Нецирротическая портальная гипертензия: слишком много хорошего

Представляем вашему вниманию интересный клинический случай, опубликованный на страницах авторитетного издания The New England Journal of Medicine. Мы по возможности старались сохранить стиль и манеру оригинального изложения, в рамках которого после каждого этапа обследования больного представлены логические размышления специалистов.

Мужчина 54 лет поступил в отделение неотложной помощи с жалобами на боль в животе и отеки голеней. Абдоминальный болевой синдром (БС) беспокоил пациента на протяжении 1 нед, отечность нижних конечностей, сопровождающаяся появлением ямки после надавливания, – в течение 1 мес. Боль носила тупой опоясывающей характер с локализацией в верхней части живота, усиливалась после приема пищи. Накануне пациента периодически беспокоили тошнота, чувство раннего насыщения, диарея, но без лихорадки, озноба или рвоты.

Болевой синдром в верхнем отделе живота тупого опоясывающего характера указывает на ее источник – внутренние органы или брюшину. Эпигастральная боль свидетельствует о патологии гастродуоденальной зоны, заболевании поджелудочной железы, локализация БС в правом подреберье говорит о гепатобилиарной патологии. Усиление абдоминального болевого синдрома после приема пищи является проявлением язвы желудка или нарушения работы желчного пузыря. Заболевания, сопровождающиеся возникновением абдоминальной висцеральной боли, как правило, клинически проявляются различными системными симптомами: анорексией, тошнотой, ранним насыщением, диареей. Отеки стоп с возникновением ямки при надавливании, предшествовавшие появлению абдоминальной боли, могут быть признаком сердечной недостаточности (СН), патологии перикарда, печени или нефротического синдрома, особенно при наличии асцита. Отеки, при которых не остается следов на кожных покровах после надавливания, свидетельствуют о лимфатической обструкции или гипотиреозе.

Анамнез жизни не отягощен, за исключением обсессивно-компульсивного расстройства личности (ОКРЛ); пациент не обращался за медицинской помощью >20 лет. Он также отрицал прием наркотиков и злоупотребление алкоголем, не получал какие-либо лекарственные средства, за исключением ежедневного приема пробиотика и 100 МЕ витамина А, за пределы страны не выезжал. Ранее пациент работал менеджером в компьютерной компании, в настоящее время безработный. Мать больного страдала ишемической болезнью сердца, наследственный анамнез по гастроинтестинальной патологии не отягощен.

Пациентам с ОКРЛ свойственна трихотилломания (расстройство психики, проявляющееся в бессознательном самостоятельном выдергивании волос), что может сопровождаться формированием трихобезоаров (если вырванные волосы впоследствии проглатываются) и стать причиной возникновения абдоминальной боли, тошноты, чувства раннего насыщения. Прием пищевых добавок, в том числе витамина А, растительных лекарственных средств является традиционной тенденцией в поддержании здорового образа жизни. Повреждения печени – цирроз, нецирротическая портальная гипертензия (НцПГ) – хорошо известные осложнения, развивающиеся при избыточном потреблении витамина А (при превышении суточной дозировки 25 000 МЕ); однако пациент утверждал, что принимал этот препарат в очень низких дозах (в США рекомендуемая суточная доза составляет 3000 Е/сут).

При объективном осмотре выявлена кахексия, зафиксирована нормальная температура тела, регулярный пульс с частотой 66 уд./мин, частота дыхательных движений составляла 14 в минуту, артериальное давление – 107/73 мм рт. ст., насыщение кислородом – 99%. При аускультации сердца отмечена регулярная сердечная деятельность, не зафиксированы какие-либо шумы (шум трения перикарда, ритм галопа) и расширение подкожных яремных вен. При аускультации легких патологии не выявлено. Живот увеличен в объеме, вздут, обнаружены признаки асцита, однако болезненность при пальпации отсутствовала; выраженная органомегалия, иктеричность склер, гинекомастия, телеангиэктазии, пальмарная эритема не выявлены. Отеки локализовались на обеих ногах, от стоп до коленей, после надавливания на кожные покровы оставались ямки. При неврологическом обследовании патологии не обнаружено, астериксис не зафиксирован. Пациент госпитализирован в стационар для дальнейшего обследования.

При объективном обследовании выявлен асцит. Несмотря на то что характерные стигмы хронического заболевания печени не обнаружены, одной из самых частых причин возникновения асцита является цирроз печени (ЦП). Тромбоз портальной вены на фоне ранее существовавшего компенсированного ЦП также может привести к появлению асцита. Второй самой распространенной причиной появления асцита являются неопластические заболевания; диагностированная у пациента кахексия увеличивает вероятность обнаружения опухолевой патологии, хотя кахексия не характерна для злокачественных новообразований. Обследование сердечно-сосудистой системы не выявило признаков СН. При проведении дифференциального диагноза асцита и отеков следует исключить нефротический синдром.

Содержание натрия в сыворотке крови составляло 127 ммоль/л, калия – 4,2 ммоль/л, хлоридов – 90 ммоль/л, бикарбонатов – 30 ммоль/л, азота мочевины – 3 ммоль/л, креатинина – 5,7 пмоль/л, глюкозы – 6 ммоль/л, кальция – 2,2 ммоль/л. АСТ – 87 Ед/л, АЛТ – 50 Ед/л, щелочная фосфатаза – 92 Ед/л, альбумин – 3,6 г/дл, билирубин – 8,6 пмоль/л. Протромбиновое время – 13,5 с, международное нормализованное отношение – 1,2. Количество эритроцитов, лейкоцитов – в пределах нормы, тромбоциты – 106 000/мл3. Клинический анализ мочи – без патологии. Антитела к вирусу иммунодефицита человека, гепатиту А и В – не выявлены, гепатиту С – обнаружены, но вирусную нагрузку определить не удалось. При компьютерной томографии (КТ) отмечены ровные, гладкие края печени, зафиксированы признаки жировой инфильтрации печени, обнаружено значительное количество жидкости в брюшной полости; признаки гепатоспленомегалии, опухолевого поражения печени, окклюзии печеночных сосудов не выявлены.

Уровень печеночных ферментов незначительно повышен, результаты исследования синтетической функции печени находятся в пределах нормативных значений, что свидетельствует о наличии у пациента компенсированного цирроза или минимального повреждения печени. Неизмененные результаты клинического анализа мочи позволили исключить нефротический синдром, изолированная тромбоцитопения свидетельствует о хроническом заболевании печени с портальной гипертензией (которая часто развивается у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени); спленомегалию и неровную, бугристую поверхность печени чаще обнаруживают при ЦП. Вероятно, у пациента имело место спонтанное разрешение HCV-инфекции или результат определения антител к гепатиту С является ложноположительным. ЦП может спровоцировать возникновение гипонат­риемии, но необходимо учесть другие возможные причины ее развития (гипотиреоз, недостаточность надпочечников, синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона). Дальнейшее обследование должно включать диагностический парацентез с исследованием асцитической жидкости (определение общего белка и альбумина, цитологический анализ, расчет сывороточного асцитического альбуминового градиента – СААГ).

При абдоминальном парацентезе получено 2 л жидкости соломенного цвета. Уровень альбумина в асцитической жидкости составил 0,9 г/дл, СААГ – 2,7 г/дл, белка – 1,5 г/дл. Жидкость не содержала полиморфноядерных клеток, результаты бактериологического анализа не выявили роста аэробных и анаэробных микроорганизмов. При цитологическом анализе неопластические клетки не обнаружены. Пациенту рекомендована диета с низким содержанием натрия, назначена диуретическая терапия с использованием фуросемида и спиронолактона. Больной выписан из стационара с рекомендацией явиться для контрольного осмотра.

Значения СААГ ≥1,1 г свидетельствуют о портальной гипертензии. Среди других причин повышения СААГ следует отметить СН (для которой характерно увеличение уровня белка в асцитической жидкости), обструкцию печеночных вен (синдром Бадда-Киари), микседему. При КТ не выявлена значимая обструкция сосудов печени, однако в данном случае диагностическим стандартом является ангиография.

Микседематозный асцит также характеризуется высоким содержанием белка в асцитической жидкости (>2,5 г/дл). Терапией первой линии асцита, индуцированного ЦП и портальной гипертензией, являются ограничение потребления натрия (2 г/сут) и пероральный прием диуретиков (фуросемида, спиронолактона). Учитывая диагностированную у пациента гипонатриемию, при проведении диуретической терапии следует особенно тщательно контролировать уровень электролитов. В связи с отсутствием полиморфноядерных клеток в асцитической жидкости можно исключить спонтанный бактериальный перитонит и допустить возможность дальнейшего амбулаторного наблюдения за пациентом. Несмотря на проведенные исследования, причина портальной гипертензии остается пока не известной; необходимо дальнейшее лабораторное обследование: определение сывороточного уровня железа и, при его значительном повышении, генотипирование для подтверждения гемохроматоза, измерение уровня церулоплазмина для исключения болезни Вильсона, определение антинуклеарных, гладкомышечных, антимитохондриальных антител и гипергаммаглобулинемии для исключения аутоиммунной патологии печени. Вероятно, будет необходимо провести биопсию печени с использованием трансюгулярного доступа (при наличии асцита данный доступ позволяет визуализировать печеночные вены и измерить градиент венозного давления в печени – ГВДП).

Последующее амбулаторное обследование не выявило значимых патологических изменений: концентрации железа, ферритина, церулоплазмина, α1-трипсина, тиротропина, липидов, глюкозы находились в рамках нормативных значений; антитела к тканевой трансглутаминазе, а также антиядерные, антигладкомышечные, антимитохондриальные антитела не обнаружены. Трансторакальная эхокардиография подтвердила нормальные размеры и сохраненную функцию левого желудочка, не выявила патологии со стороны клапанного аппарата; давление заклинивания в легочных капиллярах составляло <15 мм рт. ст. Выполнена трансюгулярная биопсия печени. Результаты печеночной венографии соответствовали нормативным значениям. Давление заклинивания в портальной вене составило 22 мм рт. ст., ГВДП – 15 мм рт.ст. (границы нормативных значений: 5-10 мм рт. ст.). Гистологический анализ полученных биоптатов печени не выявил значимых патологических изменений.

Увеличение заклинивающего ГВДП, которое является прямым отражением давления в печеночных синусоидах, подтверждает диагноз портальной гипертензии. Результаты трансюгулярной биопсии печени (обладающей высокой диагностической чувствительностью в подтверждении ЦП по сравнению с множественной биопсией) были не показательными. НцПГ подразделяется на предпеченочную, печеночную и постпеченочную; в свою очередь печеночная НцПГ классифицируется на синусоидальную, пре- и постсинусоидальную. Одной из самых распространенных причин НцПГ во всем мире является шистосомоз. Однако пациент не покидал пределы страны, что позволяет исключить данное заболевание, к тому же шистосомоз ассоциируется с нормальным заклинивающим ГВПД (т. к. препятствие портальному кровотоку осуществляется на пресинусоидальном уровне) и чаще сопровождается развитием кровотечения из варикозно расширенных вен, а не возникновением асцита. Известно, что винилхлорид, медь, мышьяк также могут вызвать НцПГ, поэтому следует дополнительно опросить пациента о возможном контакте с этими веществами. Несмотря на то что в биоптатах печени не выявлены признаки гипервитаминоза А (увеличение количества гипертрофированных звездчатых клеток, нагруженных липидами), данное состояние также может спровоцировать появление портальной гипертензии. Следовательно, необходимо уточнить дозу витамина А, которую принимал пациент, а также рассчитать суммарно принятую дозу. Идиопатическая НцПГ является диагнозом исключения, т. к. при взятии биоптатов в ходе чрескожной и трансюгулярной биопсии печени могут быть допущены ошибки; необходимо рассмотреть целесообразность проведения открытой или лапароскопической биопсии.

При тщательной детализации анамнеза болезни установлено, что до госпитализации на протяжении 6 мес пациент принимал витамин А, его суточная доза колебалась от 7000 до 1 367 000 МЕ (пациент тщательно фиксировал использованные дозы препарата в специальном журнале). На догоспитальном этапе среднесуточная доза витамина А составляла 98 500 МЕ, за 14 дней до госпитализации она была уменьшена до 100 МЕ/сут. Пациент утверждал, что данный режим приема витамина А он использовал для улучшения состояния своего здоровья, без намерения нанести себе вред. У больного выявлены другие проявления гипервитаминоза А: анорексия, сухость кожных покровов нижних конечностей, ломкость ногтей, выпадение волос. Уровень ретинола в сыворотке крови составил 2,2 пмоль/л (референтные значения 1,3-3,7 пмоль/л). Пациент отрицал контакт с винилхлоридом, медью, мышьяком.

Признание пациента об употреблении витамина А в очень больших дозах поддерживает гипотезу, объясняющую поражение печени токсическим действием витамина А. Основной формой витамина А, циркулирующей в крови, является ретинол. Уровень ретинола в сыворотке крови у этого пациента соответствует нормативным значениям, не отражая при этом его истинное содержание в плазме и тканях. Несмотря на то что при световой микроскопии, как правило, визуализируются звездчатые клетки печени, перегруженные липидами (главное депо витамина А), может понадобиться ультраструктурный анализ с использованием электронной микроскопии для обнаружения характерного токсического воздействия гипервитаминоза А (перисинусоидального фиброза, скопления звездчатых клеток печени, перегруженных липидами). Кроме прекращения витаминотерапии (эта мера может способствовать обратному развитию портальной гипертензии) необходимо сфокусироваться на лечении асцита. Следует выполнить верхнюю эндоскопию для обнаружения гастроэзофагеальных вариксов. В случае, если печеночная недостаточность будет прогрессировать, несмотря на отмену витамина А, может потребоваться трансплантация печени.

При дополнительном гистологическом исследовании полученных биоптатов печени выявлены дилатация синусоидов, небольшие скопления звездчатых клеток, перегруженных липидами, что свидетельствовало о гепатотоксическом действии витамина А. Пациенту рекомендовано обратиться к диетологу и клиническому психологу для проведения когнитивной бихевиоральной терапии с целью изменения пищевых привычек. Спустя год после выписки пациента из стационара и успешной когнитивной бихевиоральной терапии явления асцита уменьшились, однако пациент продолжает нуждаться в низких дозах диуретиков. Полностью купированы такие проявления гипервитаминоза А, как алопеция, анорексия, дистрофия ногтей.

Комментарии
Портальная гипертензия, в большинстве случаев являющаяся следствием ЦП, достаточно часто встречается в клинической практике. НцПГ развивается значительно реже, особенно у жителей экономически развитых стран. Одной из наиболее вероятных причин возникновения НцПГ является гипервитаминоз А.

Витамин А накапливается в организме преимущественно в звездчатых клетках печени в виде ретинола; если клетки Ито переполняются липидами, они начинают препятствовать току крови и могут спровоцировать развитие портальной гипертензии (рис. 1). Избыток витамина А также способствует повреждению гепатоцитов и их некрозу. Звездчатые клетки печени участвуют в депонировании экстрацеллюлярного матрикса, их длительная активация может способствовать возникновению цирроза.

51_1

В организм человека витамин А поступает с пищей в виде провитаминов (β-каротин содержится в овощах: моркови, сладком картофеле) и в активных формах (содержатся в животных продуктах: печени, яичном желтке). Токсическое действие β-каротина развивается крайне редко, т. е. его метаболизм строго регулируется, однако окрашивание кожи в оранжевый цвет или каротинемия могут сопровождаться депонированием β-каротина в подкожной жировой клетчатке.

Гипервитаминоз А, вызванный чрезмерным употреблением продуктов, содержащих витамин А, или приемом очень большой дозы этого витамина, может привести к возникновению синдрома токсичности. В одном исследовании серии случаев с участием 41 пациента с витамин А-индуцированным токсическим поражением печени было установлено, что суточное потребление витамина А с пищей в дозе от 20 000 до 400 000 МЕ на протяжении в среднем 7,1 года или однократный прием в дозе, превышающей 500 000 МЕ, приводит к возникновению НцПГ.

Различные заболевания могут спровоцировать развитие портальной гипертензии при отсутствии цирротического нарушения печеночной архитектуры или увеличения внутрипеченочного сосудистого сопротивления на пред-, интра- и постпеченочном уровнях. К состояниям, способным вызвать НцПГ на предпеченочном уровне, относят тромбоз портальной или селезеночной вены, а также висцеральную артериовенозную мальформацию. Патологические изменения на печеночном уровне происходят при васкулите печеночных венул и вен, ВИЧ-инфекции, инфильтративных заболеваниях (лекарственные средства также могут являться причиной возникновения НцПГ на печеночном уровне). Синдром Бадда-Киари, обструкция нижней полой вены, рестриктивная патология сердца вызывают изменения на постпеченочном уровне (рис. 2).

51_2

Перечисленные причины, включая гипервитаминоз А, ухудшают ток крови в печени на различных уровнях.
Самой распространенной причиной развития НцПГ во всем мире является шистосомоз; при этом заболевании НцПГ обусловлена локальным воспалительным процессом и обструкцией микрососудистого русла, которые вызывают личинки шистосом. Если при ­проведении дифференциального диагноза исключены все возможные причины развития НцПГ, устанавливается диагноз идиопатической НцПГ, в том числе у пациентов с хронической инфекцией, тромбофилией, иммунологической патологией (системным склерозом, системной красной волчанкой). Идиопатическую НцПГ чаще диагностируют в развитых странах; возможным объяснением данного факта может быть то, что повторные бактериальные гастроинтестинальные инфекции способны вызывать септическую микроэмболизацию портальной венозной системы. В некоторых случаях, даже если результаты клинических и лабораторных исследований подтверждают цирроз, может потребоваться проведение инвазивных тестов (биопсии печени, измерения давления в портальной системе). При циррозиндуцированном асците обнаруживаются дополнительные проявления прогрессирующего поражения печени как при объективном осмотре (желтуха, гинекомастия, телеангиэктазии, пальмарная эритема) и лабораторном обследовании (коагулопатия, гипоальбуминемия, гипербилирубинемия), так и при визуализирующих исследованиях (спленомегалия, неровная поверхность печени). При отсутствии характерных признаков цирроза, несмот­ря на асцит, необходимо провести дополнительное диагностическое обследование. НцПГ подтверждается результатами гистологического исследования и повышенным ГВПД.

В большинстве случаев портальная гипертензия, индуцированная витамином А, разрешается на протяжении нескольких месяцев/лет после отмены приема этого витамина, хотя известны случаи дальнейшего прогрессирования заболевания и развития печеночной недостаточности. После прекращения витаминотерапии у больного уменьшились явления анорексии, алопеции, десквамации кожных покровов. Учитывая результаты гистологического исследования (незначительные изменения в печени), мы предполагаем, что портальное давление нормализуется и явления асцита будут купированы.

В данном случае прием чрезвычайно высоких доз витамина А подтверждается детальным анализом анамнеза болезни, а не содержанием ретинола, т. к. его концентрация в сыворотке крови плохо отражает размеры суммарных запасов этого витамина в организме. Диагноз НцПГ подтвержден: данные анамнеза, результаты лабораторного обследования и биопсии печени позволили нам исключить другие вероятные причины возникновения портальной гипертензии. Детальный анализ анамнеза болезни позволил подтвердить прием витамина А в очень больших дозах. Первоначально имело место употребление безрецептурного препарата в чрезмерной дозировке, впоследствии пациент самостоятельно уменьшил дозу и сообщил врачам только то количество лекарства, которое он употреблял в настоящее время, умолчав об исходной дозировке. Этот случай подчеркивает важность тщательного сбора анамнеза и уточнения различных деталей при неясности диагноза.

Как правило, в случае НцПГ диагноз либо устанавливается несвоевременно, либо он ошибочный. В исследовании серии случаев с участием 69 пациентов с НцПГ, верифицированной при помощи биопсии, показано, что у 25% больных правильный диагноз был установлен спустя год, а у 7% пациентов ошибочно диагностирован криптогенный цирроз. Причина несвоевременной диагностики НцПГ, вероятно, кроется в ошибках, допущенных во время принятия клинического решения, а также в преждевременном отказе от рассмотрения альтернативных причин заболевания после принятия предположительного диагноза. В сложных клинических случаях поиск правильного диагноза требует от врачей готовности к рассмотрению альтернативных диагностических предположений и проведению дополнительного селективного обследования, в том числе детализации анамнеза.

Витамин А во многих странах остается важным средством для поддержания здоровья популяции и профилактики различных заболеваний, в т. ч. слепоты. Как ни парадоксально, но >50% взрослых американцев принимают как минимум 1 пищевую добавку, что не сопряжено с увеличением риска развития значимых гепатотоксичных реакций. Гипервитаминоз А – это достаточно редкое, но хорошо изученное состояние, вызывающее поражение печени. Поистине все хорошо в меру.

Beste L. A. Too Much of a Good Thing. N Engl J Med 2016; 374: 873-878.

Перевела с англ. Лада Матвеева

  • 0.0