Рак мочевого пузыря

26.01.2017

Руководство Национальной онкологической сети США (NCCN), 2016 г.
(аспекты терапии инвазивного заболевания)

Обзор

В 2015 г. в США было выявлено 74 000 новых случаев заболевания раком мочевого пузыря (РМП) – ​у 56 320 мужчин и 17 680 женщин. В структуре онкологической заболеваемости РМП занял 6-е место по распространенности, встречаясь в три раза чаще у мужчин, чем у женщин. За этот же период зарегистрировано 16 000 смертельных исходов (у 11 510 мужчин и 4490 женщин). РМП редко диагностируется у лиц моложе 40 лет, и поскольку средний возраст пациентов составляет 65 лет, их лечение сопряжено с наличием сопутствующих заболеваний.

Клинически пациентов с РМП можно разделить на 3 категории в зависимости от прогноза, лечения и терапевтических целей. К первой группе относятся пациенты с неинвазивным РМП, лечение которых направлено на уменьшение риска рецидива и предотвращение прогрессирования. Вторая группа – ​пациенты с инвазивным РМП, у которых обсуждается вопрос о сохранении органа без влияния на продолжительность жизни. Пациентам с высоким риском отдаленных метастазов необходима системная терапия с целью повысить вероятность излечения. Главной задачей в третьей группе пациентов с метастатическими поражениями является продление жизни и повышение ее качества.

Гистологические особенности

Более 90% всех уротелиальных опухолей происходят из мочевого пузыря, еще 8% развиваются из клеток почечной лоханки, остальные 2% – из мочеточника и мочеиспускательного канала. Уротелиальная (переходноклеточная) карцинома – ​наиболее распространенный гистологический подтип РМП – ​может развиться на любом участке, где присутствует переходной эпителий (почечная лоханка, мочеточник, мочевой пузырь, а также проксимальные 2/3 уретры). В дистальной 1/3 уретры преобладает плоскоклеточный эпителий. Плоскоклеточный рак диагностируется в 3% случаев (определяется по наличию кератинизации в биоптате). Среди других гистологических типов аденокарциномы составляют 1,4% и 1% – ​мелкоклеточный рак (с паранеопластическим синдромом или без такового). Аденокарциномы чаще встречаются в верхушке мочевого пузыря, урахусе и периуретральных тканях. В классификацию Всемирной организации здравоохранения входят 13 гистологических типов, наиболее распространенные варианты – ​плоскоклеточный, железистый, саркомоподобный и микропапиллярный рак. При уротелиальных опухолях часто наблюдаются смешанные формы, например, комбинация уротелиального и плоскоклеточного или железистого подтипа, недавно определили комбинацию папиллярного и саркомоподобного подтипов. Подходы к терапии такие же, как и при уротелиальной карциноме.

Системные режимы химиотерапии (ХТ), применяемые для лечения пациентов с уротелиальными карциномами, как правило, неэффективны для опухолей с чистым, неуротелиальным (непереходно-клеточным) гистологическим подтипом – ​аденокарциномы или плоскоклеточного рака. В некоторых случаях после системного лечения больных со смешанным гистологическим типом опухоли остается только ее не­уротелиальный компонент.

Патоморфология

Приблизительно в 70% случаев впервые выявленный РМП является неинвазивным – это «экзофитный папиллярный рак» (опухоль ограничена  слизистой оболочкой – ​Ta – ​70-75% или, реже, подслизистым слоем – ​T1 – 20-25%) либо плоскоклеточные высокодифференцированные новообразования (CIS 5-10%). Для всех этих опухолей характерны рыхлая структура и склонность к кровоточивости, при рецидиве возможно их возникновение на том же или другом участке мочевого пузыря в аналогичной исходной или более поздней стадии.

У 31-78% пациентов при РМП с прорастанием в слизистый или подслизистый слой возникает в течение 5 лет рецидив или новая уротелиальная карцинома. Развитие рецидива коррелирует со степенью дифференцировки, начальной стадией, размером опухоли и множеством поражений.

Инвазивный РМП

Диагностика и первичное хирургическое лечение
Перед началом лечения рекомендуется провести общий и биохимический (щелочная фосфатаза – ​ЩФ) анализ крови. Осуществляется оценка на предмет наличия регионарных и отдаленных метастазов: цистоскопия, рентгенография или компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки, остеосцинтиграфия (при повышенном уровне ЩФ), обследование верхних мочевых путей с визуализацией брюшной полости и таза посредством КТ или магнитно-резонансной томографии (МРТ). МРТ и КТ дают возможность оценить степень инвазии и ее распространение на лимфатические узлы (ЛУ) и отдаленные органы, но не определяют истинную глубину инвазии.

Начальным в терапии РМП является проведение трансуретральной резекции (ТУР). ТУР позволяет определить стадию заболевания, поэтому мышцы мочевого пузыря должны быть включены в биоптат. Большей частью инвазивный РМП – ​карцинома с высокой степенью злокачественности. После проведения ТУР при инвазивном РМП необходимо дальнейшее лечение, которое может включать: радикальную или частичную цистэктомию, неоадъювантную или адъювантную терапию, органосохраняющие операции и ХТ на поздних стадиях заболевания.

Радикальная цистэктомия
У мужчин проводится цистопростатэктомия, у женщин – ​цистэктомия и расширенная гистерэктомия с последующей деривацией мочи. Деривация мочи осуществляется путем формирования подвздошного кондуита или создания внутреннего резервуара с отведением мочи на переднюю брюшную стенку или через уретру. Относительные противопоказания для формирования уретрального дренажа: Tis в протоках предстательной железы или позитивный хирургический край уретры. Неоцистис или ортотопическая реконструкция мочевого пузыря обеспечивают те же функции, но с повышенным риском ночного недержания мочи или задержки мочи с необходимостью периодически ставить катетер.

Неотъемлемой частью хирургического лечения является диссекция тазовых лимфатических узлов (ДТЛУ). Расширенная ДТЛУ (общие подвздошные, нижние парааортальные или паракавальные ЛУ) ассоциируется с лучшей выживаемостью и меньшим риском рецидива. Факторы, которые могут препятствовать проведению ДТЛУ: грубые постхирургические рубцы, пожилой возраст и наличие тяжелых сопутствующих заболеваний.

Неоадъювантная ХТ
Результаты двух рандомизированных исследований продемонстрировали преимущество в выживаемости пациентов при проведении неоадъювантной ХТ, особенно с клинической картиной Т3 стадии заболевания.
В рандомизированном исследовании с участием 307 пациентов с инвазивным РМП сравнивалась эффективность радикальной цистэктомии с неоадъювантной ХТ и без нее. В рандомизированном иссле­довании с участием 307 пациентов с инвазивным РМП ­сравни­валась эффективность радикальной цист­эктомии и 3 курсов ре­жима MVAC (метотрексат, ­винбластин, доксорубицин и цисплатин) с последующей цистэктомией. Пациенты в группе неоадъювантной ХТ продемонстрировали увеличение медианы выживаемости (77 мес против 46) и более низкий уровень остаточной опухоли (15 против 38%) (Grossman et al., 2003).

34_1

В другом исследовании у 196 пациентов с инвазивным РМП сравнивалась эффективность цистэктомии с неоадъювантной ХТ и без нее (2 цикла – ​схема MVAC). Проведение ХТ привело к большему увеличению числа пациентов, достигших рT0 стадии: 34 против 9% при одной лишь цистэктомии. Общая выживаемость (ОВ) была незначительно выше при проведении неоадъювантной ХТ. Метаанализ данных 11 исследований с участием 3005 пациентов показал увеличение 5-летней общей и безрецидивной выживаемости на 5 и 9% соответственно у больных, получавших неоадъювантную ХТ на основе препаратов платины (2005 год).

34_2

В ходе многоцентрового проспективного исследования II фазы пациенты с cТ2 и cT4a и N0 или N1 инвазивным РМП получили 3 цикла «уплотненной» ХТ (ddMVAC) с пэгфилграстимом и последующую радикальную цистэктомию с лимфодиссекцией. Режим ddMVAC обладает лучшим профилем безопасности, сокращает время до операции и приводит к сопоставимому достижению патологического полного ответа в сравнении со стандартной ХТ на основе цисплатина. У пациентов, получавших ddMVAC, не зарегистрировано смертельных исходов, связанных с токсичностью. Побочные эффекты 1-й или 2-й степени наблюдались у 82% пациентов. Среднее время до цистэктомии составляло 9,7 недели.

34_3

Предварительные данные демонстрируют ценность режима ddVAC в качестве неоадъювантной ХТ при инвазивном РМП, однако эти данные следует интерпретировать с осторожностью из-за небольшого размера выборки (n=44).

34_4

По результатам рандомизированного исследования с участием 976 больных (медиана наблюдения – ​8 лет) альтернативный режим ХТ с использованием цисплатина, метотрексата и винбластина (CMV) перед операцией снижает риск смертности на 16%.

Адъювантная ХТ
В настоящее время ведутся дискуссии относительно необходимости применения адъювантной ХТ. Мета­анализ 6 исследований показал снижение смертности на 25% на фоне адъювантной ХТ, но авторы отметили несколько ограничений и заключили, что результаты недостаточны для принятия решения о лечении. Исследования показали улучшение выживаемости при применении комбинации циклофосфамида, доксорубицина и цисплатина (CAP), режима MVAC или комбинации метотрексата, винбластина, эпирубицина и цисплатина (MVEC). Тем не менее вопрос о возможности проведения данной терапии для всех пациентов с уротелиальными опухолями остается открытым. В исследовании MVEC пациенты с рецидивом заболевания в контрольной группе не подвергались ХТ, что не является типичным для более современных исследований.

В рандомизированном исследовании III фазы с участием 194 пациентов отсутствовала разница в ОВ или безрецидивной выживаемости между пациентами, получавшими гемцитабин и цисплатин (GC) адъювантно, и теми, кто проходил курс ХТ при рецидиве.

Тем не менее адъювантная ХТ оправданна при высоком риске рецидива. Необходимо не менее 3 курсов терапии, основанной на цисплатине, такой как MVAC, или чаще GC. Карбоплатин не следует заменять на цисплатин в периоперационном периоде. У пациентов со стадией pT2 и менее при отсутствии поражения ЛУ или лимфоваскулярного прорастания необязательно проведение адъювантной ХТ, так как они относятся к группе пониженного риска рецидива.

Некоторые ученые рекомендуют стратифицировать пациентов в зависимости от статуса p53, так как опухоли с более чем 20% p53-положительных клеток имеют более высокий риск системного рецидива. Определение статуса р53 опухоли по-прежнему считается экспериментальной процедурой и не является частью обязательной диагностики.

Адъювантная лучевая терапия
Рандомизированное исследование с участием 236 па­циентов с pT3a-pT4a стадиями РМП продемонстрировало улучшение 5-летней безрецидивной выживаемости на фоне адъювантной лучевой терапии (ЛТ) по сравнению с только хирургическим лечением. Ретроспективные исследования также демонстрируют улучшение онкологической выживаемости после адьювантной ЛТ у пациентов с рТ2-рТ4а стадиями РМП. Поскольку риск развития местных рецидивов после цистэктомии высок для некоторых групп пациентов (32% для пациентов рT3-Т4 и 68% для пациентов с положительным хирургическим краем), целесо­об­разно рассматривать применение ЛТ у таких больных. Может быть использована ЛТ в дозе 40-45 Гр с одновременным применением цисплатина или без такового. Более низкие дозы ЛТ обладают меньшей токсичностью, но необходимо дальнейшее изучение безопасных доз, особенно у пациентов с неоцистисом.

Органосохраняющие опции
У определенной группы пациентов с уротелиальной карциномой стадий Т2 и T3а может быть рассмотрена стратегия сохранения мочевого пузыря. Она заключается в проведении только эндоскопической ТУР, мочевого пузыря самостоятельно или ТУР с последующей ХТ, ЛТ или ЛТ в сочетании с ХТ.

Подход с сохранением мочевого пузыря является разумной альтернативой радикальной цистэктомии у пациентов, которым противопоказано хирургическое лечение или которые отказываются от цистэктомии. Решение о сохранении мочевого пузыря должно быть основано на данных о локализации, глубине инвазии, размере опухоли, состоянии уротелия и функциональном статусе пациента (емкость и функциональность мочевого пузыря, сопутствующие заболевания).

Если нет противопоказаний, проводится максимально полная ТУР; бимануальное исследование и диагностика метастазирования выполняются до начала терапии.
После максимально полной ТУР потенциальными вариантами терапии являются ХТ, ЛТ, химиолучевая терапия (с регулярным цистоскопическим мониторингом и дальнейшим лечением при необходимости). Тем не менее только сочетание ХТ и ЛТ было оценено в проспективных рандомизированных исследованиях, другие варианты до сих пор исследуются. Контрольная цистоскопия с биопсией проводится после индукционной фазы лечения. Оценка при других методах осуществляется через 2-3 мес после терапии. При наличии опухоли как можно быстрее проводится цистэктомия.

Химиотерапия при распространенном РМП
Выбор режима ХТ зависит от функционального статуса пациента, наличия сопутствующих заболеваний, таких как сердечная и почечная дисфункция, наряду с оценкой рисков, связанных с основным заболеванием. В целом длительная выживаемость при одной лишь комбинированной ХТ наблюдалась только у пациентов с низким риском без висцерального (печень, легкие) и костного поражения, нормальным уровнем ЩФ или лактатдегидрогеназы. У пациентов с повышенным риском (плохим общим состоянием или висцеральным поражением) отмечалась очень низкая переносимость комбинированной терапии и незначительная частота достижения полной ремиссии.

К первой линии терапии при метастатическом РМП относятся цисплатин, таксаны и гемцитабин. В международном рандомизированном исследовании III фазы сравнивался режим GC со стандартным MVAC у 405 пациентов с местнораспространенным или метастатическим РМП. При медиане наблюдения 19 мес ОВ и время до прогрессирования оказались одинаковыми в обеих группах. Меньшее количество смертельных исходов, связанных с токсичным действием, зарегистрировано в группе GC (1 против 3%). Анализ обновленных данных подтвердил, что GC не уступает MVAC с точки зрения выживаемости (ОВ 13 против 15,3%; выживаемость без прогрессирования – 9,8 против 11,3% соответственно). В другом крупном рандомизированном исследовании III фазы по сравнению ddMVAC со стандартной MVAC при медиане наблюдения 7,3 года ОB в группе ddMVAC составила 24,6% против 13,2% в группе MVAC. У пациентов с метастазированием режимы GC и ddMVAC с поддержкой фактором роста относятся к рекомендациям первой категории; режим GC обладает меньшей токсичностью. Альтер­нативные режимы первой линии включают карбоплатин и таксаны или монохимиотерапию.

Режимы с более низкой токсичностью рекомендованы пациентам с нарушением функции печени и почек или наличием серьезных сопутствующих заболеваний. У больных со скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин карбоплатин может быть заменен на цисплатин. Иссле­дования ­ІІ-ІІІ фазы оценивали 2 карбоплатинсодержащих режима у пациентов, не подлежащих лечению с помощью ХТ (функциональный статус 2). Частота общего ответа составила 42% в группе гемцитабина с карбоплатином и 30% в группе метотрексата, карбоплатина и винбластина. Тем не менее уровень ответа снизился соответственно до 26 и 20% с увеличением токсичности лечения у пациентов с нарушеной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин).

Таксаны эффективны как в первой линии терапии, так и в ходе паллиативного лечения. Альтернатив­ные режимы терапии, в том числе цисплатин/пакли­таксел, гемцитабин/паклитаксел и другие, проде­монстрировали незначительный эффект у больных с РМП в исследованиях І-ІІ фазы. Рандомизированное исследование III фазы по сравнению режимов GC и GC+паклитаксел с участием 626 пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком мочевыводящих путей показало, что добавление паклитаксела приводит к увеличению частоты ответа и ОВ. Однако в группе intention-to-treat они не были статистически достоверными. Анализ данных только подходящих пациентов (92%) продемонстрировал небольшое (3,2 мес), но статистически значимое преимущество ОВ при использовании 3-компонентной терапии. Не отмечено влияния на выживаемость без прогрессирования. Нейтропеническая лихорадка наблюдалась чаще у пациентов на фоне 3-компонентной терапии (13,2 против 4,3%).

Независимо от режима терапии, повторная оценка пациентов с метастазами проводится после 2 до 3 циклов ХТ, у пациентов с регрессией или стабилизацией заболевания лечение продолжается еще 2 цикла. Хирургическое лечение или ЛТ могут быть рассмотрены у пациентов с высоким частичным ответом при первично неоперабельной опухоли или с единичным остаточным участком опухоли, резектабельным после ХТ. В одельных случаях этот подход позволяет улучшить выживаемость.

35

При полной резекции опухоли возможно проведение 2 дополнительных циклов ХТ в зависимости от их переносимости пациентом. Пациенты, для которых хирургическое вмешательство или ЛТ не рассматриваются как основные варианты терапии, могут получать ХТ в течение максимум 6 циклов. Смена терапии рекомендуется для пациентов с системным рецидивом после адъювантной ХТ.

35_2

Данные по второй линии ХТ весьма разнообразны, стандарты до сих пор не разработаны. Эксперты NCCN настоятельно рекомендуют включение в кли­нические исследования. В зависимости от препаратов, используемых в первой линии, для палли­ативной терапии предпочтительно применение ­доцетаксела, паклитаксела или гемцитабина в монотерапии. Другие варианты включают цисплатин, карбоплатин, доксорубицин, 5-фторурацил, ифосфамид, пеметрексед, метотрексат и винбластин на основании скромных преимуществ, полученных в небольших исследованиях II фазы.

Т2, Т3 и T4a стадии

Первичным методом терапии пациентов со стадиями Т2, сТ3 и сT4a без поражения ЛУ является радикальная цистэктомия и тазовая лимфаденэктомия. Неоадъювантная ХТ рекомендована для лечения больных с опухолями Т3 и определенных групп пациентов с Т2 стадией. Если неоадъювантная ХТ не проводилась, адъювантная ХТ или ЛТ подбирается на основе патоморфологических данных (вовлечение ЛУ, позитивный край резекции, высокая степень злокачественности, рT3-T4 поражения).

Частичная цистэктомия наряду с неоадъювантной ХТ может рассматриваться только у пациентов с единичной опухолью стадии Т2 определенной локализации и без Tis. Частичная цистэктомия не является вариантом выбора для T3 или T4a стадий.

Органосохраняющая тактика допустима у тщательно отобранных пациентов без гидронефроза при наличии опухоли, которая хорошо визуализируется и позволяет проведение ТУР в полном ­объеме (категория 2B). Переоценка проводится через 3 недели после ЛТ (40-45 Гр) или 2-3 мес после полной дозы облучения (60-65 Гр). Если опухоль не обнару­жена, проводится наблюдение или завершение ЛТ на уровне 66 Гр, при наличии опухоли – ​цист­эктомия.

У пациентов с сопутствующими заболеваниями или плохим функциональным статусом вариантом выбора является ТУР в комбинации с ХТ и ЛТ. Только монотерапия цисплатином или 5-фторурацилом в комбинации с митомицином показали радиосенси­били­зирующий эффект и преимущество по сравнению с одной лишь ЛТ. Повторная оценка проводится через 2-3 мес, при наличии опухоли предпочтительно проведение цистэктомии. Пациентам, которые не являются кандидатами на хирургическое вмешательство, возможно назначение ЛТ с альтернативной радиосенсибилизирующей ХТ и/или альтернативной ХТ.

T4b стадия, или пациенты с поражением ЛУ

Для пациентов без признаков поражения ЛУ (что подтверждено данными МРТ, КТ и биопсии) рекомендуется проведение 2-3 курсов ХТ с ЛТ или без таковой с последующими ТУР, цистоскопией и КТ брюшной полости и таза. Для тщательно отобранных пациентов со стадией T4a и без поражения ЛУ одним из вариантов терапии является цистэктомия с ХТ или без таковой. Если после первичной ХТ признаки опухоли не обнаружены, может быть рассмотрено применение консолидирующей ХТ с или без ЛТ, если же они есть, то целесообразно будет сменить режим терапии. Если проведение цистэктомии возможно, оно будет обязательным независимо от ответа на первичное лечение.

Пациентам с поражением ЛУ, выявленным методом визуализации, проводится биопсия, если она возможна, для подтверждения распространения опухоли. Пациенты с поражением ЛУ получают ХТ с ЛТ или без таковой с оценкой при помощи цистоскопии, ТУР, КТ, МРТ брюшной полости и таза. Если заболевание не исчезло после первичной терапии, его следует лечить по алгоритму для пациентов с метастазами.

Метастатический РМП

Приблизительно у половины пациентов возникает рецидив заболевания после цистэктомии, развитие которого зависит от стадии и поражения ЛУ. На локальные рецидивы приходится 10-30% от всех рецидивов, отдаленные метастазы возникают еще чаще.

При наличии метастазов необходимо углубленное исследование с выполнением КТ грудной клетки и остеосцинтиграфии (при повышении уровней ферментов или наличии характерных симптомов, указывающих на вовлечение скелета). Если распространение ограничено только ЛУ, выполняется биопсия; лечение таких пациентов осуществляется по алгоритму для Т4 стадии. Если у пациента диагностировано диссеминированное метастатическое поражение, проводится системная терапия с включением ХТ, ЛТ и их комбинации. Особенности выбора режима терапии находятся на стадии обсуждения.

Публикуется в сокращении, полный текст на www.nccn.org.

Перевели с англ. Екатерина Марушко и Катерина Котенко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

15.03.2024 Онкологія та гематологія Рекомендації MASAC щодо скринінгу гепатоцелюлярного раку в осіб з гепатитами В та С

У пацієнтів з гепатитами, спричиненими інфікуванням вірусом гепатиту В (ВГВ) та вірусом гепатиту С (ВГС), значно підвищується ризик розвитку термінальної стадії захворювання печінки, гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) та смерті. Захворюваність на ГЦК зростає в багатьох країнах, включаючи США. Цироз, зумовлений інфікуванням ВГВ та ВГС, є основною причиною підвищення захворюваності у США. Також виявлено збільшення кількості випадків неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) та неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), причому останній стає найпоширенішою причиною цирозу печінки у США. ...

15.03.2024 Онкологія та гематологія Нутритивна підтримка при онкологічних захворюваннях у дорослих

Харчування має вирішальне значення у комбінованій протипухлинній терапії. Переконливі докази вказують на те, що проблеми харчування слід враховувати в межах алгоритму лікування та діагностики ще з моменту виявлення раку та контролювати паралельно з провадженням протипухлинної терапії. Цей стандарт медичної допомоги не стосується певної специфічної нозологічної форми, а охоплює сучасні рекомендації щодо лікувального харчування пацієнтів дорослого віку з онкологічними захворюваннями. ...

15.03.2024 Онкологія та гематологія Володимир Зеленський відвідав дитяче відділення Національного інституту раку

Напередодні Всесвітнього дня боротьби проти раку Президент України Володимир Зеленський відвідав дитяче відділення Національного інституту раку (НІР) у Києві. ...

15.03.2024 Онкологія та гематологія Найголовніше на симпозіумі з раку грудної залози в Сан-Антоніо

Щорічний симпозіум з раку грудної залози у Сан-Антоніо (США, SABCS, 5-9 грудня 2023 р.) є найбільшим монотематичним міжнародним онкологічним заходом. Він відбувся вже 46-й раз і зібрав понад 10 тисяч учасників. Зупинимося на головних повідомленнях, які уточнюють наші підходи до діагностики та лікування раку грудної залози (РГЗ), зокрема і на тих, що відкривають нові перспективи в боротьбі проти цього поширеного захворювання....