Паллиативная химиотерапия рака шейки матки: надежда или путь в никуда?

Не искавшему путь вряд ли путь и укажут.
Постучись – и откроются двери к судьбе!
Омар Хайям

Несмотря на возросшие возможности современной онкологии, более половины больных злокачественными опухолями обречены погибнуть от прогрессирования заболевания. В Украине ежегодно в получении паллиативной помощи нуждаются до 500 тыс. людей, эта проблема крайне актуальна и требует поиска путей решения. Паллиативная помощь – это дело для тех, кто постиг смысл человеческой жизни и полностью состоялся как личность.

Рак шейки матки (РШМ) относится к наиболее распространенным формам злокачественных новообразований женских половых органов. В настоящее время РШМ является одной из нерешенных проблем современной онкологии. Ежегодно в мире регистрируется около 500 тыс. случаев РШМ, что составляет 5% всех онкологических заболеваний. Наивысшая заболеваемость РШМ отмечена в развивающихся странах. В последние годы четко прослеживается увеличение заболеваемости РШМ у молодых женщин до 40 лет. На момент первичной диагностики у 40-46% больных РШМ обнаруживается в III-IV стадии заболевания с прогнозируемой 5-летней выживаемостью 11-13%. Средняя продолжительность жизни в данном случае составляет до 7 мес.

Анализ результатов многоцентровых рандомизированных клинических исследований показал, что 30-45% больных РШМ умирают в течение 5 лет в связи с прогрессированием основного заболевания. Причиной смерти в таком случае является развитие местного рецидива или отдаленных метастазов. По данным литературы, у 35% больных РШМ III‑IV стадии в течение 2 лет после хирургического и лучевого лечения возникают рецидивы заболевания. Прогноз у таких больных неблагоприятный: до 1 года после развития рецидива доживают только 10-15% больных, а при назначении только симптоматического лечения продолжительность жизни измеряется месяцами.

На сегодняшний день в мире нет единого мнения о ведении пациенток с распространенным РШМ. Существующие стандарты предлагают использование паллиативной химиотерапии до развития непереносимой токсичности или назначение только симптоматической терапии. Будет ли целесообразно назначать дорогостоящие цитостатики II-III линии пациентке с распространенным РШМ? Или же лучше обеспечить удовлетворительное качество жизни путем проведения адекватной симптоматической терапии? Вопросы подобного рода всегда возникают у врача-онколога, онкогинеколога, химиотерапевта, сталкивающегося в своей повседневной практике с необходимостью отработки дальнейшей тактики ведения пациентки с распространенным РШМ. В связи с чем целью проведенной нами совместной работы была оценка целесообразности, пользы и значения паллиативной химиотерапии распространенного РШМ в сравнении с только симптоматической терапией.

По определению ВОЗ (2002), паллиативная помощь – это подход, позволяющий улучшить качество жизни пациентов, столкнувшихся с проблемой смертельного заболевания, путем предотвращения и облегчения страданий благодаря проведению адекватных лечебных вмешательств. Американское общество клинической онкологии (ASCO) определяет паллиативную помощь, как «интеграцию в онкологическую помощь процедуры, которая способствует устранению многочисленных проблем, причиняющих страдания пациентам и их семьям, и улучшению качества их жизни». В отличие от хосписной симптоматической помощи, которая назначается только больным с прогнозируемой выживаемостью <6 мес, паллиативная помощь, в том числе контроль за проявлением симптомов заболевания, может и должна быть предложена с момента установления диагноза и до самой смерти. Национальная онкологическая сеть США (NCCN) руководствуется принципом «паллиативная помощь назначается одновременно с противоопухолевым лечением, терапией, продлевающей жизнь».

В недавно опубликованных рекомендациях Общества онкогинекологов указано, что «для женщин с распространенным или рецидивирующим раком органов малого таза предоставление базового уровня паллиативной помощи нельзя откладывать».

В 2012 г. ASCO выпустило новую клиническую рекомендацию под названием «Интеграция паллиативной помощи в стандарты оказания онкологической помощи», посвященную изучению комбинирования стандарта онкологической помощи и паллиативной медицинской помощи «на ранних стадиях болезни для любого пациента с метастатическим раком».

Паллиативная помощь призвана повысить качество жизни пациента, невзирая на предполагаемую небольшую продолжительность жизни. Главный принцип – от какого бы заболевания пациент ни страдал, каким бы тяжелым это заболевание ни было, какие бы средства ни были использованы для его лечения, всегда можно найти способ повысить качество жизни больного в оставшиеся дни. Если нет возможности остановить прогрессирование основного заболевания, нельзя говорить пациенту, что «больше ничего нельзя сделать». Это никогда не бывает абсолютной истиной и может выглядеть как отказ от оказания помощи. В такой ситуации больному можно предоставлять психологическую поддержку и контролировать патологические симптомы. Но сегодня речь пойдет не об этом.

Главной задачей паллиативной помощи является улучшение качества жизни пациента, что может положительно влиять на течение болезни. При свое­временном начале проведения мероприятий и в совокупности с другими методами лечения и поддержки паллиативная помощь может продлить жизнь больного.

Основным видом лечения больных рецидивирующим и метастатическим РШМ является системная химиотерапия, которая носит в основном паллиативный характер. Причем эффективность химио­терапевтического лечения не превышает 10-35%.

Трудности лекарственного лечения рецидивирующего/метастатического РШМ связаны как со значительной резистентностью (в том числе генетической) опухолевых клеток к современным цитостатикам, так и с отсутствием высокоэффективных режимов полихимиотерапии. Одни из причин развития резистентности – повышенная активность Р-глико­протеинового насоса, который выкидывает цитостатик из опухолевых клеток в связи с экспрессией гена множественной устойчивости к лекарственным препаратам, а также детоксикация лекарственных препаратов через экспрессию гена глутатион‑5-трансферазы. Кроме того, при местных рецидивах РШМ после проведенной лучевой терапии возникают выраженные фиброзные изменения тканей с облитерацией сосудов малого таза, нарушающие транспорт цитостатиков к опухоли, что снижает эффективность лечения.

Одновременно предшествующее облучение малого таза приводит к уменьшению резервов костномозгового кроветворения, повышая вероятность токсичности химиотерапии, и в ряде случаев вызывает необходимость редукции доз цитостатиков.

История лекарственного лечения распространенного РШМ интересна современному врачу-онкологу, химиотерапевту с точки зрения ретроспективного анализа эффективности цитостатиков и пути слепого выбора лучшей схемы лечения. Постулаты по лечению РШМ не изменились и все еще остаются актуальными подходами к терапии этой непростой болезни.

Еще в 1968 г. Trelford суммировал данные клиник США о применении различных химиотерапевтических средств у больных с рецидивами и метастазами РШМ. Была отмечена низкая эффективность таких алкилирующих средств, как тиофосфамид и этимидин, а также алкалоидов – винбластина и винкристина. Их дальнейшее применение у больных РШМ было признано малообоснованным. И наоборот, назначение антиметаболитов – фторурацила и метотрексата – у части больных приводило к объективному улучшению. Более эффективными казались алкилирующие препараты – циклофосфамид и проспидия хлорид.

Применение противоопухолевых антибиотиков началось с конца 1970-х, в частности, определенные надежды возлагались на блеомицин, адриамицин, митомицин. Существенным прорывом в лечении больных онкогинекологической группы (США) стал опыт применения Di Saia, Croasman (1984) цисплатина.

Новым развивающимся направлением конца 1980-х стало усовершенствование методов регионарной химиотерапии – внутриартериальной (А. Крищюпас, 1981) и эндолимфатической (Е.Г. Ильин­ская, 1986), предприняты первые попытки иммунотерапии.

В 1990-х при распространенном РШМ стало возможным использование комбинаций цисплатина с иринотеканом, винорельбином, гемцитабином, топотеканом, паклитакселом, обеспечивающих в среднем 11% полных и 27% частичных регрессий с медианой времени до прогрессирования 12 мес, медианой общей выживаемости – 9 мес.

В последующих клинических исследованиях была показана сопоставимая эффективность комбинации ирино­те­кан+цисплатин — ирино­те­кан+карбо­пла­тин. Так, наилучшие результаты применения схемы иринотекан+циспла­тин были получены в исследовании T. Sugiyama et al., где общая эффективность составила 59%, полная регрессия опухоли была достигнута у 2 больных (7%), частичная регрессия – у 15 больных (52%), что статистически достоверно выше, чем при использовании только цисплатина (общая эффективность равна 15-23%; р<0,01).

В результате другого клинического исследования впервые показана низкая эффективность второй линии химиотерапии распространенного РШМ с использованием комбинации гемцитабин+капецитабин. В связи с этим дальнейшее применение указанной схемы лечения признано нецеле­сообразным (Одинцова А.С., 2011).

Неоспорим тот факт, что хирургическое лечение при РШМ является основным прогностическим фактором, определяющим дальнейшее течение заболевания. Однако основной составляющей борьбы с тяжелым недугом яв­ляется системная цитостатическая терапия.

Поэ­то­му перед химиотерапевтами стоит стратегически важная задача распланировать лечение максимально длительно на весь период болезни пациентки, в течение ­которого она будет способна получать химио­терапию.

За последние несколько десятилетий с появлением новых цитостатиков ­показатели эффективности лечения и медиана продолжительности жизни больных РШМ значительно возросли (табл. 1).

Увеличение числа больных с распространенными стадиями заболевания вызывает необходимость изучения возможности внедрения в клиническую практику противоопухолевых лекарственных препаратов и их сочетания с уже существующими стандартными методами лечения.

Прошедший 2014 г. дал достаточно оснований для изменения тактики лечения больных с распространенным РШМ благодаря регистрации новых лекарственных препаратов и открытию новых перспектив для применения старых лекарственных средств.

Основным достижением лечения РШМ в 2014 г. стала публикация окончательных результатов исследования GOG240 по оценке эффективности бевацизумаба и регистрации этого препарата Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA).

На сегодняшний день стандартной химиотерапией 1-й линии метастатического РШМ и рецидивов заболевания после локальных методов лечения является комбинация бевацизумаба, цисплатина и паклитаксела.

По итогам исследования GOG240 эта комбинация оказалась лучше с точки зрения продолжительности жизни. «Выводы данного клинического исследования важны, поскольку могут изменить клиническую практику и дают возможность улучшить исход у пациенток с рецидивирующим РШМ, которые ранее имели очень ограниченные варианты лечения», – сообщил руководитель проекта Кришнансу Тевари.

В рамках исследования GOG240 суммарно 452 больных с рецидивирующим или метастатическим РШМ рандомизировались в одну из четырех групп химиотерапии 1-й линии: пак­ли­так­сел+циспла­тин±бевацизумаб или топотекан+паклитаксел±бевацизумаб.

Ис­сле­до­вание отвечало на два вопроса: 1) есть ли польза от добавления бевацизумаба к химиотерапии и 2) можно ли отказаться от цисплатина и использовать бесплатиновые режимы химиотерапии с учетом того, что большинство больных получали цисплатин ранее в качестве радиосенсибилизатора на фоне лучевой терапии и опухоли могут быть к нему резистентны.

Исследование продемонстрировало примерно равную пользу при добавлении бевацизумаба к комбинациям цисплатина с паклитакселом и топотекана с паклитакселом (табл. 2).

Сравнительный анализ режимов химиотерапии с бевацизумабом или без него показал, что комбинация на основе цисплатина немного выигрывает по сравне­нию с бесплатиновой (медианы продолжительности жизни – 15 и 12,5 мес соответственно), однако различия статистически не значимы (р=0,88). Данная тенденция сохранялась и в случае, если больные ранее получали цисплатин как радиосенсибилизатор при проведении лучевой терапии.

Исследование продемонстрировало, что добавление бевацизумаба к химиотерапии приводит к статистически значимому увеличению продолжительности жизни больных: медиана увеличивалась с 13,3 до 17 мес за счет добавления бевацизумаба. Польза от бевацизумаба не зависела от режима химиотерапии.

Результаты подгруппового анализа не позволяют выявить подгруппу, получающую больше или меньше преимуществ от добавления бевацизумаба.

Токсичность химиотерапии с бевацизумабом оказалась удовлетворительной. Отмечено статистически значимое увеличение частоты артериальной гипертензии, тромбоэмболических осложнений, а также формирования свищей за счет добавления бевацизумаба. Частота других осложнений, в том числе кровотечений, оказалась сопоставимой (табл. 3).

На основании проведенного анализа литературных данных и результатов рандомизированных исследований, посвященных лечению больных РШМ, мы также проводили паллиативное лечение больным РШМ с включением бевацизумаба в Одесском областном онкологическом диспансере (ОООД). Приведем наиболее интересный случай.

Больная В. 1978 г.р. находится под наблюдением и на лечении в ОООД с марта 2013 г. по настоящее время с диагнозом: рак шейки матки T1b2N0M0 ст. I2В, состояние после комбинированного лечения (IV.13), метастазы в легких, печени, лимфоузлах средостения, метастатический плеврит слева (V.14), состоя­ние после полихимиотерапии (ПХТ), таргетной терапии. Клиническая группа II.

12.03.13 в отделении онкогинекологии ОООД была произведена операция – фракционно-диагностическое выскабливание слизистой оболочки полости матки и цервикального канала (ПГЗ № 8639-54: G2 аденокарцинома секреторно-папиллярного типа).

С 18.03.13 по 19.04.13 проведен курс предоперационной лучевой терапии на область малого таза, регионарные ­лимфоуз­лы и первичную опухоль, СОД т.В – 34,54 Гр, СОД т.А – 43,2 Гр, суммарная доза от двух компонентов. 24.04.13 в отделении онкогинекологии ОООД была произведена операция – нижнесрединная лапаротомия, пангистерэктомия III типа (ПГЗ № 15693-711: G2-3 аденокарцинома секреторного типа с папиллярными структурами цервикального ­канала, с переходом на шейку матки, с инвазией в стенку на глубину до 0,3 см протяженностью более 1 см).

В после­операционном периоде пациентка специальное лечение не получала, так как отказалась от предложенной лучевой терапии.

В течение 1 года у больной отмечалась полная ремиссия опухолевого процесса. В мае 2014 г., по данным клинико-инструментального обследования, выявлено прогрессирование заболевания с поражением легких, лимфоузлов средостения, печени.

С учетом удовлетворительного состояния больной с целью достижения возможной стабилизации процесса и увеличения общей выживаемости с 14.05.14 ей было проведено 8 курсов ­лечебной ПХТ по схеме пак­ли­таксел+карбоплатин на фоне таргетной терапии (бевацизумаб).

Компьютерная томография в динамике была выполнена на 16-срезовом мультиспиральном томографе.

КТ ОГК от 08.06.14: в легочной паренхиме периваскулярно и субплеврально определяются множественные участки повышенной плотности округлой формы диаметром от 2 до 10 мм.

Легочный рисунок усилен преимущественно за счет интерстициального компонента. Междолевая плевра подчеркнута.

В левой плевральной полости определяется скопление неосумкованной жидкости, приблизительный объем составляет около 100 мл (рис. 1, 2).

КТ ОБП от 08.06.14: печень увеличена в размерах (265×131×101 мм) за счет патологически измененной левой доли, имеет гладкие наружные контуры, нижний край закруглен.

В правой доле печени определяются множественные участки пониженной плотности, не накапливающие контрастное вещество, размерами от 5 до 34 мм диаметром.

Левая доля диффузно изменена за счет объемного образования до 137 мм диаметром, структура неоднородная (рис. 3, 4).

КТ ОГК от 02.09.14: в легочной паренхиме периваскулярно и субплеврально определяются множественные участки повышенной плотности округлой формы от 2 до 5 мм (максимальное количество очагов – до 8).

Легочный рисунок усилен преимущественно за счет интерстициального компонента.

Лимфоузлы средостения и корней легких не увеличены.

Диагностируемый ранее выпот в плевральной полости отсутствует.

КТ ОБП от 02.09.14: печень не увеличена, имеет гладкие наружные контуры, нижний край закруглен.

Структура печени неоднородная, в правой доле участок пониженной плотности, расположенный подкапсульно в SVII 20×11×12 мм.

Левая доля диффузно изменена за счет объемного образования до 75 мм в диаметре, структура неоднородная (ранее диагностировалось свыше 4 образований).

Выпот в брюшной полости отсутствует.

Костно-де­струк­тив­ных изменений не выявлено.

КТ ОГК от 05.12.14: в легочной паренхиме периваскулярно и субплеврально определяются множественные участки повышенной плотности округлой формы от 2 до 5 мм (динамика стабильная).

Легочный рисунок усилен преимущественно за счет интерстициального компонента. Лимфоузлы средостения и корней легких не увеличены (рис. 5).

КТ ОБП от 05.12.14: печень не увеличена, имеет гладкие наружные контуры, нижний край закруглен. Структура печени неоднородная, в правой доле участок пониженной плотности, расположенный подкапсульно в SVII 20×11×12 мм.

Левая доля диффузно изменена за счет объемного образования до 75 мм в диаметре, структура неоднородная. Выпот в брюшной полости отсутствует. Костно-деструктивных изменений не выявлено (рис. 6, 7).

На фоне проведенной паллиативной химио- и таргетной терапии удалось достичь значительной регрессии опухолевых очагов в легких и печени (регрессия на 45%, появление множественных кальцинатов), субъективного улучшения общего состояния больной, купирования болевого синдрома.

Качество жизни больной на фоне паллиативного лечения было удовлетворительным, с минимальным спектром токсических проявлений (тошнота и рвота умеренной степени, алопеция, сенсорная периферическая нейропатия).

Продол­жительность жизни составила 12,5 мес.

Динамика одного из измеримых очагов наглядно показывает эффективность проведенной паллиативной терапии с включением современного таргетного препарата – бевацизумаба (рис. 8).

Проведение паллиативной химиотерапии больным с распространенным злокачественным процессом сопряжено с высоким риском смерти в течение 30 дней после введения цитостатиков. И обусловлено это также потенцирующим действием химиотерапии, высокой токсичностью и т.д. Но мы не можем повернуть время вспять и назначать паллиативную химиотерапию только пациентам с прогнозируемым низким риском осложнений и смерти. Шанс должен быть у каждого.

У 394/657 (60%) пациентов, которым были проведены курсы паллиативной химиотерапии, на момент последнего курса были зарегистрированы следующие осложнения: гипоальбуминемия (143 случая – 36%), плеврит (94 случая – 23,8%), асцит (72 случая – 18,2%), нарушение функции почек (65 случаев – 16,5%) и нарушение функции печени (65 случаев – 16,5%).

По данным Н.С. Филатовой и соавт., 2-летняя выживаемость больных с распространенным/рецидивирующим РШМ при назначении только лучевой терапии составила 29,7%, паллиативной химиотерапии – 33,3%, только симптоматической терапии – 3%.

Итак, данные литературы и международных клинических исследований свидетельствуют о том, что назначение комбинированной химиотерапии обеспечивает больший процент непосредственных результатов, улучшает качество жизни, но в большинстве случаев не повышает безрецидивную и общую выживаемость больных с распространенными формами РШМ, т.е. проблема лечения больных с рецидивами РШМ далека от успешного решения.

Поэтому основные усилия онкогинекологов в будущем должны быть сосредоточены на активном предотвращении рецидива и определении риска его возникновения при лечении первичных больных с РШМ.

А усилия онкологов­-химиотерапевтов должны быть направлены на виртуозный выбор правильной схемы химиотерапии распространенного РШМ с учетом индивидуальных особенностей пациентки, риска развития резистентности, наличия коморбидности и т.д.

Таким образом, как и при любой другой патологии, на современном этапе развития онкологии обязательно должен иметь место индивидуализированный поход в лечении. «Ни один врач не знает такого лекарства для усталого тела и измученной души, как надежда» (С. Цвейг).

ВЫВОДЫ:
1. Считаем оправданным проведение паллиативной химиотерапии пациенткам с распространенным РШМ после индивидуального консультирования, оценки риска осложнений и токсических проявлений, тем самым следуя обязательному индивидуализированному подходу в лечении онкологических больных.

2. Считаем целесообразным добавление бевацизумаба к паллиативной химиотерапии пациенткам с распространенным РШМ, что приводит к статистически значимому увеличению продолжительности жизни больных, а также обеспечивает удовлетворительное качество жизни пациенток.

3. Главный принцип паллиативной помощи – от какого бы заболевания пациент ни страдал, каким бы тяжелым это заболевание ни было, какие средства ни были бы использованы для его лечения, всегда можно найти способ повысить качество жизни больного в оставшиеся дни. Возможность продлить жизнь пациента еще на несколько недель или месяцев, даже при условии развития токсических осложнений и наличии материальных затрат, стоит того. Жизнь человека намного дороже любых материальных ценностей. «Надежда, сопровождающая нас всю жизнь, не покидает нас даже в час смерти» (А. Поп).

Список литературы находится в редакции.

Тематичний номер «Онкологія», №4, 2016 р.