Малі імунодефіцитні хвороби: визначення, класифікація, клінічні прояви, діагностика і лікування

Імунодефіцитною називається хвороба, в основі якої лежить дефіцит або дефект певного чинника або чинників імунної системи людини (К. Дресслер).
Термін «імунодефіцит» використовують для визначення виключно лабораторного (молекулярного/клітинного) субстрату імунодефіцитної хвороби. 

Імунодефіцитна хвороба є ширшим, однак невід’ємним від імунодефіциту поняттям і включає всі клінічні атрибути: етіологію, патогенез, епідеміологію, клінічні прояви, ускладнення, діагностику, диференційний діагноз, прогноз, лікування і профілактику. Під імунною недостатністю слід розуміти функціональну характеристику імунної системи при імунодефіцитній хворобі, подібно до того, як термін «дихальна недостатність» застосовується в пульмонології, а недостатність кровообігу – в кардіології.
За походженням імунодефіцитні хвороби можна розподілити на фенотипові (вторинні), за яких відсутні причинні порушення в геномі, і генотипові (первинні), зумовлені успадкованими або набутими генетичними аномаліями. Якщо розглядати це питання детальніше, то можна виділити спадкові (генетично детерміновані імунодефіцити, зумовлені мутаціями/поліморфізмами генів у статевих клітинах), вроджені (генетичні та фенотипові імунодефіцити, набуті антенатально) і власне набуті (набуті постнатально порушення: фенотипові, наприклад вторинна імуносупресія внаслідок застосування цитостатика, або генетичні імунодефіцити, наприклад, унаслідок переносу мутації від донора реципієнту при трансплантації алогенного кісткового мозку, як це продемонстровано щодо ізольованого дефіциту субкласів IgG, дефіциту IgA, циклічної нейтропенії, середземноморської періодичної лихоманки).
Генетично детерміновані імунодефіцити можуть бути самостійними хворобами або ж синдромами інших генетичних захворювань, як, наприклад, дефіцит IgA при синдромі Дауна або дефіцит IgG2 в разі серповидно-клітинної анемії. Такі випадки не слід плутати з поєднаннями двох незалежних генетичних захворювань. Зазначені комбінації можуть бути випадковими або ж результатом зчепленого успадкування генів. Генетично детерміновані захворювання імунної системи можуть проявлятися виключно симптомами імунної недостатності, як загальний варіабельний імунодефіцит або деякі форми важкого комбінованого імунодефіциту, або ж мати певні додаткові симптоми, наприклад мозочкову атаксію і телеангіектазії при синдромі Луї-Барр або геморагічні прояви, зумовлені тромбоцитопатією, при синдромі Віскотта-Олдрича.
Виділяють великі, або класичні, малі, або мінорні, і селективні, або вибіркові, первинні імунодефіцити. Під селективним імунодефіцитом сьогодні розуміють випадки вибіркового зниження резистентності тільки до одного мікроорганізму. Прикладом є первинний аутосомно-домінантний або аутосомно-рецесивний дефіцит Toll-like рецептора 3 типу, при якому розвивається виключно скроневий частковий некротично-геморагічний енцефаліт, викликаний вірусом простого герпесу 1 типу, зі збереженням резистентності до інших мікроорганізмів. Під вибірковим імунодефіцитом раніше розуміли хвороби, при яких відзначається дефіцит лише одного імунного чинника. Для уникнення плутанини із селективними імунодефіцитами до одного збудника ми вважаємо раціональним позначати імунодефіцити, зумовлені нестачею одного імунного чинника, як ізольовані імунодефіцити.
У 1988 р. видатний радянський імунолог Ю. Вєльтищев запропонував термін «малий імунодефіцит» для позначення компенсованих імунних дисфункцій у людей. Сьогодні з цим категорично не можна погодитися, оскільки завдяки накопиченим спостереженням стало зрозумілим, що такі імунодефіцити можуть зазнавати спонтанної або індукованої декомпенсації з розвитком клінічних симптомів різної тяжкості, часом навіть асоційованих із загрозою для життя. Тому вже 1996 року Д. Стефані та Ю. Вєльтищев у відомій монографії, присвяченій імунодіагностиці, розділили поняття малих і компенсованих імунодефіцитів. В англомовній літературі зазвичай використовується термін «мінорний імунодефіцит» (minor immunodeficiency). Так, J. Litzman і співавт. у 1995 р. застосували термін «мінорний імунодефіцит» для позначення дефіцитів субпопуляцій Т-лімфоцитів, IgA, IgМ та компонентів комплементу С3 і С4 у дослідженні, в якому вивчалася імуномодулююча активність левамізолу. A. Ojuawo і співавт. у 1997 р. позначили цим терміном дефіцит субкласів імуноглобулінів IgG2 та IgG4 та класу IgA, який мав місце щонайменше в половині випадків серед дітей з хронічним неінфекційним колітом. F. Latcham і співавт. (2003) застосували термін «мінорний імунодефіцит» стосовно дефіциту субкласів IgG2 та IgG4, IgA, молекули СD8 та природних кілерів у дітей, які страждали на полівалентну алергію на харчові продукти. Роком пізніше L. Gomes і J.A. Dias також використали цей термін для опису аналогічних імунних розладів у дітей з харчовою алергією.
Послуговуючись терміном «малий імунодефіцит» (mild immunodeficiency), D.A. van Kessel і співавт. визначили клінічно маніфестні форми ізольованого дефіциту IgG1 у людей. Відповідно до цього N. Samileh і співавт. також використали таку дефініцію при діагностиці дефіциту молекул СD4, CD3, CD19 та природних кілерів у пацієнтів з побічними реакціями після введення БЦЖ.
Розподіл на малі і великі імунодефіцити досить умовний. Відомі випадки легких форм класичних імунодефіцитних хвороб, при яких відзначається малосимптомний перебіг імунодефіциту, натомість при малих імунних дисфункціях описані важкі, фульмінантні клінічні прояви, що призводили до смерті пацієнта. Хоча між малими і великими імунодефіцитами більше спільного, ніж відмінного, все ж таки виокремлення групи мінорних імунних дисфункцій важливе з огляду на їхні принципові особливості, незнання або нерозуміння яких може перешкоджати активному виявленню і лікуванню цих хвороб. Згідно з класичними поглядами постулюється, що первинні імунодефіцити – рідкісні хвороби, які проявляються з народження або, принаймні, у ранньому дитячому віці; супроводжуються важкими, потенційно летальними інфекціями і зумовлюють смерть пацієнта в разі відсутності адекватних терапевтичних втручань (здебільшого пересадки кісткового мозку або генної терапії). Разом із тим малі імунодефіцити в популяції зустрічаються часто, такими хворобами наразі уражено щонайменше 20% населення; вони можуть мати асимптомний перебіг протягом певних періодів онтогенезу, дебютувати клінічно в будь-якому віці, навіть у похилому; характеризуються гетерогенністю проявів, варіабельністю клінічного перебігу і непередбачуваністю прогнозу. Такі імунодефіцити в багатьох пацієнтів не викликають інфекційних проявів, а маніфестують лише у вигляді алергії, аутоімунітету або синдрому пухлинного росту. Більшість пацієнтів з малими імунодефіцитами не потребують проведення потенційно небезпечних радикальних терапевтичних втручань, стан цих хворих може бути компенсований (принаймні частково) за рахунок імуномодулюючої або замісної імунотерапії, необхідність у якій здебільшого є епізодичною, а не пожиттєвою.
Необхідно розробити чіткі критерії диференційної діагностики великих і малих імунних дисфункцій. Відомо, що великі імунодефіцити здебільшого зумовлені нестачею кількох імунних чинників: наприклад, при хворобі Брутона знижена концентрація всіх класів імуноглобулінів. Малі імунні дисфункції характеризуються дефіцитом якогось одного чинника – клітини або білка. Однак відомі варіанти малих імунодефіцитів на тлі зниження вмісту одразу кількох компонентів імунітету, наприклад кількох субкласів IgG, переважно IgG2/IgG4. Тому механістичний підхід не завжди є найкращим вибором у разі пошуку критеріїв розрізнення форм імунодефіцитів. На наш погляд, доцільно використовувати функціональний підхід – за клінічною значущістю імунного розладу. Малими імунодефіцитами слід вважати передовсім ті імунодефіцитні хвороби, які в багатьох пацієнтів можуть мати асимптомний/малосимптомний перебіг. Зрідка і класичні імунодефіцити також не супроводжуються важкими клінічними проявами. Наприклад, хронічна гранулематозна хвороба, так само як і синдром Чеддіака-Хігасі, може мати малосимптомний перебіг у 10% випадків. Тож ми пропонуємо використовувати критерій дворазового перевищення зазначеного рівня для коректного розрізнення малих і великих імунодефіцитів людини. Якщо імунодефіцит принаймні у 20% випадків має асимптомний перебіг, вважаємо за доцільне оцінювати якого як малу імунну дисфункцію. Для вироблення загальноприйнятого підходу до діагностики слід проводити широке обговорення питання класифікаційної межі між різними формами імунодефіциту.

Класифікація малих імунодефіцитних хвороб
Першу і дотепер останню класифікацію малих імунодефіцитів запропонував Ю. Вєльтищєв у 1988 році. Наразі така класифікація є застарілою і потребує значної модифікації.
Малі імунодефіцити (за Ю. Вєльтищевим, 1988):
• транзиторна гіпоімуноглобулінемія немовлят;
• загальна варіабельна гіпогаммаглобулінемія (пізні форми);
• гіпер-IgM-, гіпер-IgD-синдроми, дисімуноглобулінемія;
• гіпогаммаглобулінемія з недостатністю гормона росту;
• селективний дефіцит субкласів IgG2-IgG4;
• селективний дефіцит IgA, IgE;
• дефіцит легких каппа-ланцюгів імуноглобулінів;
• дисбаланс регуляторних субпопуляцій Т-лімфоцитів CD4-CD8;
• відсутність епітопа СD4;
• ізольований дефіцит окремих компонентів системи комплементу C1q, C1r, C3, C4a, C4b;
• дефекти альтернативного шляху активації системи комплементу (недостатність С3С4b-інактиватора);
• дефіцит інтерферону;
• недостатність функцій природних кілерів;
• недостатність аденозиндезамінази (пізні форми);
• дефіцит мієлопероксидази фагоцитів;
• недостатність опсонізації мікробів;
• дефіцит цинку.
Наразі встановлено, що загальний варіабельний імунодефіцит, гіпогаммаглобулінемію з дефіцитом гормона росту і гіпер-IgM-синдром слід розглядати як великі імунодефіцити, оскільки ці імунні дисфункції призводять до важких клінічних наслідків майже у всіх пацієнтів. Гіпер-IgD-синдром відноситься до сімейних періодичних лихоманок і характеризується надто високою пенетрантністю патологічного гена, щоб вважатися малим імунодефіцитом. Поняття «дисбаланс регуляторних субпопуляцій Т-лімфоцитів CD4-CD8» дуже розмите і наразі не підтримується дослідниками як позначення імунодефіцитної хвороби. Також неточним є термін «недостатність опсонізації мікробів». Сьогодні такі розлади значною мірою уточнені, що призвело до виділення окремих, добре генетично охарактеризованих форм імунних дисфункцій, наприклад дефіциту маннозозв’язуючого білка. Узагальнивши накопичені дотепер дані і враховуючи досвід попередньої класифікації, ми пропонуємо таку систематизацію малих імунодефіцитних хвороб людини (табл. 1).

Етіологія
Малі імунодефіцитні хвороби – генетична патологія, що унеможливлює адекватну продукцію певного імунного чинника. Більшість виділених нозологій насправді є синдромами, які об’єднують кілька генетично різнорідних хвороб зі спільним фенотипом.
Хромосомні аберації є важливою причиною малих імунних дисфункцій у людей. Можуть відзначатися як кількісні, так і якісні порушення каріотипу. Відомі випадки різних моно- і трисомій, а також кільцеві форми хромосом у пацієнтів з малими імунними дисфункціями. Так, F. Celmeli і співавт. нещодавно продемонстрували, що ізольований дефіцит IgM може бути проявом синдрому кільцевої 18 хромосоми. В основі імунодефіциту можуть лежати транслокації, інверсії, субституції, делеції, дуплікації. Зокрема, делеції в зоні генів константних ділянок важких ланцюгів імуноглобулінів вважаються класичною причиною ізольованих дефіцитів класів/субкласів антитіл у людей.
Умовно можна виділити 2 клінічні ситуації: мала імунна дисфункція як прояв хромосомної хвороби з ширшим фенотипом, наприклад дефіцит IgA у пацієнтів із синдромами Тернера і Дауна, та мала імунна дисфункція як єдиний прояв хромосомної аберації. Останній варіант здебільшого формується в разі якісних порушень невеликих фрагментів хромосом, хоча відомі малі імунні дисфункції як єдиний прояв мозаїчних форм важких хромосомних аберацій з вираженими кількісними порушеннями каріотипу.
Мутації структурних генів, що кодують імунні чинники, є іншою причиною малих імунодефіцитних хвороб у людей. Так, O. de la Calle-Martin і співавт. було показано, що мутація G90S гена CD8A є причиною розвитку ізольованого дефіциту молекули СD8. У такому разі відзначається менделівський патерн спадкування, здебільшого аутосомно-рецесивний, рідше аутосомно-домінантний. З огляду на генетичну гетерогенність синдромів в одних сім’ях дана імунна дисфункція може передаватися рецесивно, натомість в інших – домінантно. Так, при сімейній доброякісній нейтропенії описані як аутосомно-рецесивні, так і аутосомно-домінантні форми хвороби. Здебільшого відзначаються місенс-мутації, пов’язані із замінами нуклеотидів. Можуть мати місце етнічні відмінності в природі мутацій, що призводять до розвитку спільного фенотипу. Так, дефіцит мієлопероксидази фагоцитів у країнах Західної Європи і США зумовлений здебільшого мутацією R569W, тоді як у Японії – мутацією R499C гена мієлопероксидази.
У подібних випадках здебільшого формуються переважно кількісні або комбіновані (кількісні та якісні) форми імунодефіциту і відзначається незначна спонтанна флуктуація рівня імунологічного показника. У разі домінантного спадкування в гомозигот, як правило, формується тотальний імунодефіцит, натомість у гетерозигот – парціальний. При рецесивному патерні гомозиготи формують тотальний або парціальний імунодефіцит залежно від природи мутації, тоді як у гетерозигот зазвичай формується лише функціональний розлад, при якому відзначається формально нормальний рівень імунного чинника, однак знижений резерв адаптаційних можливостей. Зокрема, А. Chevailler і співавт. доповіли про розвиток гострого лімфобластного лейкозу в пацієнта із сімейним парціальним дефіцитом IgA. У його сестри також відзначався парціальний дефіцит IgA, однак у матері концентрація IgA у сироватці крові була нормальною, однак мав місце аномально знижений синтез IgA плазматичними клітинами при стимуляції in vitro [17]. Відомі також випадки, коли малі імунодефіцитні хвороби відзначалася в складних генетозигот – осіб, які мали різні мутації в материнському і батьківському алелі. Зокрема, про такі форми первинного дефіциту мієлопероксидази фагоцитів повідомили М. Romano і співавт.
Форми малих імунодефіцитів, зумовлені менделівськими мутаціями, найбільше схожі на класичні імунні дисфункції зі стійким глибоким дефіцитом імунного чинника, позитивним сімейним анамнезом і типовою клінічною картиною хвороби.
Поліморфізми структурних генів і промотору є іншою причиною малих імунодефіцитів людини. У такому випадку накопичення кількох несприятливих поліморфізмів у одного пацієнта призводить до формування клінічно значущого імунного розладу, натомість у здорових носіїв відзначаються поодинокі поліморфізми, яких недостатньо для клінічної маніфестації. У цьому контексті можна виділити принаймні дві різні ситуації: комбінація поліморфізмів лише структурних генів, як це відзначається в деяких випадках дефіциту класів/субкласів імуноглобулінів, і комбінація поліморфізмів промотору і структурних генів у одного пацієнта, що відзначається при дефіциті маннозозв’язуючого білка. У такому разі часто формуються парціальні форми імунодефіциту зі значною флуктуацією рівня імунологічного показника, що може імітувати вторинний імунодефіцит. Так, А. Bottaro і співавт. ідентифікували поліморфізми структурних генів IgG4 у регіонах IGHGP, G2, PG2, PG4 і SG4 у 39 пацієнтів із верифікованим ізольованим дефіцитом цього субкласу IgG за відсутності ознак мутацій генів і делецій хромосом.
Крім того, в основі малого імунодефіциту може лежати генетично детермінований імунорегуляторний розлад при інтактній структурі кодуючого білок гена. Класичний приклад – мутації, що зумовлюють порушення процесів переключення ізотипів антитіл під час імунної відповіді. Такі пацієнти принципово здатні продукувати неушкоджений протеїн у достатній кількості, оскільки мають нормальні структурні гени, однак не отримують належних активаційних сигналів для рекомбінативних процесів або транскрипції. Зокрема, V. Giambra і співавт. у контрольованому дослідженні за участю 88 імуноскомпрометованих пацієнтів та 101 здорової особи встановили, що алель *1 гена-посилювача HS1.2 асоційована з дефіцитом IgА та IgM у людей. У подібних випадках можуть формуватися як перманентні, так і транзиторні форми первинних імунодефіцитів, при яких дефіцит імунного чинника формується тільки протягом певних періодів онтогенезу і зазнає спонтанної або медикаментозно індукованої компенсації в інші роки життя. Нерідко відзначається широкий діапазон флуктуації рівня імунологічного показника, а подібність до вторинного імунодефіциту є найбільшою.
Можна виділити 3 характерні феномени імунодефіцитних хвороб, обумовлених імунорегуляторними розладами:
• формування різного фенотипу у різних пацієнтів з однією і тією ж мутацією в певному гені (так, мутації гена TACI можуть призводити до розвитку як фенотипу ізольованого дефіциту IgA, так і вибіркового дефіциту субкласів IgG або загального варіабельного імунодефіциту в різних пацієнтів, навіть у членів однієї родини);
• розширення або, навпаки, звуження лабораторного фенотипу імунодефіцитної хвороби протягом онтогенезу (описані як випадки субкомпенсації загального варіабельного імунодефіциту до ізольованого дефіциту IgА, так і декомпенсації вибіркового дефіциту IgA до фенотипу загального варіабельного імунодефіциту з формуванням гіпоімуноглобулінемії);
• трансформація одного лабораторного фенотипу в інший, відмінний від попереднього, в одного пацієнта (відомі випадки перетворення дефіциту одного субкласу IgG в дефіцит іншого з видозміною клінічної картини і повною спонтанною нормалізацією попереднього імунного порушення).
Деякі генетичні порушення впливають на формування окремих синдромів при малих імунних дисфункціях, не визначаючи при цьому розвиток самого імунодефіциту. Так, R.C. Ferreira і співавт. у контрольованому дослідженні, в якому брали участь 430 уражених пацієнтів і 1090 здорових осіб, показали тісну асоціацію rs6498142C>G CLEC16A (p=1,8×10^-7) та rs1990760G>A IFIH1 (p=7,3×10^-10) і розвитку аутоімунних ускладнень, здебільшого системного червоного вовчаку та цукрового діабету 1 типу, у пацієнтів із вибірковим дефіцитом IgA. Слід враховувати, що деякі генетичні порушення парадоксально чинять захисний вплив щодо розвитку малих імунодефіцитів і пов’язаних з цим ускладнень. Так, T. Freiberger і співавт. показали протекторний ефект феномена відсутності аспарагінової кислоти в позиції 57 DQ бета-ланцюга щодо ізольованого дефіциту IgA. Водночас E.G. De la Concha і співавт. продемонстрували негативну (протекторну) асоціацію алеля TNFα10 та ізольованого дефіциту IgA у людей.
Також слід враховувати, що малі імунодефіцитні хвороби асоційовані з певними локусами гістосумісності, що може пояснити, принаймні частково, подібні асоціації, виявлені в алергічних й аутоімунних синдромів, які часто є складовими клінічного фенотипу імунодефіциту. Так, R.C. Ferreira і співавт. у популяційному дослідженні за участю 772 пацієнтів з дефіцитом IgA та 1976 здорових осіб із загальної популяції встановили асоціацію цього імунодефіциту з HLA-DQB1*02 (p=7,69×10^-57; OR=2,80), HLA-B*0801-DRB1*0301-DQB1*02, -DRB1*0701-DQB1*02, DRB1*0102 (p=5,86×10^-17; OR=4,28) та DRB1*1501 (p=2,24×10^-35; OR=0,13).
Далі буде.