Качество и надежность препарата Таксотер^®: опыт компании sanofi-aventis

В настоящее время использование генериков широко распространено и рассматривается как один из путей удешевления затрат на медицинскую помощь. Теоретически, замена оригинального препарата генерическим не должна сопровождаться каким-либо риском для пациента. Однако неправильным будет считать, что данные по клинической эффективности и безопасности оригинального препарата, на многолетние исследования которого потрачены огромные средства, применимы ко всем его генерикам. Во многих странах просто нет достаточных ресурсов, чтобы оценить соответствие поставляемых генерических препаратов высоким стандартам бренда.

Клинические последствия использования неадекватных копий оригинальных препаратов трудно оценить; на сегодня опубликовано лишь небольшое число исследований, касающихся этой проблемы. Тем не менее определены группы лекарственных препаратов, для которых назначение некачественных генериков доказанно приводит к неблагоприятным результатам: это антибиотики, эпоэтин, антиаритмические препараты и антиконвульсанты. В частности, после ряда сообщений о побочных реакциях и низкой эффективности генерические препараты для лечения эпилепсии в ряде стран активно не рекомендуются к клиническому применению. Следовательно, врачи и фармацевты должны быть хорошо осведомлены о свойствах генерических препаратов и их пригодности для использования в качестве альтернативы оригинальным продуктам.
Проблема использования генериков в онкологии в настоящее время стоит особенно остро. Противоопухолевые препараты имеют ряд характерных особенностей, в частности преимущественно внутривенный путь введения и узкий терапевтический индекс, что в свою очередь требует высокой точности дозирования, которую обеспечивает стабильное высокое качество препарата. Это в полной мере относится и к таксанам – относительно новой группе химиопрепаратов.
Появление в 1990-х гг. таксанов (сначала паклитаксела, а позднее доцетаксела) стало началом нового этапа развития лекарственной терапии злокачественных новообразований. Таксаны существенно изменили возможности химиотерапии, в первую очередь опухолей женской репродуктивной системы, в частности рака молочной железы (РМЖ) и яичников. У больных метастатическим РМЖ таксаны оказались эффективными даже при резистентности к антрациклинам, продемонстрировав сопоставимую, а в ряде случаев и более высокую активность в монотерапии у нелеченных больных [1].
Оригинальный доцетаксел был разработан компанией sanofi-aventis и зарегистрирован под брендом Таксотер®.
Впервые Таксотер® был одобрен в Европе в 1995 г. для лечения поздних стадий рака молочной железы. С тех пор препарат доступен в более 100 странах и используется по таким показаниям, как рак молочной железы (для лечения ранних стадий заболевания и метастатического процесса), рак яичников, немелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы, рак желудка, рак головы и шеи [2].

Фармацевтическое качество генериков доцетаксела
С учетом высокой эффективности доцетаксела и окончания срока патентной защиты понятен интерес различных генериковых компаний к выпуску на рынок собственных препаратов доцетаксела. В связи с этим безусловный интерес представляют результаты недавно опубликованного исследования французских ученых Vial и соавт., целью которого было сравнить химический состав 31 генерика доцетаксела с таковым оригинального препарата Таксотер® в отношении содержания действующего вещества, содержания примесей и уровня рН [3].
Авторы приобрели 31 генерик доцетаксела из стран Азии, Африки, Среднего Востока и Латинской Америки. В качестве стандарта был взят Таксотер®, до окончания срока годности которого оставалось 5 мес (табл.). В каждом образце определяли концентрации доцетаксела и примесей, измеряли рН водных растворов препаратов. Каждый препарат проходил всестороннюю оценку качества в ходе многостороннего анализа с учетом стандартов, установленных международными рекомендациями и Фармакопеей США.
Результаты исследования показали, что большинство генериков доцетаксела не соответствовали оригинальному препарату по содержанию действующего вещества; один генерик содержал <40% доцетаксела от указанного на упаковке. Какие последствия для пациента будет иметь сниженное или повышенное содержание доцетаксела?
Доцетаксел имеет узкий терапевтический индекс, поэтому правильная дозировка является исключительно важной при лечении этим препаратом. Очевидно, что низкая доза приведет к недостаточной клинической эффективности, а высокая – к ненужной токсичности терапии. Bruno и соавт. показали, что кумулятивная доза доцетаксела – достоверный независимый прогностический фактор, влияющий на время до прогрессирования и общую выживаемость больных немелкоклеточным раком легкого [4].
Кроме действующего вещества, на качество препарата оказывают влияние содержащиеся в нем примеси. Из 31 исследованного генерика 74% имели общее содержание примесей >3%, что в два раза превышало соответствующий показатель референтного препарата. Кроме того, в 31 генерике было обнаружено 33 неизвестные примеси, отсутствующие в Таксотере, содержание которых превысило максимально допустимые 0,5%. Это указывает либо на нарушение технологического процесса при производстве генериков, либо на их деградацию в процессе хранения и/или транспортировки. Показателем стабильности препарата является рекомендуемая температура хранения. В отличие от Таксотера, который можно хранить при комнатной температуре, 29 из 31 образца генериков должны были постоянно храниться в охлажденном виде, что в реальных условиях тяжело соблюсти.
На стабильность доцетаксела существенное воздействие оказывает рН, и колебания этого показателя могут негативно сказываться на эффективности и безопасности готовых препаратов. В этом исследовании были обнаружены значительные колебания рН генерических препаратов. Одно из возможных объяснений этому состоит в том, что генерики отличались от оригинального препарата не только по содержанию действующего вещества и наличию примесей, но и по вспомогательным веществам (наполнителям), использованным при производстве лекарственной формы.
Таким образом, в исследовании Vial и соавт. было продемонстрировано, что значительная часть генериков доцетаксела не соответствует международным стандартам качества из-за низкого содержания действующего вещества и высокого содержания примесей, в том числе неизвестных. Кроме того, ни один из генерических препаратов не имел химического состава, сходного с таковым оригинального Таксотера.

Почему важны состав препарата
Таксотер и технология его производства
Причинами отличия физических, химических и фармакологических свойств генериков могут быть изменения в производственном процессе, используемых вспомогательных веществах (наполнителях) и их качестве, а также в лекарственной форме (раствор, лиофилизат и т.д.).
В отличие от генерических препаратов Таксотер® содержит только два вспомогательных вещества: полисорбат 80 (большее количество) и этанол. Полисорбат 80 представляет собой сложное соединение с трудно определяемой комбинацией молекул. Полисорбат 80, входящий в состав Таксотера, имеет очень высокое качество, так как требования внутренней спецификации компании-производителя более строгие, чем требования американской или европейской фармакопеи.
В ряде исследований было показано, что полисорбат 80 является не просто вспомогательным веществом – это биологически и физиологически активный компонент препарата Таксотер® [5-7]. Это соединение влияет на степень связывания доцетаксела в плазме крови, а также на степень воздействия несвязанного доцетаксела на организм. Известно, что количество доцетаксела, циркулирующего в крови, является непосредственным предиктором гематотоксичности, степени задержки жидкости и эффективности лечения в целом. Постоянная степень связывания доцетаксела, а значит, прогнозируемая безопасность для пациентов при применении Таксотера обеспечиваются стабильным соотношением «доцетаксел-полисорбат» и высоким качеством полисорбата 80. Этого преимущества лишены генерики доцетаксела, в состав которых введены иные вспомогательные вещества либо полисорбат низкого качества.

Выводы
• 90% проанализированных генерических препаратов доцетаксела содержат недостаточное количество действующего вещества и/или высокий уровень примесей.
• Пациенты, которые получают один из исследованных генериков доцетаксела, в итоге могут недополучить требуемую дозу действующего вещества, что может сказаться на эффективности терапии.
• В большинстве генерических препаратов доцетаксела обнаружен высокий уровень содержания примесей, в том числе неизвестных. Их влияние на безопасность препарата пока не установлено.
• Оригинальный препарат Таксотер®, изученный в более 800 клинических исследованиях с участием более 100 тыс. пациентов, имеет достоверно установленные и описанные параметры безопасности и эффективности.
• Опыт лечения Таксотером более 1,5 млн пациентов позволяет быть уверенным в стабильно высоком качестве, эффективности и безопасности препарата.

Литература
1. Стенина М. Таксотер® (доцетаксел) в адъювантной терапии рака молочной железы // Врач. – 2008. – №5. – С. 1-4.
2. Семенов Н.Н. Таксотер® (доцетаксел): оптимальные режимы применения // Фарматека. – 2006. – №18. – С. 54-60.
3. Vial J., Cohen M., Sassiat P., et al. Pharmaceutical quality of docetaxel generics versus originator drug product: a comparative analysis. Curr Med ResOpin 2008; 24(7): 2019-33.
4. Bruno R., Vivier N., Veyrat-Follet C., et al. Population pharmacokinetics and pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships for docetaxel. Invest New Drugs 2001:19:163-69.
5. Loos W.J., et al. Clin Pharmacol Ther 2003; 74: 364-71.
6. Baker S.D., et al. Clin Pharmacol Ther 2005; 77: 43-53.
7. Tije A.J., et al. Clin Pharmacokinet 2003; 42(7): 665-85.

Подготовил Алексей Гладкий