Антигипертензивная терапия: новые подходы к решению проблемы

26-28 марта в Киеве состоялся I Национальный конгресс «Человек и лекарство – Украина», вызвавший большой резонанс среди медицинских специалистов. Важное место в обсуждении стандартов лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы уделялось вопросам, связанным с антигипертензивной терапией. Как известно, артериальная гипертензия занимает ведущее место в списке факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, а эффективность терапии пока далека от желаемой. Поэтому сегодня новым подходам к решению данной проблемы уделяется повышенное внимание. 

О специфике применения β-адреноблокаторов у пациентов с метаболическими нарушениями рассказала ведущий научный сотрудник отдела системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова, председатель секции метаболического синдрома Российского общества артериальной гипертензии, доктор медицинских наук Виктория Борисовна Мычка (г. Москва).
– В настоящее время много споров вызывают возможности применения β-адреноблокаторов в антигипертензивной терапии больных сахарным диабетом (СД) и с метаболическим синдромом (МС). Как известно, европейские эксперты предлагают пять основных групп препаратов для лечения повышенного артериального давления (АД). 
Считается, что препараты всех пяти групп одинаково эффективны и могут использоваться для лечения артериальной гипертензии (АГ) как в качестве монотерапии, так и в комбинациях. Сегодня общеизвестен тот факт, что эффект лечения АГ зависит от уровня снижения АД. Тем не менее существует много состояний, при которых очевидно преимущество одного класса антигипертензивных препаратов перед другим.
Согласно новым рекомендациям Европейских обществ кардиологов и артериальной гипертензии (ЕSC/ЕSH) 2007 г., так называемые традиционные β-блокаторы (атенолол, метопролол , бетаксолол и бисопролол), а также их комбинация с тиазидными диуретиками не должны назначаться пациентам с МС и высоким риском возникновения сахарного диабета. Это связано с тем, что эти β-адреноблокаторы неблагоприятно влияют на углеводный и липидный обмен, в частности уменьшают чувствительность тканей к инсулину. Кроме того, многие селективные β₁-блокаторы в случае применения в высоких дозах утрачивают селективные свойства. В результате такая терапия может приводить к:
· ухудшению толерантности к глюкозе;
· гипергликемии;
· нарушениям липидного обмена;
· увеличению частоты возникновения новых случаев СД. 
При этом существует ряд нозологий, при которых применение β-блокаторов совершенно необходимо: ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда, сердечная недостаточность. Каждое из этих заболеваний может сопровождаться метаболическим синдромом и сахарным диабетом. Кроме того, доказано, что способность β-блокаторов при ИБС снижать риск смертельного исхода у больных СД в три раза выше, чем при отсутствии СД.
По современным представлениям, в патогенезе метаболического синдрома важную роль играет повышение активности симпатической нервной системы. Гормональные изменения, характерные для больных ожирением, а также гиперинсулинемия, возникающая вследствие инсулинорезистентности, вызывают возбуждение симпатических ядер гипоталамуса, что в свою очередь приводит к повышенному выбросу адреналина со всеми вытекающими последствиями. У больных СД и МС нарушается функциональная активность эндотелия сосудов, снижается синтез вазоконстрикторов и вазодилататоров, в том числе и оксида азота.
Согласно рекомендациям ЕSC/ЕSH (2007), для пациентов СД и МС допускается применение двух препаратов из группы β-блокаторов – небиволола и карведилола. Особенностью этих лекарственных средств является наличие вазодилатирующего эффекта. К сожалению, карведилол отличается кратковременным периодом действия, что не соответствует принципам современной антигипертензивной терапии. 
В довольно обширной группе β-адреноблокаторов небиволол (Небилет) занимает особое место, поскольку обладает исключительно высокой селективностью, значительно превышающей таковую у всех других препаратов данной группы. Так, соотношение β₁/β₂ блокирующей активности небиволола составляет 288, бисопролола – 26, пропроналола – 1,9. Наряду с этим небиволол обладает свойством повышать секрецию оксида азота, что имеет огромное значение для пациентов с метаболическим синдромом. 
Подобные свойства объясняются особенностями строения молекулы препарата, состоящей из двух энантиомеров. Первый из них, D-небиволол, является высокоселективным β-адреноблокатором, в то время как L-небиволол модулирует высвобождение оксида азота (NO) из эндотелия сосудов. В современных исследованиях NO уделяется особое внимание. 
Известно, что оксид азота приводит к расширению сосудов, препятствует агрегации тромбоцитов, ингибирует адгезию лейкоцитов, препятствует развитию воспаления на участках с поврежденным эндотелием, а также замедляет пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке. NO обладает широким спектром физиологических эффектов, оказывая влияние на различные органы и системы. Например, NO улучшает память, снижает темпы прогрессирования болезни Альцгеймера, нейтрализирует свободные радикалы, регулирует нормальную перистальтику кишечника, эректильную функцию, принимает участие в вазо- и бронходилатации. 
Доказано, что небиволол (Небилет) улучшает показатели гемодинамики:
– повышает фракцию выброса;
– снижает общее периферическое сопротивление сосудов;
– уменьшает частоту сердечных сокращений;
– улучшает систолическую и диастолическую функции сердца;
– снижает конечное диастолическое давление;
– улучшает скорость и объем наполнения сердца в диастолу;
– обладает антифибрилляторным действием. 
Препарат обладает длительным 24 часовым действием и высоким профилем безопасности, эффективен в качестве монотерапии у значительного числа больных. В целой серии контролируемых исследований показано, что частота побочных эффектов при приеме препарата сопоставима с плацебо. 
В России проведено крупное исследование длительной (до 6 мес) терапии небивололом (Небилетом) у пациентов с артериальной гипертензией, сопровождающейся МС. Полученные нами результаты показали, что Небилет эффективно снижает АД, улучшает мозговое кровообращение, увеличивает вариабельность сердечного ритма и уменьшает интервал QT, одновременно улучшая гормональные показатели. Прием препарата положительно влияет на углеводный и липидный обмен, что выгодно отличает его от других препаратов этой группы. Так, на фоне приема препарата отмечено достоверное снижение уровня триглицеридов крови на 12%. Кроме того, в нашем исследовании зафиксировано снижение уровня глюкозы в крови на 14% через 2 ч после приема пищи, а также повышение чувствительности к инсулину. 
Таким образом, можно утверждать, что сегодня небиволол (Небилет) является препаратом выбора в классе β-адреноблокаторов для лечения артериальной гипертензии у больных АГ на фоне СД или МС. 

Председатель национального общества по борьбе с АГ, заведующий отделом симптоматических артериальных гипертензий ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Юрий Николаевич Сиренко подчеркнул особое место дигидропиридиновых антагонистов кальция в стратегии профилактики сердечно-сосудистых катастроф.
– Создание антагонистов кальция можно по праву считать одним из важнейших достижений в лечении сердечно-сосудистых заболеваний второй половины ХХ ст. По данным статистики, сегодня в Украине ежегодно случается приблизительно 50 тыс. инфарктов и 120 тыс. инсультов, из которых ишемические составляют 100 тыс.
Таким образом, количество инсультов приблизительно в 2,5 раза превышает число инфарктов миокарда. 
Установлена четкая связь показателей АД и риска развития сердечно-сосудистых событий. Возрастание риска начинается с уровня систолического артериального давления ≥115 мм рт. ст., а дальнейшее его повышение на каждые 20 мм рт. ст. приводит к двукратному увеличению риска инсульта. 
Подобная закономерность характерна и для показателя диастолического давления: начиная с 75 мм рт. ст. при повышении давления на 10 мм рт. ст. риск инсульта возрастает в два раза. Эта зависимость справедлива для всех возрастных категорий.
Снижение систолического АД всего на 2 мм рт. ст. приводит к уменьшению риска смертности от инсульта на 10%. 
В рекомендациях ЕSC/ЕSH (2007) сказано, что антигипертензивное лечение пациентов с цереброваскулярными заболеваниями значительно снижает риск повторных инсультов, а также ассоциированный высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, при этом польза терапии в значительной степени зависит непосредственно от снижения АД.
Вместе с тем препараты, снижающие АД, обладают рядом дополнительных свойств, о которых важно помнить. Современные антагонисты кальция (АК) на 10% более эффективны в отношении предупреждения развития инсультов, чем препараты других четырех классов. 
Поэтому в странах, где число инсультов существенно выше числа инфарктов, стратегию лечения АГ в популяции предпочтительно выстраивать на основе широкого применения АК. Значительные преимущества АК доказаны в многочисленных крупных исследованиях. Особое место занимает способность антагонистов кальция замедлять прогрессирование атеросклероза и предупреждать кальцийопосредованное повреждение почек. 
На сегодняшний день убедительно доказано, что уровень снижения риска инсульта при использовании ингибиторов АПФ напрямую зависит от уровня снижения АД. При этом антагонисты кальция на 15% более эффективны, чем ингибиторы АПФ в отношении профилактики развития инсульта при равном снижении уровня АД, что является свидетельством наличия у них самостоятельных нейропротекторных свойств.
Среди современных блокаторов кальциевых каналов выделяется лерканидипин (Леркамен), блокирующая функция которого осуществляется при низкой концентрации препарата в крови и высокой – в мембране клетки. В то же время действие других препаратов данной группы требует стабильно высокой концентрации препарата в крови, что приводит к нежелательной стимуляции симпатоадреналовой системы. Леркамен имеет самый высокий индекс сосудистой селективности в классе. Препарат обладает выраженными органопротекторными свойствами – способствует регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка, уменьшает протеинурию у пациентов с почечной недостаточностью различного генеза, значительно улучшает мозговой кровоток (сегодня это доказано как в эксперименте, так и в клинике у больных с АГ и каротидным атеросклерозом). Препарат обладает нейропротекторным действием (уменьшение гибели нейронов головного мозга), сопоставимым с нимодипином. При этом такой современный дигидропиридиновый АК, как манидипин, практически не обладал данными свойствами. 
Прием Леркамена не приводит к повышению уровня глюкозы в крови, а частота некоторых других метаболических нарушений со временем не возрастает. Толерантность к лерканидипину не развивается даже после длительного применения. Отличительной чертой Леркамена является улучшенный профиль переносимости – минимальная частота периферических отеков и рефлекторной тахикардии среди всех представителей данного класса препаратов. По нашему мнению, при разработке стратегии профилактики ишемических инсультов в Украине одно из ведущих мест должно принадлежать именно этому современному дигидропиридиновому антагонисту кальция.

Доцент кафедры госпитальной терапии Днепропетровской государственной медицинской академии, кандидат медицинских наук Татьяна Владимировна Колесник рассказала об актуальности комбинированной антигипертензивной терапии.
– В настоящее время доказана необходимость длительной, по существу пожизненной, медикаментозной терапии АГ. Согласно данным статистики, частота достижения целевого уровня АД в клинической практике не превышает 12-25%. Высокий и очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений отмечается у 53% пациентов с неконтролируемым АД, что требует проведения «агрессивной» антигипертензивной терапии, направленной на предупреждение развития кардиоваскулярного повреждения. Европейские рекомендации (ЕSH/ESC, 2007) по ведению больных с АГ под «агрессивной» терапией подразумевают такую тактику лечения, которая обеспечивает выраженное 24-часовое снижение АД, эффективное снижение пульсового и центрального АД, полноценную защиту органов-мишеней. С этой целью использование комбинаций различных классов антигипертензивных препаратов целесообразно с самого начала, а не в качестве резерва. Назначение ранней комбинированной терапии АГ у пациентов высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, является обоснованным и необходимым.
Рациональная комбинированная антигипертензивная терапия позволяет достичь выраженного антигипертензивного эффекта, который сочетается с хорошей переносимостью и безопасностью лечения. Широкое распространение получили фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства. 
К преимуществам фиксированных комбинаций относятся:
· простота назначения и процесса титрования дозы, повышающая приверженность пациентов к лечению;
· взаимное потенцирование антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в комбинированную лекарственную форму;
· увеличение числа пациентов со стабильным снижением АД за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов;
· уменьшение частоты возникновения побочных эффектов как за счет меньших доз комбинируемых препаратов, так и за счет взаимной нейтрализации этих эффектов;
· уменьшение стоимости лечения за счет того, что цена комбинированных препаратов меньше, чем стоимость компонентов, выписываемых отдельно;
· наиболее эффективная органопротекция и уменьшение риска и числа сердечно-сосудистых осложнений. 
Среди наиболее часто применяемых комбинаций заслуженно лидируют комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков, относящихся к препаратам первой линии для лечения АГ. В настоящее время часто используемой является комбинация средней дозы эналаприла (10 мг) и средней дозы гидрохлортиазида (25 мг). Примером такой комбинации является препарат Берлиприл плюс. 
В отношении дозы гидрохлортиазида, содержащегося в Берлиприле плюс, до сих пор продолжаются дискуссии. Дело в том, что в самом начале истории применения тиазидных диуретиков при лечении АГ применялись высокие дозы гидрохлортиазида – 50-200 мг, которые могли индуцировать нарушение водно-электролитного баланса, а также углеводного и липидного обменов. В силу указанных причин до 90-х годов прошлого века считалось, что тиазидные диуретики не подходят для монотерапии АГ, особенно у больных сахарным диабетом или атерогенной дислипидемией. В 90-е годы коренным образом изменилось отношение к тиазидным диуретикам как к антигипертензивным препаратам. Сравнительные исследования показали, что антигипертензивная эффективность низких и высоких доз тиазидных диуретиков примерно одинаковая, однако в низких дозах диуретики (≤25 мг гидрохлортиазида в день) гораздо лучше переносятся и не вызывают существенных электролитных расстройств и метаболических нарушений. Согласно метаанализу результатов 31 исследования, высокие дозы тиазидных диуретиков снижают уровень АД в среднем на 18/11 мм рт. ст., а низкие дозы (≤25 мг гидрохлортиазида в день) – на 13/9 мм рт. ст., поэтому в настоящее время для длительного лечения АГ рекомендуется использовать только низкие дозы тиазидных диуретиков, не превышаюшие 25 мг гидрохлортиазида. Способность диуретиков предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ наряду с гипотензивной эффективностью обусловливают высокую частоту назначения этого класса препаратов при лечении больных с АГ.
Вторым лекарственным веществом, содержащимся в препарате Берлиприл плюс, является эналаприл. Это представитель класса ингибиторов АПФ с максимальной доказательной базой (по числу опубликованных исследований) эффективности при ведении больных с различной сердечно-сосудистой патологией, в том числе с АГ. При выборе ингибитора АПФ важно учитывать особенности фармакокинетики и фармакодинамики препаратов, особенно возможность замедления абсорбции и, соответственно, начала терапевтического действия препарата. Такая ситуация возможна при наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), когда возрастает время экспозиции препарата в условиях агрессивной среды и увеличивается вероятность его гидролиза. Чем дольше пролекарство находится в ЖКТ, тем больше метаболита, хуже всасывающегося, чем сам препарат, образуется еще до попадания в кровоток (под влиянием кислой среды желудочного сока). Поэтому очень важно, как компании-производители ингибиторов АПФ решают вопросы стабилизации действующего вещества в таблетке. 
Отличительной особенностью Берлиприла (эналаприла малеат) компании «Берлин-Хеми» является наличие особой системы внутренней стабилизации – включение в защитную оболочку активного вещества магния карбоната легкого основного. Было показано, что in vitro под влиянием раствора соляной кислоты в концентрации, эквивалентной неферментативной активности желудочного сока, Берлиприл достоверно меньше, чем другие эналаприлы, подвергался гидролизу и трансформации в эналаприлат (0,81 ± 0,27 против 8,96 ± 5,74%, р < 0,01). Ускоренный же гидролиз эналаприла в ЖКТ, как подчеркивалось выше, может значимо влиять на терапевтическую эффективность препарата, абсорбция эналаприлата существенно ниже абсорбции эналаприла (10 против 60-70%). Таким образом, было доказано, что Берлиприл как одна из эффективных и широко используемых форм эналаприла, благодаря наличию системы внутренней стабилизации, имеет дополнительные преимущества.
Наличие Берлиприла и комбинированной формы Берлиприла плюс, содержащего среднедозовые сочетания эналаприла и гидрохлортиазида, позволяет врачу назначать комбинированную антигипертензивную терапию с учетом реальной клинической ситуации. 

Подготовила Катерина Котенко