Малі імунодефіцитні хвороби: визначення, класифікація, клінічні прояви, діагностика і лікування

Продовження. Початок у № 17, 18.

Причини асимптомного перебігу

В.Д. Мальцев

У разі малих імунодефіцитних хвороб питома вага пацієнтів з безсимптомним/малосимптомним перебігом різниться і здебільшого обернено пропорційна глибині імунної недостатності, що формується при дефіциті певного чинника імунітету. У свою чергу, сформована імунна недостатність визначається функціональною активністю імунного фактора, його нормальним вмістом, значущістю в реалізації імунної відповіді, можливістю компенсації. Важливе значення для клінічної маніфестації малої імунодефіцитної хвороби мають спосіб життя, індивідуальний досвід взаємодії з мікроорганізмами, вплив додаткових несприятливих чинників. Якщо говорити про вплив останніх, то слід підходити диференційовано до оцінки кожного з них при різних імунодефіцитах. Так, показано, що куріння поглиблює первинний дефіцит субкласів IgG у людей. Проте при дефіциті мієлопероксидази ризик розвитку раку легень, асоційованого з курінням, знижений, оскільки зазначений фермент бере участь у модифікації канцерогенів тютюну. Глюкококортикоїди здатні призводити до поглиблення гуморальних імунодефіцитів, описані навіть летальні випадки в таких пацієнтів після призначення подібного лікування. Водночас глюкокортикоїди можуть виявитися принаймні частково корисними при нейтропеніях, оскільки зумовлюють феномен нейтрофільозу. Слід враховувати, що різні імунні чинники характеризуються відмінною функціональною активністю. Так показано, що еозинофільна пероксидаза є щонайменше вдесятеро активнішим мікробіцидним агентом, ніж мієлопероксидаза нейтрофілів і моноцитів. Тому втрата функціональної активності нерівнозначна при дефіцитах еозинофільної пероксидази і мієлопероксидази. Однак нормальна кількість чинника імунітету в організмі людини може вносити суттєві корективи в частоту клінічної маніфестації імунодефіциту. Так, уміст еозинофільної пероксидази суттєво обмежений малою кількістю еозинофілів (2-4% клітин крові), натомість мієлопероксидаза міститься в значно більшій кількості (нейтрофіли – 40-60%, моноцити 4-8%), тому дефіцит мієлопероксидази має більшу клінічну значущість, ніж дефіцит еозинофільної пероксидази, навіть попри набагато вищу функціональну активність еозинофільного ферменту. Крім того, чинники імунітету відрізняються за значущістю в імунній відповіді. Є такі компоненти, які виконують принципово важливі функції, і їх втрата буде катастрофічною для організму, тоді як інші мають другорядне, допоміжне значення. Так, НАДФ-оксидаза фагоцитів є мажорною системою мікробіцидності, яка забезпечує реалізацію феномена респіраторного вибуху, а мієлопероксидаза є мінорною, додатковою системою мікробіцидності, що виконує модулюючу функцію, забезпечуючи формування з перекису водню, який вивільняється під час кисневого вибуху, активних хлорвмісних оксидантів – гіпохлоританіону та гипохлорної кислоти. Тому при дефіциті НАДФ-оксидази формується важкий фенотип хронічної гранулематозної хвороби з несприятливим прогнозом, натомість при дефіциті мієлопероксидази відзначається велика кількість асимптомних/малосимптомних форм (до 50% випадків). Реалізація компенсаторних механізмів може попереджати клінічну маніфестацію малої імунної дисфункції. Так, компенсаторна гіпергаммаглобулінемія може компенсувати клінічні прояви дефіциту субкласів IgG. Дефіцит секреторного IgA може бути до певної міри скомпенсований за рахунок посиленої секреції IgM. Тим не менше імуноглобулін іншого класу не може повноцінно замінити втрачений ізотип. Як показали Е. Savilahti і співавт., компенсаторне підвищення концентрації IgM у слині пацієнтів з дефіцитом IgА забезпечує неповний протекторний ефект при поліомавірусній інфекції. Крім того, відомі випадки виснаження компенсаторного механізму, що призводить до появи і поглиблення клінічних проявів.

При дефіциті природних кілерних Т-клітин нерідко відзначається компенсаторне підвищення кількості природних кілерів і CD8+ цитотоксичних Т-лімфоцитів, які виконують деякі функції, подібні з такими NKT-клітин. Здебільшого компенсаторні механізми покликані зменшити кількість інфекційних проявів імунодефіциту. Однак, як здається, ризик алергічних та аутоімунних ускладнень при цьому не знижується. Також слід враховувати, що аберантна компенсація сама по собі може бути причиною імунозалежних ускладнень у пацієнта з імунодефіцитом. Так, гіперпродукція IgE в осіб з гуморальними імунодефіцитами нерідко призводить до формування алергічних (атопічних) ускладнень, включно з ринітом, дерматитом і астмою. Гіперімуноглобулінемічна пурпура та IgA-нефропатія неодноразово описані як ускладнення аберантної компенсації гуморальних імунодефіцитів у людей.

Таким чином, питома вага малосимптомних випадків відрізняється в різних імунодефіцитів і залежить від багатьох чинників. Показано, що при ізольованому дефіциті IgM безсимптомні випадки трапляються щонайменше в 19% спостережень, при дефіциті IgA – у 20-30%, а дефіциті мієлопероксидази – в 50%.

Також слід враховувати, що малосимптомний перебіг хвороби протягом даного періоду онтогенезу не вказує на те, що і в подальшому буде відзначатися аналогічний сценарій розвитку подій. На нашу думку, уявлення про безсимптомність малих імунодефіцитних хвороб перебільшені через брак добре спланованих лонгітудинальних досліджень. S. Koskinen і співавт. провели лонгітудинальне дослідження, при якому здійснювали спостереження протягом 20 років за 204 початково клінічно здоровими донорами крові з тотальним і парціальним дефіцитом IgA. Автори показали, що у 80% випадків із часом розвиваються клінічні прояви хвороби у вигляді інфекційних, алергічних і/або аутоімунних уражень, що погіршують якість життя або стають причиною інвалідності.

Інфекційний синдром

Інфекційний синдром – важливий, однак не єдиний і не облігатний клінічний прояв малих імунодефіцитних хвороб. Непоодинокими є випадки, коли імунодефіцитна хвороба маніфестує виключно у вигляді алергічних, аутоімунних або неопластичних проявів. Зазвичай рецидивні інфекції, викликані умовно-патогенними, опортуністичними і навіть сапрофітними збудниками, є першим проявом імунної дисфункції протягом онтогенезу, однак це не є обов’язкою ознакою. На відміну від інших проявів імунодефіциту важкість інфекційного синдрому зазвичай корелює з глибиною імунної недостатності, хоча в деяких пацієнтів ця закономірність також не справджується. Так, при Х-зчепленій агаммаглобулінемії переважають глибокі інвазивні інфекції, такі як пневмонія, емпієма плеври, остеомієліт, менінгіт, натомість при дефіциті IgA – середній отит, синусит, ентероколіт, уретрит, цистит, вульвовагініт, тобто здебільшого поверхневі неінвазивні ураження. Однак зазначена закономірність аж ніяк не виключає можливості розвитку асоційованих із загрозою для життя важких інфекцій і сепсису в деяких пацієнтів з малими імунними дисфункціями.

Існує зв’язок між природою імунодефіциту та спектром інфекцій, до яких відзначається підвищена сприйнятливість. При клітинних імунодефіцитах формуються переважно інфекції, спричинені внутрішньоклітинними збудниками, при фагоцитарних реєструється велика питома вага грибкових інфекцій, а при гуморальних відзначаються інфекції, викликані екстрацелюлярними бактеріями. Так, при дефіциті субкласів IgG переважають піогенні кокові ураження, мієлопероксидази – кандидоз, природних кілерів – інфекції, зумовлені альфа-герпесвірусами, а при ідіопатичній Т-клітинній лімфопенії – криптококоз, мікобактеріози, цитомегаловірусні і папіломавірусні ураження, токсоплазмоз. При дефіциті IgG переважають грампозитивні коки, тоді як при дефіцитах IgМ та IgА відзначається більша питома вага інфекцій, зумовлених грамнегативними бактеріями. Дефіцит білків системи комплементу характеризується вузьким спектром інфекційних чинників, що представлений майже виключно нейсеріями і пневмококами, натомість при інших імунодефіцитах має місце сприйнятливість до багатьох мікроорганізмів.

Інфекції, викликані збудниками з виразнішими опортуністичними властивостями, розвиваються при імунодефіцитах з глибокою імунною недостатністю, тоді як умовнопатогенні мікроби з вищою вірулентністю, такі як S. pneumoniaе і H. influenza, можуть викликати ураження й при менших за важкістю імунодефіцитах, навіть при такому обмеженому порушенні, як дефіцит специфічних антитіл з нормальним загальним пулом імуноглобулінів. Розвиток інфекцій, зумовлених маловірулентними штамами або мікроорганізмами, що розцінюються як сапрофітні, вказує на глибоку імунну недостатність, яка становить загрозу для життя.

Відзначається також вплив імунодефіциту на важкість інфекції. Так, папіломавірусні інфекції характерні як для дефіциту природних кілерів, так і для ідіопатичної CD4+ Т-клітинної лімфопенії, однак саме при дефіциті CD4+ Т-лімфоцитів формується важча клінічна картина інфекції з більшою питомою вагою вірусіндукованих пухлин. Дефіцит компонентів мукозального імунітету здебільшого призводить до розвитку поверхневих інфекцій з ураженням слизових оболонок і шкіри, а дефіцит cироваткових чинників імунітету асоційований з глибокими ураженнями внутрішніх органів і нервової системи.

Природа імунодефіциту впливає також на переважну локалізацію інфекційного процесу в організмі. Так при дефіциті субкласів IgG здебільшого уражається респіраторна система, при дефіциті IgA, окрім цього, великою є питома вага урогенітальних інфекцій, а при дефіциті IgМ існує тенденція до формування бактеріємії. Подібні відмінності відзначаються і серед клітинних імунодефіцитів. Так, при дефіциті природних кілерів здебільшого реєструються ураження шкіри і нервової системи, зумовлені нейротропними альфа-герпесвірусами, при дефіциті природних кілерних Т-клітин на перше місце виходять мікобактеріози із залученням легень, а при ідіопатичній Т-клітинній лімфопенії – інфекції з вірусемією, ураженням внутрішніх органів і нервової системи, спричинені лімфотропними герпесвірусами, включно з цитомегаловірусом, вірусом Епштейна-Барр і вірусом герпесу 8 типу. При доброякісній сімейній нейтропенії типові ураження, такі як бактеріальний періодонтит, кандидоз і персистуючі виразки, формуються здебільшого в одному компартменті – у слизовій оболонці ротової порожнини.

Якщо інфекції, викликані умовно-патогенними й опортуністичними мікроорганізмами, є наслідком імунодефіцитної хвороби, то класичні інфекції, як відомо, можуть розвиватися як в імунокомпетентних, так і в імуноскомпрометованих осіб. Тим не менше імунодефіцитні хвороби здатні поглиблювати важкість клінічного перебігу класичних інфекцій. Так, встановлено, що дефіцит маннозозв’язуючого білка асоційований з важчим перебігом кашлюку, бруцельозу, легіонельозу, грипу, ВІЛ-інфекції, вірусних гепатитів.

Малі імуннодефіцитні хвороби знижують резистентність до протозойних інвазій. Так, кишковий лямбліоз є типовим проявом гуморальних імунодефіцитів, натомість токсоплазмоз розвивається переважно в пацієнтів з ідіопатичною Т-клітинною лімфопенією, а дефіцит IgE суттєво обтяжує перебіг малярії.

При малих імунодефіцитних хворобах описана підвищена сприйнятливість до гельмінтних інвазій. Так, показана асоціація дефіциту маннозозв’язуючого білка зі стронгіолоїдозом і шистосомозом.

Слід враховувати, що важкі інфекції можуть сприяти тимчасовій компенсації або субкомпенсації імунодефіциту, найімовірніше, завдяки потенціюючій дії на імунну систему й активації компенсаторних резервів організму. Наприклад, S. Jolles і співавт. повідомили про відновлення сироваткової концентрації IgG і IgM у пацієнта із загальним варіабельним імунодефіцитом після інфікування ВІЛ.

Іноді при малих імунодефіцитних хворобах відзначається парадоксальне підвищення резистентності до деяких мікроорганізмів. Наприклад, при парціальному дефіциті маннозозв’язуючого білка відзначається підвищена стійкість до туберкульозу легень, оскільки мікобактерії використовують цей лектин для проникнення до макрофагів в обхід механізму фагоцитозу.

Алергічні прояви

Такі розлади зустрічаються щонайменше в третини пацієнтів з малими імунодефіцитними хворобами. Видається очевидним, що будь-яка відома форма алергії може відзначатися при будь-якому малому імунодефіциті. Зазвичай алергія розвивається на тлі інфекційного синдрому, що полегшує діагностику. Однак алергічний синдром може бути першим або навіть єдиним клінічним проявом первинного імунодефіциту. Клінічні прояви алергії часом є важчими за такі інфекційного синдрому і майже цілком визначають інвалідність імуноскомпрометованого пацієнта.

Є певні особливості поєднання імунних дисфункцій та алергічних ускладнень. Так, атопічні ускладнення (риніт, дерматит, бронхіальна астма) часто розвиваються в пацієнтів з гуморальними імунодефіцитами, включно з дефіцитами субкласів IgG, IgА та IgM, і пов’язані з аберантною імунізацією через IgE. Гіперсенситивний пневмоніт неодноразово описаний при дефіциті IgА і, найбільш ймовірно, пов’язаний зі здатністю IgА нейтралізувати антигени, що індукують цю імунокомплексну реакцію в легенях. Подібне пояснення має асоціація дефіциту IgА й алергії на харчові антигени. Натомість при ідіопатичній СD4+ Т-клітинній лімфопенії знижений ризик розвитку контактного алергічного дерматиту у зв’язку з послабленням реакцій сповільненої гіперчутливості в умовах нестачі Т-хелперів 1 типу. Водночас ризик розвитку контактного дерматиту підвищений у пацієнтів з дефіцитом природних кілерних Т-лімфоцитів, які в нормі пригнічують реакції сповільненої гіперчутливості.

Також слід враховувати, що при деяких імунних дисфункціях розвиваються псевдоалергічні ускладнення. Так, при ізольованому дефіциті IgЕ часто відзначається неспецифічна дегрануляція мастоцитів з клінічною картиною, що нагадує атопію. Йдеться про гістамінолібераційний тип псевдоалергії. Вважають, що саме так розвивається алергія на анестетики у цих хворих. Мієлопер-оксидаза виконує функції гістамінази, тому при дефіциті цього ферменту може розвиватися псевдоалергія за гістамінопектичним типом. Алергію слід відрізняти від ідіосинкразії, яка також зустрічається при малих імунодефіцитних хворобах. Так, при дефіциті мієлопероксидази відзначається непереносимість вітаміну С у зв’язку з метаболічними особливостями, зумовленими імунодефіцитом. Часом плутають алергічні й імунозапальні ускладнення імунодефіцитних хвороб, наприклад харчову алергію та целіакію (глютенову ентеропатію).

Аутоімунні прояви

Такі розлади також розвиваються щонайменше в третини пацієнтів з малими імунодефіцитними хворобами, зазвичай на тлі інфекційного та алергічного синдромів, однак, як і в разі алергії, можуть бути першими або навіть єдиними проявами імунної дисфункції. Згідно з класифікацією імунопатологічних реакцій Джелла і Кумбса розрізняють атопічні, цитотоксичні, імунокомплексні та клітинні реакції. Теоретично при будь-якому малому імунодефіциті можуть розвиватися аутоімунні ураження за будь-яким відомим механізмом. Однак існують найхарактерніші поєднання. При гуморальних імунодефіцитах розвиваються здебільшого цитотоксичні та імунокомплексні ураження. Так, аутоімунні цитопенії (тромбоцитопенічна пурпура, гемолітична анемія, аутоімунна нейтропенія) і системний червоний вовчак дуже характерні для дефіциту імуноглобулінів. Натомість при клітинних імунодефіцитах більшою є питома вага аутоімунних ускладнень, що розвиваються за клітинним механізмом (розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, аутоімунний гепатит, апластична анемія). При дефіциті субкласів IgG часто відзначаються аутоімунні ураження периферичної нервової системи: синдром Гійєна-Барре, хронічна запальна демієлінізуюча полінейропатія, мультифокальна моторна нейропатія, неврит оптичного і кохлеовестибулярного нервів. Синдром Бехчета характерний для дефіциту маннозозв’язуючого протеїну та білка, що зв’язує С4, і рідко зустрічається при інших імунних дис-функціях. Стосовно дефіциту білків системи комплементу відомий вузький спектр аутоімунних ускладнень. При дефіциті С2 описані випадки системного червоного вовчака, гломерулонефриту, пурпури Шенлейна-Геноха та синдрому Шегрена. Натомість при дефіциті С7 розвиваються системний червоний вовчак, склеродермія, анкілозуючий спондилоартрит та ревматоїдний артрит. На відміну від дефіциту білків комплементу при дефіциті IgА описані майже всі відомі аутоімунні ускладнення, однак ступінь асоціації різниться в кожному конкретному випадку. Так, J.F. Ludvigsson і співавт. у популяційному когортному дослідженні за участю 2100 пацієнтів з тотальним дефіцитом IgA та 18 653 осіб контрольної групи показали вірогідно частіший розвиток цукрового діабету 1 типу (5,9 проти 0,57%), хвороби Крона (2,4 проти 0,42%), неспецифічного виразкового коліту (1,7 проти 0,46%), ревматоїдного артриту (2,2 проти 0,5%), ювенільного ідіопатичного артриту (0,76 проти 0,09%), системного червоного вовчака (0,57 проти 0,06%) та аутоімунних хвороб щитовидної залози (2,46 проти 0,59%). Водночас при дефіциті IgА зазвичай не розвиваються міастенія гравіс, дерматоміозит і поліміозит, натомість такі ускладнення описані при ізольованому дефіциті IgМ.

В одного пацієнта з малою імунною дисфункцією може відзначатися послідовний розвиток кількох аутоімунних синдромів протягом онтогенезу. Наприклад, B. Cuesta і співавт. повідомили про розвиток аутоімунного гепатиту, фокального гломерулонефриту, гемолітичної анемії та тромбоцитопенічної пурпури в 10-річної дівчинки з тотальним дефіцитом IgA .

Імунодефіцитна хвороба може видозмінювати перебіг аутоімунного ускладнення. Так, дефіцит маннозозв’язуючого білка підвищує частоту розвитку і тяжкість люпус-нефриту, однак зменшує ризик розвитку синдрому Шегрена при системному червоному вовчаку. Крім того, імунодефіцит може по-різному впливати на ризик розвитку певного аутоімунного ускладнення в різні періоди онтогенезу людини. Так, дефіцит маннозозв’язуючого білка підвищує ризик розвитку ревматичної лихоманки в дітей і підлітків, однак є своєрідним протекторним чинником щодо ревмокардиту в дорослих.

Імунозапальні розлади

У пацієнтів з малими імунними дисфункціями підвищена частота імунозапальних синдромів, таких як запальні захворювання кишечнику (неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона), саркоїдоз, інтерстиційна хвороба легень, целіакія (глютенова ентеропатія), дифузна нодулярна лімфоїдна гіперплазія кишечнику, серонегативні олігоартрити, псоріаз та інші запальні дерматози, амілоїдоз. Загалом імунозапальні ускладнення, особливо целіакія, серонегативні олігоартрити і нодулярна лімфоїдна гіперплазія кишечнику, частіше формуються в пацієнтів з гуморальними імунодефіцитами, ніж при клітинних і фагоцитарних імунодефіцитних хворобах. Так, целіакія розвивається принаймні в 6% випадків серед пацієнтів з вибірковим дефіцитом IgA, а дефіцит IgA, у свою чергу, відзначається щонайменше в 6% випадків целіакії. Тим не менше саркоїдоз, целіакія та хвороба Крона є типовими проявами дефіциту природних кілерних Т-лімфоцитів у людей.

Неопластичні ускладнення

Розвиток злоякісних новоутворень у пацієнтів з малими імунодефіцитними хворобами пов’язаний з мікробіндукованим онкогенезом і/або порушенням імунного нагляду за малігнізованими клітинами. Розвиваються як лімфопроліферативні, так і солідні пухлини. Нещодавно J.F. Ludvigsson і співавт. у популяційному когортному дослідженні за участю 2320 пацієнтів з тотальним дефіцитом IgA та 23 130 осіб загальної популяції без імунодефіциту продемонстрували асоціацію цієї імунної дисфункції з раком, особливо гастроінтестинальної локалізації (HR=1,64; 95% CI 1,07-2,50).

Так, вірус Епштейна-Барр відомий як індуктор хвороби Ходжкіна, В-клітинних лімфом, назофарингеальної карциноми, лімфоми Беркітта та первинних лімфом центральної нервової системи, тоді як вірус герпесу 8 типу може викликати саркому Капоші та лімфому первинного ексудату. З хронічною інфекцією, викликаною H. pylori, асоціюють аденокарциному шлунка. Папіломавіруси можуть зумовлювати рак шийки матки і сквамозоклітинні карциноми шкіри. При дефіциті природних кілерів розвиток пухлин пов’язаний з порушенням реакцій спонтанної клітинно-опосередкованої цитотоксичності, що забезпечує некроз або апоптоз неопластичних клітин, натомість при ідіопатичній CD4+ Т-клітинній лімфопенії та дефіциті молекули CD8 послаблені реакції специфічної імунної клітинної цитотоксичності, опосередковані Т-хелперами 1 типу та CD8+ Т-лімфоцитами. Загалом при клітинних імунодефіцитах питома вага неопластичних ускладнень більша, ніж при гуморальних. Так, при дефіцитах класів/субкласів імуноглобулінів пухлини розвиваються в 5-10%, у той час як при ідіопатичній CD4+ Т-клітинній лімфопенії – щонайменше у 20% випадків.

Порушення фертильності

Багато пацієнтів з малими імунодефіцитними хворобами страждають на безпліддя, зумовлене інфекціями або імунозалежними механізмами, включно з аутоімунними розладами. В біологічному плані порушення фертильності є своєрідним захисним механізмом виду, покликаним зменшити кількість випадків імунодефіциту в популяції. Нещодавно J.F. Ludvigsson і співавт. у популяційному когортному дослідженні за участю 613 жінок з тотальним дефіцитом IgA і 5758 вагітних загальної популяції без імунодефіциту показали вищу частоту випадків малої маси тіла новонародженого, недоношеності і кесаревих розтинів при даній імунній дисфункції, особливо в разі розвитку аутоімунних проявів. Натомість O.A. Bodamer і співавт. генотипували 5 загальних поліморфізмів, включно з B-, C- і D-різновидами, гена маннозозв’язуючого протеїну у 102 немовлят, народжених до 36 тиж вагітності, і в 102 немовлят, народжених доношеними, і встановили, що частота алеля D була значно вищою в недоношених дітей у порівнянні з доношеними (p=0,04).

Невдачі вакцинації

У пацієнтів з малими імунними дисфункціями розвиваються побічні реакції на вакцини частіше, ніж у представників загальної популяції. При застосування живих вакцинних препаратів описані випадки вакцин-асоційованих інфекцій. Про дисеміновану інфекцію, викликану вакцинним штамом, після введення живої атенуйованої вакцини проти вірусу варіцелла-зостер повідомляли в пацієнтів з ізольованими дефіцитами природних кілерів, природних кілерних Т-лімфоцитів і молекули CD8. Ми спостерігали пацієнтів з підгострим склерозуючим паненцефалітом після застосування живої атенуйованої вакцини кір/краснуха/епідемічний паротит при дефіциті природних кілерів, природних кілерних Т-лімфоцитів і молекули CD16. При гуморальних імунодефіцитах описаний розвиток вакцин-асоційованого поліомієліту після введення оральної живої атенуйованої поліомієлітної вакцини Себіна. Так, нещодавно L.I. Krasnoproshina і співавт. у спеціально спланованому дослідженні показали, що у Росії вакцинасоційований поліомієліт після введення живої атенуйованої поліомієлітної вакцини принаймні в 40% зареєстрованих випадків пов’язаний з дефіцитом IgA. N. Samileh і співавт. у дослідженні, присвяченому вивченню причин розвитку лімфаденітів після введення БЦЖ, описали 38 випадків малих імунних дисфункцій, включно з дефіцитом молекул СD4, CD3, CD19 та природних кілерів. Малі імунодефіцитні хвороби можуть опосередковувати формування непротекторного імунітету після введення вбитих і хімічних вакцин. Відсутність належного приросту титру сироваткових специфічних IgG після введення 23-валентної кон’югованої пневмококової вакцини та/або некон’югованої вакцини проти гемофільної палички використовується як важливий критерій верифікації діагнозу первинного дефіциту специфічних антитіл до полісахаридних антигенів.

Порушення переносимості медикаментозної терапії

Пацієнти з малими імунодефіцитними хворобами можуть погано переносити медикаментозну терапію, здебільшого через розвиток алергічних реакцій на ліки. Тим не менше при ізольованому дефіциті IgE описані псевдоалергічні реакції на місцеві анестетики, включно з анафілактоїдним шоком. Іноді розвивається ідіосинкразія внаслідок порушення біохімічної трансформації медикаментів в організмі імуноскомпрометованого пацієнта. Як показали A.J. Kettle, C.C. Winterbourn і співавт., нейтрофіли з дефіцитом мієлопероксидази гідроксилюють саліцилати лише на рівні 13% у порівнянні зі здоровими клітинами, що може зумовлювати непередбачувані ускладнення під час протизапальної терапії. Застосування імуносупресивних ліків (цитостатиків, глюкокортикоїдів, деяких препаратів моноклональних антитіл) часом призводить до розвитку важких інфекційних уражень, викликаних умовно-патогенною або опортуністичною мікрофлорою. Слід враховувати, що деякі антиконвульсанти, включно з фенітоїном, карбамазепіном і зонізамідом, індукують вторинні вибіркові дефіцити класів/субкласів імуноглобулінів, поглиблюючи імунну недостатність в імуноскомпрометованому організмі.

Інші прояви

У пацієнтів з малими імунодефіцитними хворобами відзначається підвищена частота деяких уражень зі складним патогенезом, у якому певну роль відіграють імунозалежні механізми. Здебільшого розвиваються кардіоваскулярні, соматичні і психічні хвороби.

Нещодавно I.T. Vengen і співавт. у великому епідеміологічному дослідженні HUNT2 (n=57 133) показали, що наявність дефіциту маннозозв’язуючого протеїну підвищує ризик розвитку інфаркту міокарда удвічі незалежно від інших чинників ризику кардіоваскулярних подій. У великому рандомізованому контрольованому дослідженні за участю 1303 пацієнтів показано, що в пацієнтів з ізольованим дефіцитом IgE частіше розвивається артеріальна гіпертензія (34 (37,7%) проти 187 (18,2%); p<0,001), ішемічна хвороба серця (26 (25,2%) проти 87 (8,4%); p<0,001), каротидний стеноз (5 (4,9%) проти 7 (0,7%); p=0,003), цереброваскулярна хвороба
(3 (2,9%) проти 5 (0,5%); p=0,029), периферична васкулярна хвороба (4 (3,9%) проти 9 (0,9%); p=0,024).

У нещодавньому контрольованому дослідженні показаний зв’язок ізольованого тотального дефіциту IgE з гастритом і пептичною виразкою шлунка, асоційованими з H. pylori. Пацієнти із цим імунодефіцитом частіше хворіли на гастрит і пептичну виразку, хвороба мала важчий перебіг, а бактерія частіше проявляла резистентність до рекомендованої потрійної терапії, ніж в імунокомпетентних осіб.

Майже в кожного третього пацієнта з вибірковим дефіцитом IgM відзначаються прояви фіброміалгії, як це показали M.F. Goldstein і співавт. Натомість L. Foldager і співавт. у контрольованому дослідженні за участю 545 пацієнтів показали зв’язок дефіциту маннозозв’язуючого білка (<100 нг/мл) з панічними атаками і біполярним розладом. Зокрема, дефіцит цього протеїну відзначався в пацієнтів з панічними атаками в 30% випадків у порівнянні з 5% випадків серед здорових осіб контрольної групи і був асоційований з генотипом YA. У таких пацієнтів часто зустрічався дефіцит серинової протеази, пов’язаної з маннозозв’язуючим білком. Біполярний розлад мав тісний зв’язок з LXPA-генотипом. Вважають, що причиною психічних розладів при дефіциті маннозозв’язуючого білка є перманентна гіперактивація системи комплементу з індукцією хронічної запальної відповіді.

Іноді додаткові симптоми пов’язані з плейотропними ефектами гена, мутація якого лежить в основі імунодефіциту. Так, ураження гена МСМ4 призводить до ізольованого дефіциту природних кілерів у людей. Однак відзначаються й інші симптоми, пов’язані не з імунною недостатністю, а з втратою альтернативних властивостей гена, зокрема низький зріст та гіпофункція наднирників. Іноді додаткові симптоми є наслідком дизембріогенезу, асоційованого з генетичною хворобою імунної системи.

Діагностика

• Раціональна діагностика малої імунодефіцитної хвороби включає кілька принципових етапів:
• фізикальне обстеження пацієнта для оцінки поточного стану його здоров’я;
• вивчення анамнезу з урахуванням частоти і важкості інфекційних, алергічних, імунозапальних, аутоімунних і неопластичних епізодів, які можуть бути пов’язані з імунодефіцитною хворобою;
• вивчення лабораторного фенотипу імунодефіциту, що лежить в основі імунодефіцитної хвороби;
• проведення диференційної діагностики і формулювання клінічного діагнозу;
• за можливості здійснення каріотипування та/або молекулярно-генетичного тестування для ідентифікації хромосомної аберації, мутації або поліморфізмів генів, з якими пов’язаний імунодефіцит.

Імунограми мають бути сплановані таким чином, щоб забезпечити швидку ідентифікацію всіх відомих малих імунодефіцитних хвороб, які часто зустрічаються в клінічній практиці. Проточна лазерна цитофлуориметрія є золотим стандартом діагностики клітинних імунодефіцитів, натомість ELISA – гуморальних. Хоча радіоімунний метод вважається найточнішим, технічна складність, затратність і потенційна шкідливість обмежують його застосування в широкій клінічній практиці. Деякі автори наголошують на необхідності одночасного використання кількох різних методів визначення імунного чинника для точності діагностики. Слід оцінювати як кількісний, так і якісний бік імунного чинника, а також розрізняти тотальні і парціальні форми імунодефіцититу. Серійні імунологічні дослідження дозволяють визначити діапазон флуктуацій показника в конкретного пацієнта і допомагають уникнути багатьох діагностичних помилок. За даними дослідження C. Laschinger і співавт., присвяченого вивченню флуктуацій рівня сироваткової концентрації IgA при відповідному первинному імунодефіциті, коефіцієнт варіації у випадку ізольованого дефіциту IgA у людей становить 143%, що принаймні в 10 разів більше, ніж у позитивних контролях.

Необхідно розрізняти основні і другорядні патологічні зміни в імунограмі для формулювання коректного діагнозу. У дітей слід враховувати вікові норми імунологічних показників, особливо сироваткових концентрацій імуноглобулінів. Слід уникати механістичної інтерпретації лабораторних даних. Результати імунологічних досліджень необхідно інтерпретувати виключно в світлі клінічної картини, анамнезу хвороби і накопичених дотепер знань у вченні про імунодефіцитні захворювання людини.

Каріотипування дозволяє визначити хромосомні аберації, що можуть лежати в основі малої імунної дисфункції. За допомогою методики southern blot можна виявити делеції константних ділянок важких ланцюгів імуноглобулінів, що є причиною багатьох випадків ізольованих дефіцитів класів/субкласів антитіл. ПЛР-аналіз та ДНК-секвенування дозволяють ідентифікувати мутації або поліморфізми у структурних генах, відповідальні за розвиток клінічного фенотипу імунодефіцитної хвороби.

Слід враховувати, що деякі імунодефіцитні хвороби можуть створювати перешкоди для виконання певних лабораторних тестів. Так, при дефіциті IgM утруднене визначення груп крові за системою АВО, оскільки ізогемаглютиніни груп крові відносяться до пулу природних IgM. Дефіцит субкласів IgG, як і дефіцит IgM, можуть зумовити псевдонегативні результати серологічної діагностики інфекцій. При тотальному дефіциті IgA утруднена діагностика целіакії за концентрацією специфічних IgA до тканинної трансглутамінази і гліадину. I.R. Korponay-Szabо і співавт. в спеціально спланованому дослідженні за участю 325 пацієнтів з дефіцитом IgA, 73 осіб із целіакією без імунодефіциту та 174 здорових донорів крові показали інформативність визначення IgG до тканинної трансглутамінази та ендомізіуму методом ELISA при діагностиці целіакії в пацієнтів з дефіцитом IgA.

Далі буде.