Современные аспекты причинно‑следственной связи развития сердечно-сосудистых заболеваний и беременности

Известно, что заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС) являются причиной № 1 смерти женщин, составляя 22,9% в структуре общей смертности. Однако до сих пор только 20% женщин в мире считают, что эта патология и является их главной угрозой. За последние 20 лет значительные достижения в области технологий диагностики и лечения, а также использование новейших фармацевтических препаратов позволили снизить общую смертность при остром коронарном синдроме (ОКС). Тем не менее, более значительное снижение смертности наблюдалось у мужчин.

По данным статистики, у женщин моложе 55 лет в три раза выше шансы умереть от ОКС, чем у мужчин той же возрастной группы. Этому есть несколько объяснений: различия в клинической манифестации ОКС, сниженная настороженность и информированность в отношении ОКС как пациенток, так и медицинских работников.

Кроме того, следует учесть, что в настоящее время крайне мало информации о том, какие биологические механизмы, связанные с полом, и какие последствия нарушений этих механизмов должны приниматься во внимание медицинскими работниками, оказывающими помощь женщинам на первичном этапе.

Также есть информация о том, что медицинские работники недооценивают риск возникновения заболеваний ССС у женщин. По данным Национального исследования L. Mosca et al. (2005), было обнаружено, что <20% врачей знали о более высокой смертности от последствий ишемической болезни сердца (ИБС) у женщин по сравнению с мужчинами.

Кроме того, гораздо большее число женщин с промежуточным риском по шкале Framingham были определены в группу низкого риска по сравнению с мужчинами, имеющими ту же сумму баллов. Недостаточная информированность способствовала появлению различий на многих уровнях оказания медицинской помощи, включая подозрение на наличие заболевания, диагностику, ведение пациентки и профилактику ИБС.

К сожалению, глубокая убежденность и медицинских специалистов и пациенток в защитных свойствах эстрогенов в отношении состояния здоровья ССС, которые в числе других причин привели к тому, что женщины с острым инфарктом миокарда часто откладывают обращение за медицинской помощью из-за отсутствия информации о распознавании симптомов, а также из-за неспособности распознать собственный риск даже при наличии заболеваний и свидетельствующих о неблагополучии в организме показателей биомаркеров.

Среди прочих факторов риска, в последнее время все больше внимания уделяется такой проблеме, как «реакция женского организма на беременность», что позволяет предсказать состояние ССС женщины в более позднем возрасте.

Женщины, течение беременности которых осложнялось преэклампсией, имеют вдвое выше риск последующей ИБС, инсульта и венозной тромбоэмболии в течение 5-10 лет после родов. Если беременность осложняется гестационным диабетом, соответственно возрастает риск развития диабета второго типа, что, в свою очередь, увеличивает риск возникновения ИБС.

Известно, что наличие гипертонической болезни до беременности является триггером развития пре­эклампсии и заболеваний ССС в будущем. На сегодняшний день существуют достоверные данные о возникновении преэклампсии, которая ассоциируется с высоким риском развития заболеваний ССС в возрасте >40 лет. В ряде исследований показана положительная коррелятивная зависимость между наличием преэклампсии и развитием гипертонической болезни в последующем [1].

По результатам проспективного анализа 7543 женщин в возрасте >60 лет (1931-1991), было выявлено, что смертность была значительно выше у женщин с артериальной гипертензией во время беременности и ИБС в последующие годы, по сравнению с женщинами с нормотонией во время беременности [2]. Согласно данным исследователей, проводивших анализ показателя смертности от инфарктов и инсультов у женщин с артериальной гипертензией во время беременности, было доказано, что наличие последней является предиктором развития фатальных заболеваний ССС [3].

H.U. Ingens и соавт. [4] представили данные, из которых следует, что наличие преэклампсии в анамнезе коррелирует с уровнем смертности от заболеваний ССС в 1,65 раза после 40 лет, а при сочетании пре­эклампсии и преждевременных родов риск смерти от осложнений ССС в будущем возрастал в 8 раз.

Исследования, проведенные R. Ness (2003), подтверждают наличие единых факторов возникновения инсульта и преэклампсии у беременных и у женщин, перенесших преэклампсию в анамнезе [5]. Доля женщин с преэклампсией и эклампсией, перенесших инсульт во время и после беременности, составляет 25‑45% [6].

У женщин с преэклампсией в анамнезе риск развития ишемического инсульта в будущем возрастает на 60%. При этом около 80% женщин, перенесших ассоциированный с преэклампсией инсульт, в течение всей жизни не отмечали повышение диастолического давления >100-105 мм рт. ст, что косвенно указывает на причину развития инсульта, сходную с этио­логией преэклампсии, а именно эндотелиальную дисфункцию [7].

В настоящее время доказана общность патогенеза преэклампсии и заболеваний ССС.

Современное представление о патогенезе пре­эклампсии в определенной степени объясняет предрасположенность к развитию патологии ССС у женщин с таким осложнением беременности.

Одной из наиболее распространенных гипотез возникновения преэклампсии является поверхностная инвазия вневорсинчатого трофобласта с последующим неполным ремоделированием сосудистых структур матери, что ведет к маточно-плацентарной недостаточности и внутриутробной задержке роста плода.

Основы плацентарной недостаточности и гестоза закладываются еще в I-II триместрах беременности, что связано с нарушением инвазии цитотрофобласта в миометрии, а это, в свою очередь, приводит к неполноценной физиологической трансформации стенок спиральных артерий, расстройству кровоснабжения плаценты и проявляется в виде чередования участков ее ишемии и реперфузии, а также к генерализации и чрезмерной выраженности оксидативного стресса, вызванного воспалительным ответом.

Нарушения сосудистой инвазии цитотрофобласта на ранних стадиях материнско-плодового взаимодействия связаны с нарушениями ангиогенеза, ­снижением локального кровотока, патологией гемостаза и усилением оксидативного стресса плаценты [8].

Плацентарные факторы, в дальнейшем лежащие в основе развития клинических проявлений пре­эклампсии, обусловлены генерализованным системным воспалением, основным компонентом которого является эндотелиальная дисфункция. При оксидативном стрессе возникают процессы, позволяющие объединить представление о роли эндотелиальной дисфункции в патогенезе трех основных осложнений гестации, связанных с нарушениями в плаценте: преэклампсии, преждевременных родов и задержки внутриутробного развития плода.

Плацентарный оксидативный стресс является ­одним из ключевых элементов в развитии эндотелиальной дисфункции при преэклампсии.

Этому ­способствуют активация апоптоза, поступления в материнский кровоток противовоспалительных цитокинов, апоптотических долей (некротических эле­ментов, фактора некроза опухоли, интер­лей­кина‑1β и др .) [9,10].

При осложненной преэклампсии, с одной стороны, наблюдается увеличение продукции сосудистого эндотелиального фактора роста, что способствует избыточному синтезу эндотелина‑1 (обладает наиболее сильным сосудосуживающим действием), а с другой – снижение генерации мощного вазодилататора оксида азота. Существует предположение, что в основе выявленных патологических изменений лежит нарушение рецепции эндотелина‑1, результатом чего является генерализованная вазоконстрикция. Хроническая гипоксия, характерная для преэклампсии, вызывает повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [11].

Организм матери претерпевает изменения гемодинамики для обеспечения более интенсивного крово­снабжения плода. Изменения в скорости кровообращения, внутричерепного давления и объема плазмы вызывают гипердинамическую циркуляцию крови и активацию эндотелия кровеносных сосудов, в результате чего развиваются гипертония и протеи­нурия – основные характеристики преэклампсии.

Поражение почек при преэклампсии обусловлено различными патогенетическими механизмами. Наряду с системным вазоспазмом в прогрессировании поражения почек принимают участие синтези­руемые в организме матери аутоантитела, которые стимулируют рецепторы ангиотензина 1 типа, а также секрецию интерлейкина‑6 и ингибитора‑1 активатора плазминогена в мезангиальных клетках [12].

Клинические симптомы преэклампсии также возникают непосредственно в результате дисфункции эндотелия. При преэклампсии активность симпатической нервной системы и периферическое сосудистое сопротивление выше, чем у беременных с нормальным уровнем артериального давления [13]. Последствиями этих нарушений являются изменения гемодинамики: развитие артериальной гипертензии, уменьшение объема циркулирующей плазмы и нарушение перфузии многих внутренних органов.

Гипертензия является результатом нарушения регуляции тонуса сосудов, а протеинурия – результатом нарушения регуляции проницаемости кровеносных сосудов почек.

На фоне нормального течения беременности наблюдается повышение некоторых факторов свертывания – V, VII, VIII, X, XII – повышение уровня фибриногена и снижение активности системы фибринолиза. Такое состояние гиперкоагуляции направлено на предупреждение жизнеугрожающих кровотечений, однако оно способствует увеличению риска тромбоэмболических осложнений на фоне беременности.

Преэклампсия сопровождается активацией коагуляционного каскада и развитием микротромбозов. Нарушение свертываемости крови обусловлено гиперпродукцией свертывающих факторов крови патологически функционирующим эндотелием [14].

Наблюдаемые изменения липидного профиля при беременности характеризуются повышением уровня триглицеридов (на 300%), общего холестерина на 25‑30%, холестерина липопротеинов низкой, очень низкой и высокой плотности. Эта так называемая гестационная гиперлипидемия, необходимая для снабжения развивающегося плода триглицеридами и холестерином. В случае присоединения преэклампсии наблюдается более выраженное повышение уровней триглицеридов и холестерина (средняя концентрация триглицеридов вдвое выше, чем при нормальной беременности, а уровень холестерина липопротеинов высокой плотности снижен; отмечается повышение содержания липопротеинов низкой плотности [15,16,17].

По данным исследования S. He и соавт. [19], у женщин с преэклампсией в анамнезе, отмечались более высокие значения фибриногена, фактора Виллебранда, холестерина, триглицеридов и липопротеинов очень низкой плотности по сравнению со здоровыми беременными женщинами. Обращает на себя внимание коррелирование этих показателей с уровнем артериального давления во время беременности.

Кроме того, преэклампсия ассоциируется с повышением содержания свободных жирных кислот, которые, принимают участие в формировании синдрома инсулинорезистентности. Артериальная гипертензия, эндотелиальная дисфункция и гиперлипидемия, характерные для преэклампсии, также свойственны и для синдрома инсулинорезистентности.

По данным некоторых исследователей, наличие инсулинорезистентности при преэклампсии коррелирует с уровнем лептина и активатора ингибитора плазминогена, что не характерно для нормально протекающей беременности [18,19]. Вышеуказанные изменения в будущем могут способствовать развитию сахарного диабета и метаболического синдрома.

Факторы риска, характерные для развития заболеваний ССС (инсулинорезистентность, повреждение и дисфункция эндотелия, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, нарушение факторов коагуляции и липидного обмена, повышение выработки факторов воспаления) сопровождают беременность, осложненную развитием гестационной артериальной гипертензии или преэклампсии.

Таким образом, гестационные гипертензивные растройства являются предвестником развития патологии ССС (гипертонической болезни, ИБС), так как имеет сходный механизм развития – дисфункцию эндотелия. В современной медицине артериальная гипертензия у беременных в настоящее время рассматривается как важный прогностический фактор развития серьезных заболеваний ССС. [20]

В США в течение 12 лет проводится кампания «Покраснеть для женщин», направленная на:

• пропаганду здорового образа жизни;
• формирование необходимости оценки состояния собственного организма;
• обучение навыкам оценки собственного индивидуального риска раннего развития патологии ССС;
• обучение методам профилактики прогрессирования патологии ССС.

Согласно статистическим данным, заболевания ССС являются ведущей причиной смерти женщин в США (289 758 женщин в 2013 г., или каждая четвертая). За последнее время в результате данной программы удалось изменить рутинное представление о том, что преимущественно мужчины умирают от патологии ССС, так как это число примерно одинаково для обоих полов, при этом около 54% женщин стали относиться внимательно к факту того, что заболевания сердца и сосудов могут стать причиной их гибели № 1.

Во всех шкалах стратификации риска патологии ССС у женщин репродуктивного возраста особое внимание уделялось ожирению, метаболическому синдрому, гипертензии, диабету и семейному анамнезу. В 2011 г. в докладе Effectiveness-Based Guidelines for the Prevention of Cardiovascular Disease in Women (Основанные на эффективности рекомендации по профилактике заболеваний ССС у женщин) впервые введена характеристика течения и завершения гестационного периода.

Особое внимание уделяется гормональным нарушениям, развивающимся вследствие различной гинекологической патологии.

Метаанализ показал, что нарушения овуляции могут быть связаны с повышенным риском патологии коронарных сосудов, а у женщин с синдромом поликистозных яичников имеет место нарушение толерантности к глюкозе, предрасположенность к метаболическому синдрому, диабету. Кроме того, к факторам риска коронарного атеросклероза относится функциональная гипоталамическая аменорея, как причина дисфункции яичников. Ранний возраст менархе (<12 лет) является фактором повышенного риска развития ИБС, смертности от ИБС и общей смертности среди женщин, при этом такие результаты только частично связаны с ожирением.

Кроме того, в рекомендациях по профилактике патологии ССС рассматривается влияние лечения рака молочной железы на риск ИБС.

Значительные достижения последних лет в лечении ранних стадий рака молочной железы позволили существенно повысить выживаемость таких пациенток, но отдаленные результаты анализа длительности жизни показали затухание эффекта вследствие увеличения рисков, связанных с ИБС. Что первично в увеличении данных рисков, возникновение самого заболевания или побочные эффекты от проводимого лечения, в настоящее время остается неизвестным.

В «Руководстве, основанном на эффективности, по профилактике ИБС у женщин‑2011» рекомендовано проводить стратификацию кардиоваскулярного риска всем женщинам, разделяя его на категории: 1) высокий риск; 2) повышенный риск; 3) оптимальный риск.

Отметим, что к лицам с высоким уровнем риска относятся все женщины с известной ИБС, заболеваниями периферических артерий, симптомными заболеваниями сонных артерий, аневризмой брюшной аорты, терминальной стадией хронической болезни почек или те, у кого есть прогнозируемый десятилетний риск коронарной патологии. В группу повышенного риска входят женщины, у которых отмечено ≥1 фактора риска:

• табакокурение;
• систолическое давление >120 мм рт. ст.;
• диастолическое давление >80 мм рт. ст.;
• антигипертензивная терапия;
• холестерин >200 мг/дл, липопротеины высокой плотности холестерина <50, или лечение дислипидемии;
• ожирение (в частности, центральное);
• несбалансированное питание;
• низкая двигательная активность;
• семейный анамнез: ранняя ИБС у родственников первой линии (у мужчин <55 или у женщин <65 лет);
• метаболический синдром;
• субклинический атеросклероз (ишемическая кальцификация, атеросклеротическая бляшка на сонной артерии, или утолщение интимы-медии);
• низкая толерантность к физической нагрузке на тредмиле и/или ненормальная скорость восстановления функции ССС после остановки упражнений;
• системное аутоиммунное заболевание соединительной ткани (системная красная волчанка или ревматоидный артрит);
• акушерские осложнения при беременности: преэклампсия, гестационный диабет, гестационная гипертензия.

В 2014 г. был сделан еще один шаг вперед и в Рекомендации «Профилактика инсульта у женщин» введен пункт о наличии в анамнезе преэклампсии и гестационной гипертензии. Врачам всех специальностей предписывается задавать вопросы пациентке о том, как протекал период беременности и родов, также в данных рекомендациях подтверждена связь осложнений при беременности с последующими отдаленными осложнениями со стороны ССС.

Акушеры-гинекологи, консультируя пациенток, также должны информировать их о том, что пре­эклампсия, гестационный диабет, мертворождение и преждевременные роды могут не только повторяться в последующих беременностях, но и становиться триггером других тяжелых акушерских осложнений в последующих беременностях.

Каждый акушер-гинеколог, согласно рекомендациям АМА (Американской медицинской ассоциации), обязан говорить своим пациенткам о том, что для сохранения здоровья их ССС следующие параметры должны соответствовать таким уровням: общий холестерин <200 мг/дл, АД <120/80 мм рт. ст., ИМТ <25 кг/м², глюкоза натощак <100 мг/дл, здоровое питание, умеренные физические нагрузки (>150 минут в неделю), отказ от табакокурения.

В настоящее время довольно быстро заполняются пробелы в исследованиях, посвященных проблемной беременности и связи акушерских осложнений с последующими нарушениями ССС. Кроме того, потенциальные успехи этих исследований помогут достичь краткосрочных целей: снижению материнской и нео­натальной заболеваемости для последующих беременностей. Достижение долгосрочной цели: снижение бремени тяжелой, инвалидизирующей патологии ССС в дальнейшем будет возможным вследствие первичной и вторичной профилактики.

Необходимо рассматривать проблему вынашивания беременности и ее осложнений, как часть пожизненного здоровья женщины. Вместе с первичным звеном оказания медицинской помощи мы готовы создавать шкалы риска и алгоритмы обследования для мониторинга состояния здоровья, тогда реальным станет достижение долгосрочной цели.

Литература
1. Wilson B., Watson M.S., Prescott G.J. et al. Hypertensive disease of pregnancy and risk of hypertension and stroke in later life: results from cohort study. Br Med J 2003; 326 (7394): 845.
2. Jonsdottir L.S., Arngrimsson R., Geirsson R.T., Sigvaldason H., Sigfusson N. Death rates from ischemic heart disease in women with a history of hypertension in pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 1995; 74 (10): 772-776.
3. Arnadottir G.A., Geirsson R.T., Arngrimsson R., Jonsdottir L.S., Olafsson O. Cariovascular death in women who had hypertension in pregnancy: a case-control study. BJOG 2005; 112: 286-292.
4. Irgens H.U., Reisaeter L., Irgens L.M., Lie R.T. Long term mortality of mothers and fathers after pre-eclampsia: population based cohort study. Br Med J 2001; 323 (7323): 1213-1217.
5. Ness R., Marcovic N. Family history of hypertension, heart disease and stroke among women who develope hypertension in pregnancy. Obstet. And Gynecology . –2003,102. –1366-1371.
6. Broun D.W., Dueker N. Preeclampsia and the risk of ischemic stroke among young women. Stroke, 2006: 37: 1055-1064.
7. Wilson B.J., Watson M.S. Hypertensive disease of pregnancy and risk of hypertension and stroke in later life; results of cohort study. BMJ, 2003: 326, 845-849.
8. Hayman R. Hypertension in pregnancy. Curr Obstet Gynaecol 2004; 14 (1): 1-10.
9. Rodie V.A., Freeman D.J., Sattar N., Greer I.A. Preeclampsia and cardiovascular disease: metabolic syndrome of pregnancy? Atherosclerosis 2004; 175: 189-202.
10. Naccasha N., Gervasi M.T., Chaiworapongsa T. et al. Phenotypic and metabolic characteristics of monocytes and granulocytes in normal pregnancy and maternal infection. Am J Obstet Gynecol 2001; 185 (5): 1118-1123.
11. Itakura A., Mizutani S. Involvement of placental peptidases associated with renin-angiotensin systems in preeclampsia. Biochim Biophys Acta 2005; 1: 1751.
12. Bobst S.M., Day M-C., Gilstrap L.C., Xia Y., Kellems R.E. Maternal autoantibodies from preeclamptic patients activate angiotensin receptors on human mesangial cells and induce interleukin‑6 and plasminogen activator inhibitor‑1 secretion. Am. J Hypert 2005; 18 (3): 330-336.
13. Greenwood J.P., Scott E.M., Stoker J.B. et al. Sympathetic neural mechanisms in normal and hypertensive pregnancy in humans. Circulation 2001; 104: 2200-2204.
14. Working Group Report on High Blood Pressure in Pregnancy. J Clin Hypertens 2001; 3 (2): 75-88.
15. Belo L., Caslake M., Gaffney D. et al. Changes in LDL size and HDL concentration in normal and preeclamptic pregnancies. Atherosclerosis 2002; 162 (2): 425-532.
16. Ogura K., Miyatake T., Fukui O., Nakamura T., Kameda T., Yoshino G. Low-density lipoprotein particle diameter in normal pregnancy and preeclampsia. J Atheroscler Thromb 2002; 9 (1): 42-47.
17. Sattar N., Clark P., Greer I.A., Shepherd J., Packard C.J. Lipoprotein (a) levels in normal pregnancy and in pregnancy complicated with pre-eclampsia. Atherpsclerosis 2000; 148 (2): 407-411.
18. Rodie V.A., Freeman D.J., Sattar N., Greer I.A. Preeclampsia and cardiovascular disease: metabolic syndrome of pregnancy? Atherosclerosis 2004; 175: 189-202.
19. He S., Siveira A., Hamsten A., Blomback M., Bremme K. Haemotstatic, endothelial and lipoprotein parameters and blood pressure levels in women with a history of preeclampsia. Thromb Heaemost 1999; 81 (4): 538-542.
20. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertension 2007; 25: 1105-1187.