Критичний огляд застосування карведилолу при ішемічній хворобі серця

Карведилол – β-блокатор (антагоніст β-адренергічних рецепторів) третього покоління із судинорозширювальною дією завдяки антагонізму до α₁-адренергічних рецепторів. Окрім антиішемічних ефектів у міокарді, препарат має потужні антиоксидантні й антипроліферативні влас­тивості.

Кардіопротекторний ефект β-блокатора, що проявляється зниженням смертності після інфаркту міокарда (ІМ), був продемонстрований у багатьох дослідженнях із використанням різних представників цього класу.

Вважається, що β-блокатори забезпечують кардіопротекцію за допомогою низки механізмів, таких як збереження міокарда в гострому періоді ІМ, антифібриляторні й антиоксидантні ефекти, запобігання наступному інфаркту, покращення гомеостазу й уповільнення розвитку атеросклерозу. У цьому огляді представлені лабораторні та клінічні дані стосовно карведилолу в контексті ішемії, ІМ, аритмій і постінфарктного ремоделювання.

Карведилол та ішемія
Карведилол послаблює негативні наслідки ішемії і реперфузії завдяки пригніченню адгезії й активації нейтрофілів, знешкодженню активних форм кисню, покращенню ендотеліальної функції і безпосередній вазодилатації.

Антиоксидантні властивості карведилолу забезпечуються кабазоловим фрагментом у його складі. Крім знешкодження вільних радикалів, карведилол зберігає ендогенні антиоксидантні системи (вітамін Е, глутатіон), які зазвичай виснажуються в умовах окислювального стресу. За антиоксидантною активністю карведилол у 10 разів перевершує вітамін Е. Крім того, багато метаболітів карведилолу мають у ­50-100 разів вищу антиоксидантну дію порівняно з вихідним препаратом (і до 1000 разів вищу порівняно з вітаміном Е).

Важливою складовою ішемічного пошкодження міокарда є накопичення лейкоцитів у ділянці ішемії. Нейтрофіли є джерелом кисневих радикалів, хемокінів і протеолітичних ферментів, які посилюють ішемічне пошкодження. В умовах ішемії і реперфузії карведилол значно знижує нейтрофільну інфільтрацію міокарда шляхом суперсії генів, які регулюють експресію молекули міжклітинної ­адгезії-1 (ICAM‑1). У пацієнтів з артеріальною гіпертензією карведилол порівняно з пропранололом сильніше інгібував окислювальний стрес у поліморфноядерних клітинах і мононуклеарах, а також більш виражено знижував рівні С-реактивного білка.

Завдяки знешкодженню вільних радикалів і зменшенню ендотеліальної дисфункції карведилол може покращувати відновлення кровотоку в міокарді після реперфузії, запобігати агрегації тромбоцитів і послаб­лювати пошкодження міокарда нейтрофілами.

Усі захворювання, що прискорюють атеросклероз, у тому числі гіпертензія, дисліпідемія, куріння і цукровий діабет, супроводжуються ендотеліальною дисфункцією.

Лікування карведилолом значно зменшує ендотеліальну дисфункцію, спричинену різними станами, які одночасно є факторами кардіоваскулярного ризику. Цей ефект забезпечується здатністю препарату пригнічувати окислення ліпопротеїнів низької щільності – процес, який стимулює утворення пінистих клітин і прискорює формування атеросклеротичних бляшок.

Bank і співавт. (2007) у рандомізованому дослідженні вивчали вплив метопрололу і карведилолу на ендотеліальну функцію та окислювальний стрес у ­пацієнтів з артеріальною гіпертензією і цукровим діабетом 2 типу. Порівняно з метопрололом карведилол значно покращував ендотелійзалежну вазодилатацію плечової артерії (р<0,001). Цей ефект карведилолу також спостерігався в дослідженні Nishioka і співавт. (2007) у пацієнтів з дилатаційною кардіо­міопатією.

Важливим механізмом, завдяки якому карведилол забезпечує потужну кардіо- і вазопротекцію, є судинорозширювальна дія в результаті блокади α₁-адренорецепторів. Вазодилатація артеріол може посилювати колатеральний кровоток в ішемізованих ділянках і таким чином зменшувати ішемічні пошкодження міокарда. Крім того, α₁-блокада знижує навантаження на серце і потреби міокарда в кисні, завдяки чому може зменшувати об’єм інфаркту. Карведилол також здатен покращувати гіперемічний коронарний кровоток, що є дуже важливим у пацієнтів із мікросудинною стенокардією і «німою» ішемією за відсутності стенозу епікардіальної артерії.

Попереднє лікування карведилолом при гострому інфаркті міокарда
Стресіндукована симпатична відповідь у гострому періоді ІМ може негативно впливати на прогноз. Hansen і спів­авт. (1994) вивчали здатність попереднього лікування карведилолом запобігати або зменшувати потенційні негативні ефекти підвищених рівнів адреналіну плазми у здорових добровольців і отримали такі результати.

Адреналін викликав значне зниження сироваткових рівнів калію, магнію, кальцію і фосфатів, збільшення рівнів глюкози, вільних жирних кислот і гліцерину. Усі ці негативні ефекти значно зменшувались або повністю нівелювалися попереднім лікуванням карведилолу. Інфузія адреналіну також супроводжувалася значним підвищенням систолічного артеріального тиску і зниженням діастолічного артеріального тиску. Карведилол суттєво послаб­лював ці ефекти адреналіну і повністю нівелював адреналініндуковане збільшення навантаження на серце. Крім того, карведилол запобігав спричиненій адреналіном пролонгації інтервалу QTc, яка є фактором ризику розвитку аритмій і негативного прогнозу після ІМ.

Лікування карведилолом після інфаркту міокарда
У дослідженні Basu і співавт. (1997) спостерігали пацієнтів з ІМ, які протягом 6 міс після інфаркту приймали карведилол. Окрім зниження артеріального тиску і частоти серцевих скорочень, терапія карведилолом значно покращувала діастолічне ­наповнення (E/A), зменшувала ремоделювання серця і значно знижувала ризик кардіальних подій.

У подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контро­льованому багатоцентровому дослідженні CAPRICORN оцінювали ефекти карведилолу в пацієнтів з ІМ і систолічною дисфункцією. Після спостереження протягом 1,3 року було встановлено, що карведилол знижував загальну смертність на 23% (р=0,031). У перші 30 днів після інфаркту в групі карведилолу спостерігали зниження летальності на 42%, частоти фатального або нефатального повторного ІМ – на 43% і комбінованої кінцевої точки (смерть, нефатальний ІМ або зупинка серця) – на 42%. Отже, призначення карведилолу після ІМ забезпечує значне покращення безпосередніх і віддалених результатів.

Ремоделювання після ІМ характеризується прогресивни­ми змінами форми, розмірів і товщини лівого шлуночка, ­що асоціюється зі зниженням його функції і погіршенням прогнозу. Карведилол може сповільнювати цей процес за допомогою багатьох механізмів, таких як зменшення потреби міокарда в кисні, зниження тиску наповнення, навантаження на лівий шлуночок і нейрогормональної активації. Нові дослідження також встановили, що лікування карведилолом знижує рівні прозапальних цитокінів TNF і IL‑6 та підвищує рівень протизапального цитокіну IL‑10 у міокарді. Крім того, карведилол знижує активність матриксних металопротеїназ ММР‑2, MMP‑9 і рівень моноцитарного хемоатрактантного протеїну MCP‑1 та підвищує експресію тканьового інгібітора металопротеїназ TIMP‑2.

Карведилол у лікуванні стабільної стенокардії
У пацієнтів із хронічною стабільною стенокардією карведилол значно покращує переносимість фізичних навантажень, а також збільшує фракцію викиду лівого шлуночка в спокої. У дослідженні Rodriguez і співавт. (1986) за допомогою 24-­годинного ­електрокардіографічного моніторингу встановили, що карведилол знижує загальну кількість депресій сегмента ST на 57%. Kishida і співавт. (1990) у схожому дослідженні продемонстрували, що карведилол також значно знижує ступінь депресії сегмента ST і тривалість таких епізодів.

Антиаритмічні властивості карведилолу
В експериментальних дослідженнях було встановлено, що карведилол має антиаритмічні й антифібриляторні властивості в нормальному й ішемізованому міокарді. Завдяки блокувальній дії щодо повільних кальцієвих каналів карведилол доцільно застосувати для профілактики надшлуночкових аритмій і аритмій, індукованих ішемією і реперфузією, таких як фібриляція перед­сердь і суправентрикулярна тахікардія.

У пацієнтів, які перенесли аортокоронарне шунтування, карведилол значно знижує ризик пароксизмальної фібриляції передсердь порівняно з метопрололу сукцинатом й атенололом (Merritt et al., 2003; Acikel et al., 2008). У дослідженні CAPRICORN карведилол значно знижував частоту надшлуночкових аритмій (на 52%; р=0,0015), фібриляції/­тріпотіння передсердь (на 59%; р<0,0001) і злоякісних шлуночкових аритмій (на 70%; р<0,0001).

У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні в пацієнтів із серцевою недостатністю (СН) унаслідок ішемічної хвороби серця (ІХС) або ідіопатичної дилатаційної кардіоміопатії карведилол, що призначався в дозах ­12,5-50 мг двічі на день протягом 6 міс, значно покращував функцію лівого шлуночка і знижував частоту шлуночкових аритмій.

Висновки
Хоча багато β-блокаторів мають кардіопротекторні властивості і їх використання при ІМ та хронічній СН (ХСН) стає загальнопоширеною практикою, ці препарати суттєво відрізняються за здатністю захищати міокард. Карведилол – унікальний представник класу β-блокаторів з кількох причин. Окрім антиішемічних властивостей і покращення переносимості фізичних навантажень, карведилол чинить додатковий вазодилатуючий ефект, антиоксидантну й антиапоптотичну дії, інгібує міграцію нейтрофілів і м’язових клітин судин, запобігає ремоделюванню міокарда після ІМ. Ці властивості були продемонстровані в експериментальних і клінічних дослід­женнях із наступним зниженням захворюваності й смертності в пацієнтів з ІХС і ХСН. Загалом наявні докази свідчать про те, що карведилол слід вважати β-блокатором вибору в цій популяції.

Список літератури знаходиться в редакції.

Статтю надруковано в скороченні.

C. Chen-Scarabelli et al.
A Critical Review of the Use of Carvedilol
in Ischemic Heart Disease.
http://www.medscape.com/viewarticle/775467

Переклав з англ. Олексій Терещенко

На фармацевтичному ринку України представлено препарат Коріол від компанії KRKA

Тривалий позитивний досвід практичного використання препарату Коріол засвідчує його важливу роль у лікуванні есенціальної артеріальної гіпертензії (у вигляді монотерапії та як складова комбінованих підходів), хронічної стабільної стенокардії, ХСН. Висока ефективність та сприятливий профіль безпеки карведилолу були неодноразово продемонстровані в масштабних клінічних дослідженнях, виконаних відомими науковцями.

Коріол (карведилол), що є представником класу β-блокаторів, забезпечує потужну кардіо- та вазопротекцію завдяки численним терапевтичним ефектам: він послаблює негативні наслідки ішемії та реперфузії, зменшує вираженість ендотеліальної дисфункції, пригнічує окислення ліпопротеїнів низької щільності, чинить судинорозширювальну дію. Доведено здатність Коріолу зменшувати об’єм ураження, запобігати ремоделюванню міокарда та покращувати прогноз за наявності ІМ; отримано дані про його антиаритмічні властивості.

Коріол досить зручний у застосуванні. Наявність широкого діапазону дозування (карведилол таблетки 3,125 мг; 6,25 мг; 12,5 мг; 25 мг № 28 і № 30) і кількості таблеток в упаковці є беззаперечною перевагою засобу та дає змогу клініцистам обирати оптимальний режим лікування залежно від індивідуальних потреб хворого.