Рак шейки матки: эволюция терапии

18 ноября в г. Киеве состоялся Научно-практический семинар «Рак шейки матки: прорыв в лечении». Мероприятие было посвящено обсуждению нового показания для бевацизумаба – ​сегодня этот препарат одобрен в Украине для применения при метастатическом и рецидивирующем раке шейки матки (РШМ). Ведущие украинские специалисты постарались обобщить украинский и мировой опыт профилактики и лечения этого распространенного заболевания.

Развитие подходов к лечению РШМ в исторической ретроспективе рассмотрел главный внештатный специалист Министерства здравоохранения Украины по специальности «Онкология», заведующий кафедрой онкологии Запорожской медицинской академии последипломного образования, доктор медицинских наук, профессор Алексей Алексеевич Ковалев. Он напомнил, что первым прорывом в диагностике РШМ можно назвать изобретение кольпоскопии в 1924 г. и теста с люголем для определения раннего РШМ, которые используются до сих пор. До конца XIX века препараты клеток не окрашивали, а доклады цитологов воспринимали как научные курьезы. В 1928 г. G. Papanicolau предложил цитологическое исследование мазков для диагностики цервикального рака (ПАП-тест). Введение цитологического скрининга позволило снизить заболеваемость инвазивным раком и обеспечить раннее выявление опухолей. По результатам опроса, проведенного в 2009 г., G. Papanicolau был назван вторым из величайших граждан Греции после Александра Македонского.
Значимым шагом стало выявление связи инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ) с развитием РШМ, аногенитальной карциномы и рака полости рта. Идентифицированы онкогенные штаммы ВПЧ 16 и 18, изучен процесс вирусного канцерогенеза. Интересно, что использующаяся в экспериментах классическая линия клеток HeLa, полученная из опухоли американки Генриетты Лакс в 1951 г., ассоциирована с 18 штаммом ВПЧ. Именно клетки HeLa обусловили ускоренные темпы развития молекулярной биологии в последней трети XX века.
С внедрением вакцинации против ВПЧ связаны перспективы существенного снижения заболеваемости РШМ во всем мире. Несмотря на доказанную роль вируса в развитии РШМ, в большинстве случаев он элиминируется; остается неясным, какие кофакторы определяют дальнейшую судьбу инфицированной клетки. Вакцинация против ВПЧ сегодня показана девочкам в возрасте 9 лет (с согласия родителей) и женщинам до 29 лет.
Согласно последним Европейским рекомендациям, в скрининге РШМ должны принимать участие все женщины старше 25 лет. Исследования NTCC и POBASCAM показали, что скрининг на основе выявления ВПЧ обеспечивает на 60-70% лучшую защиту от инвазивной карциномы, чем ПАП-тест, в особенности у молодых женщин; в странах с низким доходом предпочтителен цитологический скрининг.
Химиотерапия (ХТ) и лучевая терапия (ЛТ) наряду с хирургическим вмешательством активно используются в лечении РШМ. Предложенная в 2006 г. комбинация цисплатина и топотекана впервые позволила заметно увеличить продолжительность жизни больных с распространенным РШМ. Дальнейшее улучшение результатов лечения связано с сочетанием цисплатина и паклитаксела (2009), а также внедрением таргетной терапии бевацизумабом (2013) в дополнение к ХТ. На основе результатов клинического исследования GOG240 бевацизумаб был утвержден для лечения пациенток с рецидивирующим, метастатическим и персистирующим РШМ. На фоне сочетания ХТ с бевацизумабом показано повышение частоты ответа, увеличение общей и беспрогрессивной выживаемости, что стало первым серьезным достижением в этой области за последние годы. В настоящее время изучается 3000 ингибиторов сигнальных путей, в связи с чем можно ожидать, что ближайшее будущее принесет онкогинекологии немало новых открытий.

Актуальным вопросам хирургического лечения РШМ посвятил свое выступление заведующий научно-исследовательским отделением онкогинекологии Национального института рака (НИР), доктор медицинских наук Валентин Станиславович Свинцицкий. Он напомнил, что, несмотря на введение скрининга, женщины все еще подвергаются высокому риску РШМ. Большинство (до 80%) смертельных исходов наблюдается в развивающихся странах, где РШМ является основной причиной онкологической смертности среди женщин. Согласно прогнозам, при сохранении текущих тенденций к 2050 г. количество новых случаев РШМ составит более 1 млн в год. Заболеваемость РШМ в Украине превышает средние мировые показатели, при этом смертность выше почти в 2 раза и 15% женщин не доживают до 1 года с момента постановки диагноза.
В.С. Свинцицкий рассмотрел классические типы хирургических вмешательств, которые выполняются при РШМ, акцентировав внимание на рекомендациях Национальной онкологической сети США (NCCN). Он отметил тенденцию к снижению травматичности операций, что уменьшает риск послеоперационных и отдаленных осложнений, позволяет сохранить фертильность. Неслучайно в настоящее время большое внимание уделяется развитию органосохраняющего лечения при РШМ. Вагинальная либо абдоминальная трахелэктомия типа В с подвздошной лимфодиссекцией может применяться при РШМ стадий Т1а1 и Т1а2. Комбинированные операции трахелэктомии А, В, С выполняются при поражении III зоны шейки матки и/или распространении на стенку влагалища (Т0, D3). При этом удаляется верхняя треть влагалища, дистальная граница резекции определяется интраоперационно при помощи пробы Шиллера.
В НИР проведено органосохраняющее хирургическое лечение 82 пациенток с РШМ (в большинстве случаев – ​трахелэктомия типа С и подвздошная лимфодиссекция); у всех пациенток сохранена репродуктивная и восстановлена сексуальная функция, все прошли социальную адаптацию. Непосредственные результаты применения разработанных в НИР методик демонстрируют отсутствие рецидива заболевания у 100% больных на протяжении 12-36 мес и более. После трахелэктомий благополучно родились 8 детей (1 двойня и 1 ребенок суррогатно), 6 беременностей прервались на разных сроках. В настоящее время в содружестве с гинекологами осуществляется разработка и апробация превентивных мероприятий при планировании и ведении беременности у пациенток, перенесших трахелэктомию.
Докладчик отметил, что борьба с РШМ эффективна, если в государстве разработана соответствующая национальная политика, учитывающая природу и эпидемиологические особенности этого заболевания, выделены технические и финансовые средства, а также осуществляется программа санитарного просвещения и поддержки профилактических мероприятий.

Обсуждение современных принципов лечения РШМ продолжила главный врач онкологической клиники ЛИСОД, доктор медицинских наук, профессор Алла Борисовна Винницкая. Она подчеркнула, что вакцинация не заменяет активный скрининг и не предназначена для лечения. Согласно последним рекомендациям NCCN, определение ВПЧ важно только в возрасте от 30 до 45 лет, а у женщин до 30 нецелесообразно, поскольку более чем в 75% вирус элиминируется самостоятельно и без последствий. Вакцинация может проводиться при атипичном результате ПАП-теста, положительном тесте на ВПЧ, при наличии генитальных кондилом, а также у кормящих матерей.
При микроинвазивном РШМ адекватным методом лечения считается конизация или реконизация; при наличии лимфоваскулярной инфильтрации или стадии IА2 по FIGO дополнительно проводится лапароскопическая тазовая лимфодиссекция с биопсией сигнального лимфоузла. При стадии IА1-IА2 может проводиться радикальная трахелэктомия. При IВ1 осуществляется радикальная трахелэктомия, тазовая лимфодиссекция и, возможно, биопсия сигнального лимфоузла. Вагинальная трахелэктомия рекомендуется для опухолей до 2 см, при большем размере опухоли проводится абдоминальная трахелэктомия. При условии проведения операции в адекватном объеме хирургический доступ (лапароскопия или лапаротомия) не влияет на онкологические результаты и 5-летнюю выживаемость больных. В то же время при лапароскопическом доступе улучшаются ранние послеоперационные результаты, включая снижение кровопотери и частоты послеоперационных осложнений, а также сокращается период восстановления (Y. Wang, 2015). В последние годы накоплен большой опыт сохранения и успешной реализации репродуктивной функции после лечения РШМ. Недавно опубликован анализ 21 случая успешного выполнения вагинальных и абдоминальных трахелэктомий у женщин во время беременности (M. Capilna et al., 2016).
Показаниями к проведению послеоперационной ЛТ являются: близость опухоли от краев резекции либо их вовлечение (R1), поражение лимфоузлов (N1), опухоль размерами более 4 см, лимфоваскулярная инвазия, глубокая инфильтрация миометрия. А.Б. Винницкая подчеркнула, что ЛТ при РШМ должна проводиться непрерывным курсом. Это связано с тем, что на 2-4 неделе курса ЛТ ускоряется репопуляция опухолевых стволовых клеток – ​сублетальные дозы облучения активируют пути передачи сигнала, отвечающего за пролиферацию. Выявлено, что за каждый день перерыва в проведении ЛТ скорость пролиферации клеток опухоли возрастает более чем в 3 раза. Одно из исследований с участием 1227 пациенток показало, что перерыв в ЛТ на 5 дней и более приводил к достоверному повышению частоты местных рецидивов (с 7 до 16%) по сравнению с непрерывной терапией. По данным за 2016 г., любой перерыв в проведении ЛТ достоверно уменьшает безрецидивную выживаемость (на 1% за каждый день перерыва). Эти результаты – ​сигнал для врачей о критической значимости четкого соблюдения рекомендуемой схемы лечения.
Дефинитивная ЛТ осуществляется на фоне радиосенситизации препаратом платины; ЛТ проводится непрерывным курсом и должна быть закончена в течение 6 недель. Важно, что прорастание опухоли в мочевой пузырь и толстую кишку не является противопоказанием – ​наоборот, адекватно проведенная ЛТ может обеспечить выживаемость таких больных. Высокодозовая брахитерапия проводится через 5-7 дней после окончания дистанционной ЛТ под внутривенным наркозом с обязательным контрастированием прямой кишки и мочевого пузыря. Разовая доза 5,5 Гр × 5 фракций. У пациенток до 40 лет перед ЛТ может выполняться транспозиция яичников из зоны облучения.
Только хирургическое стадирование (тазовая и парааортальная лимфодиссекция) позволяет точно оценить распространение РШМ и корректно планировать лечение. Удаление пораженных лимфоузлов значительно увеличивает общую выживаемость и должно проводиться перед химиолучевой терапией.
Неоадъювантная ХТ не является стандартом лечения РШМ: многочисленные исследования не показали достоверной разницы в достижении контроля заболевания, частоте отдаленного метастазирования или выживаемости пациенток, получавших неоадъювантную ХТ и ЛТ, по сравнению с пациентками, получавшими только ЛТ.
При рецидивирующем или метастатическом РШМ добавление бевацизумаба к ХТ стало новым стандартом лечения и позволяет увеличить медиану общей выживаемости больных до 17 мес (K. Tewari et al., 2014). Согласно руководству NCCN, в качестве режимов первой линии рекомендуется сочетание бевацизумаба с цисплатином и паклитакселом либо с топотеканом и паклитакселом (категория 1).

О современных исследованиях в патоморфологии рассказал главный врач патоморфологической лаборатории CSD Health Care, кандидат медицинских наук Алексей Александрович Селезнев. Он напомнил, что задачами патоморфологического исследования являются: оценка наличия диспластических изменений в эпителии, дифференциальная диагностика РШМ и незрелой плоскоклеточной метаплазии, оценка инвазивного роста при карциноме in situ и глубины инвазии при наличии карциномы, установление гистологического подтипа опухолевых клеток, чистоты краев резекции, а также стадирование по TNM. Для достоверного определения степени дисплазии экзоцервикса используют два маркера: Ki‑67 и p16^INK4. В норме Ki‑67 (маркер пролиферации) определяется только в клетках парабазальных слоев плоского эпителия экзоцервикса. При дисплазии клетки, экспрессирующие Ki‑67, появляются в верхних слоях эпителия; данный маркер может экспрессироваться в значительной части клеток в очагах незрелой плоскоклеточной метаплазии. Маркер p16^INK4 представляет собой белок супрессии опухолевого роста, избыточная его экспрессия происходит под воздействием высокоонкогенных штаммов ВПЧ. Избыточная экспрессия p16INK4 приводит к ускорению роста клеток эпителия, инактивации белка р53 и в итоге – ​к накоплению нарушений в ДНК. Дифференцировать РШМ и рак эндометрия позволяет использование диагностической панели, включающей рецепторы эстрогена, виментин, СЕА и p16^INK4. Дифференцировать микрожелезистую гиперплазию и карциному in situ цервикального канала позволяет панель, включающая определение Ki‑67, bcl‑2 и p16^INK4. В завершение А.А. Селезнев рассказал об особенностях стадирования РШМ в соответствии с классификацией TNM.

Все участники мероприятия высоко оценили насыщенную программу, приняли активное участие в дискуссиях. В завершение семинара В.С. Свинцицкий представил вниманию коллег новое популярное руководство ESMO для помощи пациентам с РШМ, адаптированное  при поддержке Национального института рака.

Подготовила Катерина Котенко