Современные подходы к лечению ревматоидного артрита (укр)

2-3 жовтня у Львові відбулася науково-практична конференція ревматологів. З доповіддю на тему «Обгрунтування сучасних підходів до лікування ревматоїдного артриту» виступила доктор медичних наук, професор, головний ревматолог МОЗ України Неоніла Михайлівна Шуба.

Як відомо, ревматоїдний артрит (РА) є аутоімунним захворюванням з невідомою етіологією, для якого характерний симетричний ерозивний артрит (синовіт) та широкий спектр позасуглобових (системних) проявів. Захворюваність на РА у світі становить близько 1%, а економічні втрати від РА для суспільства можна співставити з ішемічною хворобою серця. Згідно з статистичними даними, через 5 років від початку захворювання, незважаючи на лікування препаратами базисної терапії, 16% пацієнтів втрачають працездатність, а через 20 років — 90%, третина з них стають інвалідами І ступеня. Життєвий прогноз у хворих на РА так само несприятливий, як при лімфогрануломатозі, цукровому діабеті 2 типу, трисудинному ураженні коронарних артерій.

На сьогодні значних успіхів досягнуто у вивчені патогенезу РА, а також у розробці ефективних методів лікування. Велику увагу приділяють застосуванню не лише симптоматичних, а й сучасних базисних протиревматичних препаратів, таких як метотрексат (вважається золотим стандартом лікування РА), сульфасалазин, новий базисний препарат лефлюномід (Арава) тощо. Призначення цих препаратів дозволяє досягти в багатьох пацієнтів суттєвого зниження активності захворювання (70% «відповіді» за критеріями Американської колегії ревматологів) та загалом покращити прогноз захворювання. Сьогодні метотрексат призначається не часто, оскільки на його фоні виникають ускладнення (стоматит, алопеція, диспептичні розлади). Частоту побічних ефектів можна знизити призначенням фолієвої кислоти, але при цьому можливе зниження ефективності терапії. Крім того, препарат призначають з обережністю при патології печінки, порушеннях функції нирок, захворюваннях легенів та зловживанні алкоголем. Незважаючи на те, що найчастішим побічним ефектом є збільшення вмісту печінкових ферментів, ризик тяжкого ураження печінки низький.

Якщо розглядати патогенез РА з точки зору імунологічних змін, то, як відомо, у цьому разі переважає імунна відповідь, зумовлена цитокінами Th1 типу, тобто інтерлейкінами (ІL) -1, -2, -12, g-інтерфероном, фактором некрозу пухлин-α, які запускають реакції клітинного імунітету та спричинюють клітинну цитотоксичність, запалення і деструктивні зміни. Але не можна забувати про важливість Th2 типу, які забезпечують гуморальний імунітет. Велике значення у розвитку запального процесу при РА мають протизапальні цитокіни: IL-4, -10, трансформуючий фактор росту-β.

Розрізняють наступні стадії РА:

• ранню (безсимптомну) — визначається судинна і клітинна активація;
• розгорнуту (швидка хронізація запалення) — проявляється порушеннями ангіогенезу, активацією ендотелію, клітинною міграцією, інфільтрацією активованими CD4+-лімфоцитами синовіальної оболонки суглобів, утворенням ревматоїдного фактора та інших аутоантитіл, імунних комплексів; синтезом прозапальних цитокінів, простагландинів, металопротеаз, колагенази;
• пізню — характеризується соматичними мутаціями та дефектами апоптозу синовіальних клітин, що створює передумови для формування пануса, ерозивних уражень суглобового хряща.

Основними ознаками РА є симетричність болю в суглобах, набряк дрібних периферійних суглобів, ранкова скутість у суглобах різної тривалості, іноді можуть виникати інші больові симптоми.

За сучасною рентгенологічною класифікацією на ранній стадії визначають помірний набряк тканин, виражена стадія характеризується помірним навколосуглобовим остеопорозом, звуженням суглобової щілини та наявністю кісткових ерозій, на пізній стадії виявляють великі ерозії, анатомічні деформації і, врешті-решт, анкілоз. Показано, що основними ознаками рентгенологічного прогресування та втрати працездатності є ураження великих суглобів і суглобів кисті, висока активність РА, високі титри ревматоїдного фактора, збільшення рівня С-реактивного білка (СРБ). Вони є найважливішими об’єктивними показниками, за якими можна прогнозувати перебіг РА. В останні роки велику увагу приділяють саме СРБ не тільки через те, що він є «свідком запалення», а як фактору, який бере участь у формуванні та прогресуванні РА.

Звичайно, встановлення діагнозу РА на ранніх стадіях надзвичайно складне. Для цього необхідно виключити наявність таких захворювань, як псоріатичний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, подагричний поліартрит, септичний артрит, а також дифузних захворювань сполучної тканини (системний червоний вовчак, системну склеродермію, хворобу Шегрена, поліміозити) та системні васкуліти (гранулематоз Вегенера, хвороби Шенлейн — Геноха і Бехчета, ревматичну поліміалгію). «Ранній» РА слід диференціювати з остеоартрозом, фіброміалгією, метаболічними (остеомаляцією, гіперпаратиреозом, гіпотиреозом) та інфекційними (інфекційний ендокардит, ревматична лихоманка, післявірусні артрити) захворюваннями, іноді — з паранеопластичним синдромом та мієломою.

Необхідно підкреслити, що однією з причин несприятливого прогнозу при РА є тривалий термін між початком захворювання та призначенням адекватної (базисної) терапії. Клінічними ознаками, що дозволяють запідозрити РА є запалення більше ніж 3 суглобів, симетричне ураження п’ястково-фалангових та плюсне-фалангових суглобів, позитивний тест на здавлювання, ранішня скутість тривалістю більше ніж 30 хвилин, прискорення ШОЕ більше ніж 25 мм/год. Слід пам’ятати, що тривалість ранкової скутості понад 60 хв. протягом 6 місяців є діагностичним критерієм достовірного РА. Важливе значення у визначенні прогнозу РА має рівень СРБ, синтез якого регулюється прозапальними цитокінами, він відображає активність запалення. Як відомо, високий рівень СРБ, навіть при низькому ШОЕ, — ознака несприятливого перебігу РА, прогресування деструктивного процесу в кистях та стопах (6 — 12 місяців) та можливого розвитку асептичного некрозу кістки та остеопорозу.

Не викликає сумнівів той факт, що хворі на РА повинні лікуватися у ревматолога, у цьому разі прогноз захворювання більш сприятливий. Доведено, що затримка лікування на рік і більше знижує вірогідність сприятливого прогнозу; а позитивний ревматоїдний фактор (РФ), збільшення ШОЕ та СРБ, наявність ерозій асоціюються з несприятливим прогнозом, але їх відсутність не виключає діагноз РА, особливо на початку захворювання. До встановлення діагнозу РА не слід призначати нестероїдні протизапальні засоби та глюкокортикостероїди, оскільки вони здатні маскувати прояви РА (зменшують запальні прояви, набряк, біль, покращують функцію ураженої кінцівки), що значно ускладнює його діагностику.

Прогрес, досягнутий у лікуванні РА в останні роки, добре прослідковується при співставленні Міжнародних рекомендацій (Американська колегія ревматологів) з фармакотерапії РА, опублікованих у 1996 та 2002 роках. Так, наприклад, якщо в 1996 році стандартними вважалися неселективні нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), то в 2002 році більш широко використовуються саме селективні НПЗЗ — інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2). Лікувальні стратегії щодо глюкокортикостероїдів (перорально та внутрішньосуглобово) залишаються незмінними. Що стосується базисної терапії, то протягом зазначеного терміну відбулися деякі зміни, на яких треба зупинитися більш детально. Якщо в 1996 році до складу цієї терапії входили гідроксихлорохін, або плаквеніл (приблизно в 3 — 4 рази безпечніший за делагіл), сульфасалазин, метотрексат, солі золота (перорально та внутрішньом’язово), D-пеніциламін, то сьогодні до них додалися циклоспорин А (призначення його поки що обмежене через частий розвиток артеріальної гіпертензії, нефропатії), Арава (досить широко використовується в клінічній практиці для лікування РА), біологічні агенти — це моноклональні антитіла до TNF-a тощо. Крім того, широко використовується при РА імуносорбція з використанням білка А стафілокока.

Основними завданнями терапії РА, які стоять перед ревматологом, є наступні:

• зменшення проявів РА, у тому числі нездужання, болю, набряків та скутості суглобів;
• запобігання деструкції, порушенням функції та деформації суглобів;
• збереження якості життя;
• досягнення клінічної ремісії;
• збільшення тривалості життя.

В останні роки стало очевидним, що найбільш висока швидкість наростання рентгенологічних змін у суглобах спостерігається саме на ранніх стадіях РА, що корелює з несприятливим прогнозом. Оскільки застосування базисних препаратів при «ранньому» РА дозволяє модифікувати перебіг захворювання, лікування РА повинно починатися якомога раніше, бажано протягом перших трьох місяців після верифікації діагнозу РА.

Важливе місце в лікуванні РА належить глюкокортикостероїдам (ГКС). На сьогодні вони залишаються найефективнішими засобами, що усувають прояви запалення. Нині тактика ведення РА полягає у призначенні агресивної терапії на ранніх етапах розвитку РА, у зарубіжній літературі часто зустрічається термін «рання агресивна терапія». Лікування низькими дозами ГКС (10-20 мг по преднізолону) нерідко дозволяє адекватно контролювати запалення при РА, ефективність якого не поступається базисним протиревматичним препаратам, характеризується зменшенням швидкості рентгенологічного прогресування у хворих з «раннім» активним РА (особливо в комбінації з метотрексатом та лефлюномідом).

Необхідно періодично оцінювати активність захворювання, за необхідності її слід змінювати, коригувати, якщо виникають структурні зміни — слід ставити питання про хірургічне лікування.

Що стосується НПЗЗ, то нині вони застосовуються як засоби симптоматичної терапії. Найбільш безпечним методом застосування НПЗЗ є місцевий (креми, гелі), він широко використовується при РА та інших ревматичних хворобах. Це креми та гелі диклофенаку (вольтарен-гель), ібупрофену, піроксикаму, кетопрофену (фастум-гель) тощо.

Перевагами раннього призначення базисної терапії при РА є:

• зниження вираженості клінічних проявів «раннього» РА;
• покращення функціональної активності;
• сповільнення рентгенологічного прогресування ураження суглобів у порівнянні з монотерапією НПЗЗ;
• покращення якості життя та зниження ризику втрати працездатності;
• зниження смертності при РА до популяційного рівня.

Комбіновану терапію РА призначають у випадку несприятливого та швидко прогресуючого перебігу РА або якщо діагноз РА встановлено на стадії виражених ерозивних змін суглобів. Якщо говорити про вплив комбінації препаратів на редукцію симптомів РА та збереження функції уражених суглобів, то, безперечно, вони ефективніші. Але вони практично не впливають на рентгенологічне прогресування.

Показанням до невідкладного (протягом трьох місяців) призначення базисних препаратів є достовірний РА, при якому, незважаючи на застосування НПЗЗ в адекватних дозах, зберігаються біль у суглобах, ранкова скутість (або загальне нездужання), активний синовіт, стійке збільшення ШОЕ або СРБ та/або ознаки ерозивного ураження суглобів.

Новим ефективним базисним протизапальним препаратом є Арава (лефлюномід) виробництва фармацевтичної компанії Авентіс Фарма (Франція). На сьогодні це єдиний препарат, впроваджений у клінічну практику за останні 10 років для лікування РА. За хімічною структурою лефлюномід (Арава) — низькомолекулярне (270 дальтон) синтетичне похідне ізоксазолу. Арава — це проліки — в шлунково-кишковому тракті та плазмі крові швидко перетворюється на активний метаболіт малононітриламід (А771726), який відповідає за протизапальний та імуносупресивний ефекти. Важливими ланками дії Арави є пригнічення проліферації активних Т-лімфоцитів; Т-залежного синтезу IgG В-лімфоцитів; адгезії лейкоцитів до ендотеліальних клітин; фактора транскрипції NK kb, який індукує синтез IL-1β, TNF-α та інших прозапальних цитокінів; ЦОГ-2 (діє аналогічно НПЗЗ), оксиду азоту, стромелізину. Основний механізм дії Арави забезпечується активним метаболітом А1771726, який блокує дегідрооротат-дегідрогеназу — ключовий фермент у синтезі піримідинів de novo. Синтез піримідинів інгібується в активно проліферуючих клітинах, а саме в активованих Т-лімфоцитах, що призводить до оборотного пригнічення клітинного циклу. Таким чином, блокуючи експансію Т-лімфоцитів, Арава (лефлюномід) пригнічує основну ланку в механізмі розвитку і прогресування РА. Багаточисленні клінічні дослідження показали, що лікувальний ефект Арави проявляється в достовірному позитивному клінічному ефекті, а саме: у зменшенні кількості болючих суглобів, зниженні ранкової скутості, зменшенні рівня болю по ВАШ та лабораторних показників (ШОЕ, СРБ), а також рентгенологічного прогресування РА. Позитивна динаміка при РА спостерігається з 4-го тижня застосування. Крім того, ефективність Арави, на відміну від інших базисних препаратів, не залежить від тривалості хвороби та призначення ГКС або НПЗЗ. Слід звернути увагу на те, що монотерапія Аравою за ефективністю та безпечністю не поступається метотрексату, який визнаний золотим стандартом у фармакотерапії РА, і тому може розглядатись як препарат першого ряду для лікування РА.

Слід зазначити, що на фоні терапії лефлюномідом не відмічено значних порушень з боку системи кровотворення (анемії, лейкопенії, тромбоцитопенії), функції нирок, а також схильності до інфекційних захворювань, у тому числі опортуністичних інфекцій. Навпаки, за деякими попередніми результатами можна судити про певну антивірусну активність Арави щодо цитомегаловірусної інфекції (Waldman W. I. et al., 1999). Крім того, на фоні лікування Аравою не спостерігали збільшення частоти злоякісних новоутворень та лімфопроліферативних захворювань, але для підтвердження онкологічної безпечності препарату потрібні більш тривалі дослідження.

Отже, Арава (лефлюномід) є новим ефективним препаратом, спеціально розробленим для лікування РА. Принциповою його перевагою є те, що за механізмом дії він цитостатичний, а не цитотоксичний препарат, що вигідно відрізняє його від інших засобів, що застосовуються з метою лікування РА. У зв’язку з цим лефлюномід розглядається як препарат вибору при РА, особливо «раннього» РА з несприятливим перебігом, основними діагностичними критеріями якого є :

• ураження більше ніж 20 суглобів;
• ураження великих суглобів та суглобів кисті;
• висока активність РА;
• високі титри РФ;
• збільшення СРБ;
• наявність позасуглобових ознак РА.

Арава може бути препаратом вибору в пацієнтів, у яких метотрексат виявився неефективним, або при його непереносимості. Крім того, Арава призначається в комбінації з метотрексатом при недостатній ефективності останнього.

І останнє, на чому хотілося зупинитися, це результати клінічних досліджень, проведених у середині 90-х років минулого століття в деяких країнах Західної Європи. Вони свідчать про те, що раннє активне лікування хворих з РА дозволяє знизити ризик ранньої інвалідизації та покращити віддалений прогноз хвороби. Незважаючи на те, що дослідження в цьому напрямі лише розпочинаються, отримані дані свідчать про нагальну потребу впровадження концепції «рання діагностика — рання терапія».