Рациональное применение β-блокаторов при артериальной гипертензии: когда без β-блокаторов не обойтись?

Согласно последним рекомендациям по лечению артериальной гипертензии (АГ) ESC/ESH (2007) основной успех антигипертензивного лечения связан со снижением АД и в значительной степени не зависит от выбранного препарата. Тиазидные диуретики (так же, как хлорталидон и индапамид), β-блокаторы, антагонисты Са²⁺, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) могут адекватно снижать артериальное давление (АД) и значительно уменьшать частоту сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому все эти препараты могут применяться для стартовой и поддерживающей антигипертензивной терапии как в виде монотерапии, так и в комбинации. В то же время каждый из классов может иметь специфические свойства, преимущества и недостатки, и врач должен сделать наиболее адекватный выбор для данного пациента. 
Таким образом, выход этих рекомендаций можно считать завершением кратковременного периода обсуждения роли β-блокаторов в лечении АГ и началом длительного (как минимум до выхода новых Европейских рекомендаций по лечению АГ) периода рационального применения β-блокаторов – одного из наиболее эффективных классов лекарственных препаратов.

В чем заключается рациональное применение β-блокаторов при АГ?
β-Блокаторы должны использоваться у тех пациентов, у которых они потенциально наиболее эффективны, и в той дозе, которая обеспечивает достижение требуемого результата лечения при наименьшей стоимости этого лечения для пациента.
Таким образом, рациональное применение β-блокаторов позволяет максимально использовать их положительные качества, что особенно важно в случае прогрессирующего увеличения распространенности АГ и ее осложнения – ишемической болезни сердца (ИБС), заболеваний, являющихся основными показаниями к назначению β-блокаторов.

Показания к назначению β-блокаторов при АГ
Кроме применения у пациентов с неосложненной АГ, использование β-блокаторов по сравнению с другими антигипертензивными препаратами (АГП) предпочтительнее в следующих ситуациях:
– стенокардия;
– перенесенный инфаркт миокарда (ИМ);
– сердечная недостаточность (СН);
– тахиаритмии;
– глаукома;
– беременность.
Абсолютными противопоказаниями к применению β-блокаторов являются только астма и АV-блокада 2-3 ст., а относительными – метаболический синдром, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), наличие заболевания у атлетов и физически активных пациентов.
Таким образом, β-блокаторы можно назначать большому количеству больных – к началу 2007 г. в Украине АГ выявлена у 11 млн пациентов, а ИБС – у 8 млн.

Необходимые обследования у пациента с АГ для рационального использования β-блокаторов
Обязательно определяется наличие факторов риска, признаков субклинического поражения органов-мишеней, кардиальной патологии. Кроме частоты сердечных сокращений (ЧСС) и уровня АД, для этого понадобятся: сбор анамнеза, объективный осмотр, данные лабораторных и инструментальных исследований. После обследования в зависимости от уровня риска можно выделить четыре основные категории больных с АГ: пациенты с повышенным АД как единственным фактором риска; больные с АГ и наличием других факторов риска; пациенты с АГ с доклиническим атеросклерозом или с сопутствующей ИБС и больные с АГ, перенесшие ИМ.

1. Применение β-блокаторов при неосложненной АГ (без факторов риска, без доклинического атеросклероза, без ИБС). 
Максимальный успех в лечении АГ у этой категории лиц достигается за счет снижения АД до целевого уровня; улучшения приверженности к лечению АГ; профилактики возникновения факторов риска и периодического скрининга доклинического атеросклероза и поражения органов-мишеней.
Согласно рекомендациям ESC/ESH (2007), у этой категории пациентов можно использовать препараты любого из пяти классов АГП или комбинацию двух средств, однако назначаемые препараты должны быть пролонгированными, обеспечивающими эффективность в течение 24 ч при однократном применении, что улучшает приверженность к лечению. Стоимость, хотя и имеет значение, однако не должна преобладать над эффективностью, переносимостью АГП и степенью его протекторного действия.
Так как основной механизм действия β-блокаторов заключается в предупреждении отрицательного воздействия хронической симпатической активации, что обеспечивается посредством блокады β₁-рецепторов с последующим замедлением ЧСС, уменьшением сердечного выброса и активности ренин-ангиотензиновой системы, эффективность β-блокаторов будет тем выше, чем выше у пациента уровень симпатической активации. Как определить степень симпатической активации у пациента? Простым маркером активации симпатической нервной системы и показателем уровня катехоламинов в плазме является ЧСС в покое.
Возможности использования ЧСС в покое как маркера симпатической активации давно и хорошо изучены. В крупных популяционных исследованиях убедительно показано, что смертность от ИБС, сердечно-сосудистых заболеваний и общая смертность у пациентов с АГ прямо зависела от степени повышения ЧСС (М. Gillman et al., 1993 (4530 больных); A. Benetos et al., 1999 (19 386 больных); G. Habib, 2001 (43 371 больной). Так как повышение ЧСС не было связано с наличием сопутствующих заболеваний, которые могли бы вызвать тахикардию, можно рассматривать ее величину как независимый фактор риска у пациентов с АГ. При ЧСС более 80/мин смертность повышается в 2 раза по сравнению с более низкой ЧСС (P. Palatini et al., 2002).
Какой препарат следует назначать при тахикардии у пациента с АГ? Ответ на этот вопрос очевиден: при отсутствии противопоказаний к назначению – β-блокатор. В отличие от других АГП, которые не снижают или повышают ЧСС, β-блокаторы, кроме уровня АД, дозозависимо воздействуют и на этот показатель. Поэтому ЧСС может быть маркером выбора препарата; чем выше исходная ЧСС у пациента, тем выше дозу β-блокаторов можно назначить и, следовательно, тем больший эффект может быть получен. При этом доза β-блокатора подбирается по степени снижения ЧСС. Соответственно, чем ниже ЧСС, тем выше по сравнению с β-блокаторами эффективность других классов АГП, максимальная доза которых в меньшей степени или вовсе не зависит от исходной ЧСС. Проблемы, связанные с использованием β-блокаторов у пациентов с АГ, во многом обусловлены недостаточным вниманием именно к этой особенности таких препаратов. С одной стороны, β-блокаторы часто не назначают пациентам с высокой ЧСС, а с другой – их часто назначают пациентам с низкой ЧСС. Результат один – неадекватная частота применения β-блокаторов у пациентов с АГ и их низкая эффективность.
На такую возможность указывает средняя ЧСС у пациентов в самых крупных клинических исследованиях, в которых эффект β-блокаторов был ниже, чем препаратов сравнения: LIFE (73/мин) и ASCOT (72/мин). Этот факт крайне важен, так как в большинстве исследований по лечению СН, в которых β-блокаторы были эффективны, средняя ЧСС превышала 80/мин. При этом повышение дозы β-блокаторов при лечении СН в исследованиях MDC и MERIT-HF, CIBIS и СIBIS II в 1,5-2 раза способствовало увеличению эффекта лечения на 34-50%. В результате анализа 35 исследований, включающих 22 926 пациентов с СН, был сделан вывод о том, что основной эффект β-блокаторов связан со снижением ЧСС, причем степень снижения ЧСС важнее, чем доза β-блокатора (G. Flaherty et al., 2008).
Почему такая позиция не учитывается при лечении АГ? Вероятно, это связано с отсутствием исследований по данной проблеме. Но эта позиция логичнее, чем утверждение, что β-блокаторы малоэффективны при лечении АГ без учета исходной ЧСС и степени ее снижения при лечении.

2. Пациент с АГ и факторами риска. 
Кроме эффективной антигипертензивной терапии, важнейшими задачами лечения этой категории пациентов является уменьшения суммарного риска: коррекция всех модифицируемых факторов риска и регулярный скрининг доклинического атеросклероза (эхография сонной артерии или плече-лодыжечнй индекс) и асимптомной ИБС (стресс-тест) у больных с высоким суммарным риском. У таких пациентов β-блокаторы должны рассматриваться как возможный вариант антигипертензивной терапии при наличии у пациента тахикардии.
Однако как быть при наличии у больного метаболического синдрома (МС), относительного противопоказания к назначению β-блокаторов? Прежде всего следует обратить внимание на тот факт, что даже при гиперболизированном отношении к возможному влиянию β-блокаторов на метаболизм глюкозы и липидов, ни сахарный диабет, ни гиперлипидемия не являются абсолютным противопоказанием к назначению этих препаратов. Кроме того, диагноз МС устанавливается при наличии трех из следующих пяти компонентов: абдоминальное ожирение (окружность талии 94 см и более для мужчин и 80 см – для женщин); триглицериды (ТГ) >1,7 ммоль/л; липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) <1,04 ммоль/л у мужчин и <1,29 ммоль/л – у женщин; гипергликемия натощак (5,6 ммоль/л и более) либо диагностированный сахарный диабет (СД) или нарушение толерантности к глюкозе; АД >130/85 мм. рт. ст. Что мешает назначить β-блокаторы таким пациентам, тем более при наличии у них тахикардии или специальных показаний?
Сахарный диабет. Действительно, существуют опасения, что применение β-блокаторов может привести к незначительному повышению частоты развития СД 2 типа. Но развитие СД возможно и при отсутствии антигипертензивной терапии, а также при лечении любым другим АГП, так как до 30% пациентов с АГ имеют инсулинорезистентность или нарушенную толерантность к глюкозе. При этом уровень глюкозы натощак повышается с возрастом независимо от того, какой препарат получают пациенты. В исследовании LIFE частота развития СД при применении лозартана составила 6%, что лишь немного ниже, чем у препарата сравнения атенолола (8%). Даже при использовании таких препаратов, как амлодипин (не влияет на резистентность к инсулину) и периндоприл (уменьшает резистентность к инсулину), в исследовании ASCOT частота развития СД составила 5,9%, что лишь на 2,4% меньше, чем при использовании комбинации атенолол+диуретик (повышают резистентность к инсулину).
Вероятность возникновения СД при лечении любыми АГП может указывать на исходно более высокий риск его развития, что невозможно опровергнуть при отсутствии адекватной рандомизации пациентов по факторам риска развития этого заболевания. При отсутствии такого анализа выводы о диабетогенном действии β-блокаторов являются недостаточно убедительными (ESC/EASD, 2007).
Липиды. В чем заключается «криминал» β-блокаторов? В недавнем исследовании ASCOT при лечении атенололом и диуретиком по сравнению с лечением амлодипином и периндоприлом через 4,6 года наблюдалось уменьшение среднего уровня ЛПВП на 0,11 ммоль/л и увеличение среднего уровня ТГ на 0,23 ммоль/л; а в исследовании LIFЕ через 4 года лечения атенололом средний уровень липопротеидов низкой плотности уменьшился на 0,09 ммоль/л, но при этом уменьшился и уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) – на 0,3 ммоль/л. Такая же тенденция отмечалась и при лечении лозартаном.
Не следует забывать о том, что уровень липидов – это всего лишь дополнительная конечная точка исследований. Результаты анализа исследований REVERSAL, CAMELOT IVUS, ACTIVATE, ASTEROID, в которых у 1515 пациентов с ИБС (после стентирования, ИМ, СН, стабильная стенокардия, безболевая ишемия, асимптомная ИБС) использовалась внутрисосудистая эхография (IVUS), показывают, что β-блокаторы уменьшают прогрессирование коронарного атеросклероза. Таким образом, β-блокаторы обладают не только гемодинамическими эффектами, но и имеют прямое антиатерогенное действие, проявляющееся в статистически значимом уменьшении объема атеросклеротической бляшки (I. Sipahi et al., 2007).
Кроме того, современные селективные β-блокаторы являются метаболически нейтральными. Возможное влияние препаратов этой группы, а также других факторов на липидограмму теряет свое значение в клинической практике в эру повсеместного применения гиполипидемических препаратов. Более того, в настоящее время имеется весьма ограниченное количество данных клинических исследований, в которых показано значение снижения уровня триглицеридов при ИБС.

3. Пациент с АГ с доклиническим атеросклерозом и ИБС. 
Мы объединили пациентов с доклиническим атеросклерозом и ИБС в одну категорию, поскольку демаркационная линия между ними весьма условна и зависит от уровня обследования пациента. Так, выявление атеросклеротического поражения у пациентов с АГ или диагностика ИБС независимо от ее клинической формы существенно меняет подходы к профилактике осложнений и требует обязательного назначения, кроме антигипертензивной терапии, статинов и антитромбоцитарных препаратов.
Особое значение в этой ситуации имеет коррекция не только уровня АД (до уровня менее 130/80 мм рт. ст.), но и двух основных факторов риска: гиперхолестеринемии и курения, так как это приводит к наиболее выраженному улучшению прогноза. Если достижение целевого уровня снижения АД уменьшает смертность от ИБС на 20%, то нормализация уровня холестерина – на 24%, а отказ от курения – на 12%.
В настоящее время лучшими неинвазивными и недорогими способами диагностики доклинического атеросклероза являются допплеровская эхография каротидной артерии, определение плече-лодыжечного индекса или скорости распространения пульсовой волны. Их следует применять у асимптомных лиц с высоким общим риском. Учитывая тот факт, что развитие атеросклероза часто происходит одновременно в разных сосудистых бассейнах, выявленные аномалии указывают на риск развития не только инсульта, но и ИМ. Так, в исследовании CAPS показано, что независимо от возраста, пола и количества факторов риска наличие у пациентов утолщения интимы каротидной артерии является независимым фактором риска развития ИМ, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин (M. Lorenz et al., 2006).
Альтернативным подходом является проведение стресс-теста, чаще всего ЭКГ-стресс-теста, что связано только с его повсеместной доступностью. В настоящее время проведение стресс-теста у асимптомных лиц с высоким риском как средство выбора лечения рекомендовано у мужчин старше 45 лет и у постменопаузальных женщин старше 55 лет (класс рекомендаций IIb) при наличии изменений каротидной артерии.
АГ в сочетании с ИБС. Эта группа пациентов с наиболее высоким риском развития осложнений; смертность пациентов с АГ в основном связана с развитием ИБС. Предполагать наличие ИБС следует у всех пациентов с АГ, имеющих факторы риска, так как, по данным популяционных исследований, АГ выявляется у 50% пациентов с ИБС. Но как верифицировать диагноз ИБС у пациента с АГ? Трудности диагностики ИБС обусловлены тем, что классическая (типичная) стенокардия напряжения определяется только у 30% больных АГ, а при проведении нагрузочного ЭКГ-стресс-теста на его результаты может влиять исходно измененная ЭКГ и часто трудно достижимый уровень пороговой нагрузки при исходно высоком АД. Лучшим способом диагностики ИБС у таких пациентов является фармакологический стресс-тест с талием и технецием, а также проведение КТ-ангиографии, что в Украине доступно не везде. Кроме того, только у 20% пациентов развитию ИМ предшествует стенокардия, то есть гемодинамически значимый стеноз коронарной артерии (при этом у пациента нормальные данные стандартного ЭКГ стресс-теста).
Как быть в этой ситуации? Считается, что для пациента более полезна гипердиагностика ИБС, чем ее гиподиагностика. А это означает, что если у пациента диагностирован доклинический атеросклероз любой локализации, его следует вести как пациента с ИБС и соответственно назначать, кроме статинов и антитромбоцитарных препаратов, β-блокаторы и/или ингибиторы АПФ (БРА). Целевым уровнем снижения АД у таких пациентов является 130/80 при условии его постепенного снижения, избегая снижения диастолического АД менее 60 мм рт. ст. и тахикардии, так как это может привести к усугублению ишемии. При необходимости для достижения целевого уровня АД можно добавить тиазидные диуретики и/или дигидропиридины. При противопоказаниях к назначению β-блокаторов или в случае развития побочных эффектов возможно применение дилтиазема или верапамила при условии отсутствия дисфункции левого желудочка (АНА, 2007).
В лечении больных АГ в сочетании с ИБС замедление ЧСС в покое и при нагрузке имеет особое значение, так как известно, что при психическом и/или физическом стрессе повышение ЧСС является ключевым фактором увеличения потребности миокарда в кислороде, что уменьшает порог развития ишемии. Назначение β-блокаторов эффективно снижает связанное с физической нагрузкой повышение АД – фактора, способствующего развитию осложнений АГ. При исследовании 2300 пациентов с АГ (средний возраст 60 лет) с учетом массы тела, уровня АД в покое и возраста вероятность повышения АД до 210 мм рт. ст. была ниже при назначении β-блокаторов по сравнению с ингибиторами АПФ – на 58%, по сравнению с антагонистами кальция – на 74% и по сравнению с диуретиками – на 64% (Kokkinos et al., 2006). Эта возможность подтверждается результатами обсервационного исследования, в котором выявлено, что ИМ как первое проявление ИБС чаще возникал у пациентов мужского пола, курящих, физически неактивных, с наличием АГ и тех, кто чаще не использовал в лечении статины и β-блокаторы. Прием ингибиторов АПФ не влиял на первое проявление ИБС (A. Go et al., 2006).

4. Пациенты с АГ, перенесшие ИМ. 
Пациенты, перенесшие ИМ, а также острые коронарные синдромы, должны обязательно применять β-блокаторы, которые проявляют у них специфические протекторные свойства, помимо антигипертензивных. Столь категоричные рекомендации связаны с высоким уровнем доказанной эффективности этих препаратов. В метаанализе исследований по профилактическому применению β-блокаторов у больных, перенесших ИМ, было показано снижение общей смертности на 20%, причем степень снижения смертности четко коррелировала со степенью уменьшения ЧСС. β-Блокаторы были особенно эффективны в профилактике повторных ИМ, внезапной смерти и смерти от СН (N. Freemantle et al., 1999).
У таких пациентов, кроме медикаментозной терапии, обязательно следует принять во внимание возможность проведения хирургического лечения (АНА, 2007)
Проблемы диагностики ИМ. Считается, что применение β-блокаторов у лиц, перенесших ИМ, может быть ограничено тем, что определение уровня тропонина (маркера некроза) у пациентов с затянувшимся болевым синдромом проводится недостаточно часто. В последних рекомендациях по лечению острого коронарного синдрома (АНА, 2007) указано на необходимость обязательного определения тропонина в случае, когда длительность болевого синдрома превышает 5 мин. Если этого не делать, то следствием будет гиподиагностика ИМ, что и характерно для Украины, где распространенность ИМ меньше, чем смертность от ИМ в странах Западной Европы. Гиподиагностика ИМ приводит к недостаточному использованию эффективной протекторной терапии у больных с наиболее высоким риском и как следствие – к увеличению частоты СН, внезапной сердечной смерти и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
О классе β-блокаторов. К сожалению, в отношении свойств класса β-блокаторов существуют мнения, основанные на «механизмологии», а не на принципах доказательной медицины. В чем их суть?
1. Самое распространенное – наличие некоего β-блокатора, обладающего наивысшей селективностью, то есть «самого селективного среди селективных». Какой бы не была привлекательной идея о том, что более селективные препараты безопаснее, чем менее неселективные, это не больше, чем предположение. Во всех рекомендациях по лечению основных ССЗ указывается на то, что предпочтительнее прием селективных β-блокаторов, но никаких указаний в отношении высоко- , средне- и низкоселективных β-блокаторов нет. При этом в инструкциях ко всем высокоселективным β-блокаторам указаны стандартные» побочные эффекты, характерные для всего класса β-блокаторов.
2. Второе мнение заключается в том, что β-блокаторы, которые относят к так называемой III генерации, обладающей дополнительными свойствами (как правило, вазодилатирующими), владеют большими достоинствами, чем другие β-блокаторы.
Общим для класса β-блокаторов является ингибирование действия адреналина и норадреналина на β₁-рецепторы. Именно этот механизм и определил их применение как класса при лечении АГ, ИБС, тахиаритмий и СН (за исключением атенолола, к эффективности которого в последнее время возникло много вопросов). Причем вазодилатирующие свойства, связанные в внутренней симпатомиметической активностью, оказались малозначимыми, если не вредными.
Даже при самой тяжелой патологии – СН – рекомендован прием как вазодилатирующих, так и невазодилатирующих препаратов.
В Европейских рекомендациях по лечению АГ (2007) указано, что β-блокаторы с вазодилатирующими свойствами в меньшей степени или вовсе не имеют метаболических побочных эффектов. Но «в меньшей степени» еще означает отсутствие метаболических побочных эффектов. Более того, в инструкциях к вазодилатирующим препаратам можно найти те же (!) противопоказания и возможный перечень побочных эффектов, что и в инструкциях к невазодилатирующим β-блокаторам, в том числе и СД, и импотенцию.
Влияние β-блокаторов на метаболизм – это только дополнительная конечная точка. Главное – влияние этого класса на частоту осложнений и смертность. А именно таких, сравнительных с селективными β-блокаторами исследований нет у препаратов, обладающих вазодилатирующими свойствами. Таким образом, значение этих дополнительных свойств – пока только научная гипотеза, значение которой пока не получило отражения в современных рекомендациях по лечению ССЗ. Кроме того, при наличии показаний МС рекомендованы все β-блокаторы, а не только вазодилатирующие (ESC/ESH, 2007).
Здравый смысл в выборе β-блокторов основан на принципах рационального применения лекарственных средств. Исходя из этих принципов, выбор β-блокаторов должен проводиться на основании суммарной оценки их эффективности, безопасности, удобства применения и стоимости. В условиях Украины есть еще одна особенность выбора: международные стандарты оценки качества лекарственных средств должны быть внедрены только с 01.01.2009 г., а на фармацевтическом рынке присутствует 169 наименований β-блокаторов. Речь идет не столько о целесообразности наличия такого количества копий, сколько о том, как определить качество всех этих лекарственных средств.
При наличии на фармацевтическом рынке достаточного количества β-блокаторов хотелось бы обратить внимание на Локрен – препарат, обладающий оптимальным сочетанием всех качеств, необходимых для лечения хронических болезней, какими являются АГ и ИБС. Это оригинальный β-блокатор, обладающий высокой β₁-селективностью и периодом полувыведения 14-22 ч., позволяющим применять его 1 раз в день. При этом он не имеет внутренней симпатомиметической активности, метаболически нейтрален, хорошо переносится и имеет самую низкую стоимость среди оригинальных препаратов. Высокая эффективность и хорошая переносимость Локрена у пациентов с АГ и ИБС показана в крупном популяционном исследовании, проведенном в Польше (N. Tetnicze, 2003). При средней дозе Локрена в 16,6 мг снижение АД составило 25,4/15 мм рт. ст., а ЧСС уменьшилась с 80 до 72/мин. Побочные эффекты при лечении возникли только у 6% пациентов. При этом отсутствие изменений или улучшение сна отмечено у 98%, отсутствие изменений или улучшение настроения – у 98%, отсутствие изменений или улучшение сексуальной функции – у 97% пациентов.
Апробация Локрена, проведенная в клиниках гг. Киева и Харькова, подтвердила его высокую антигипертензивную активность при монотерапии, достигающую 70-80% и увеличивающуюся при комбинации с диуретиками. Препарат нормализовал нарушенную вариабельность суточного ритма АД, способствовал снижению скорости утреннего прироста АД, не влиял на углеводный и липидный обмен. Больные хорошо переносили лечение Локреном и отмечали удобство его применения (Ю.Н. Сиренко, Е.П. Свищенко, В.И. Целуйко, С.Н. Коваль).
Профессор М.И. Лутай (г. Киев) сообщает о том, что при применении Локрена у больных ИБС достоверно уменьшалась частота приступов стенокардии и повышалась толерантность к физической нагрузке. Препарат не вызывал чувства слабости, утомляемости и не влиял на основные лабораторные показатели крови (холестерин, триглицериды, глюкозу).