Новые аспекты терапевтического применения аторвастатина при остром коронарном синдроме

В свете последних научных данных статины рассматриваются не только как средства для снижения уровня холестерина и лечения дислипидемий, но и как терапевтические агенты с многовекторными эффектами, такими как поддержка NO-синтетической функции эндотелия, стабилизация атеросклеротических бляшек, противодействие окислительному стрессу и сосудистому воспалению. Результаты двух недавно опубликованных исследований продемонстрировали свойства аторвастатина угнетать системный воспалительный ответ, улучшать параметры микроциркуляции и предотвращать реперфузионное повреждение миокарда у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС).

Предварительный прием высоких доз аторвастатина предотвращает микроваскулярную дисфункцию после стентирования коронарных артерий

Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) с постановкой стентов с лекарственным покрытием и соответствующим медикаментозным сопровождением (антиагреганты, статины) стали стандартом ведения пациентов с ОКС. Однако ЧКВ влечет за собой риск перипроцедурного повреждения миокарда, которое ассоциируется с худшими исходами. Предыдущие исследования показали, что даже кратковременный прием статинов перед ЧКВ может уменьшать частоту развития перипроцедурных инфарктов миокарда — ИМ (G. Patti et al., 2007; C. Briguori et al., 2009; Y. Jang et al., 2014). Механизм данного эффекта остается не до конца изученным. Более того, результаты некоторых исследований заставили усомниться в том, что высокие дозы статинов действительно предотвращают повреждение миокарда при ЧКВ и улучшают клинические исходы (J. Veselka et al., 2011; D. Zemanek et al., 2013).

Осенью 2016 г. были опубликованы результаты корейско-американского исследования RESIST-ACS, в котором изучали эффекты нагрузочной дозы аторвастатина перед ЧКВ, а именно — влияние на воспаление и перипроцедурное повреждение миокарда путем серийных измерений индекса сопротивления микроциркуляции (index of microcirculatory resistance — IMR), уровня сердечных ферментов и С-реактивного белка (СРБ) у пациентов с ОКС без элевации сегмента ST.

IMR — инвазивный физиологический показатель, отражающий состояние микроциркуляторного русла миокарда (W. F. Fearon et al., 2003). IMR может быть точно измерен в условиях катетерной лаборатории, на него не влияют другие гемодинамические параметры, как на резерв коронарного кровотока (coronary flow reserve — CFR). Недавние исследования подтвердили, что IMR имеет высокую прогностическую ценность для выявления нарушений коронарной микроциркуляции (W.F. Fearon et al., 2013).

Материал и методы. RESIST-ACS — многоцентровое рандомизированное проспективное исследование, выполненное на базе четырех университетских клиник. В него включали взрослых пациентов, которым предстояла коронарная ангиография (КАГ) в пределах 48 ч при подозрении на не-ST ОКС (нестабильная стенокардия или острый ИМ без элевации сегмента ST). 205 пациентов прошли скрининг и были рандомизированы в две группы: 1) для приема аторвастатина в нагрузочной дозе 80 мг за 12-24 ч до КАГ, затем по 40 мг за 2 ч до процедуры; 2) для приема аторвастатина в дозе 10 мг за 12-24 ч до КАГ.

После проведения КАГ 128 пациентов исключили по разным причинам: у 82 не обнаружили выраженных стенозов, у 3 был поражен ствол левой коронарной артерии (ЛКА), у 11 — ветви ЛКА или дистальные сегменты, у 10 выявлена тотальная окклюзия, у 12 — трехсосудистое поражение, у 3 не удалось провести катетер для измерения давления, у 7 были выявлены поражения КА с выраженным кальцинозом или тромбозом. Таким образом, была составлена однородная группа из 77 пациентов, которым сразу после диагностической КАГ были выполнены ЧКВ.

Согласно протоколу пациенты получали перед ЧКВ 300 мг ацетилсалициловой кислоты, нагрузочную дозу клопидогреля 600 мг по меньшей мере за 3 ч до процедуры и внутривенную гепаринизацию. Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa применялись во время ЧКВ по решению врача. Образцы крови отбирали перед ЧКВ, через 6 и 12 ч для исследования на СРБ, миокардиальную фракцию креатинфосфокиназы (КФК) и общую КФК. После ЧКВ поддерживающая доза аторвастатина назначалась по решению лечащего врача.

ЧКВ выполняли по стандартной технике. Регионарный резерв кровотока (fractional flow reserve — FFR) измеряли до и после процедуры; CFR, IMR и давление заклинивания (Pw) измеряли после ЧКВ. В качестве первичной конечной точки оценивали IMR после процедуры. Все остальные параметры коронарного кровотока и биомаркеры служили вторичными конечными точками. Нарушение коронарной микроциркуляции определялось как IMR ≥25.

Результаты. Группы высокодозовой (39 пациентов) и низкодозовой (38 пациентов) терапии аторвастатином были хорошо сбалансированы по возрастному и гендерному составу, коморбидным заболеваниям и факторам риска, текущей терапии и другим исходным характеристикам. Также они были сопоставимы по ангиографическим особенностям коронарного русла, локализации бляшек, размерам имплантированных при ЧКВ стентов. Во всех случаях использовались стенты с лекарственным покрытием. Все ЧКВ завершены успешно и без процедурных осложнений в обеих группах. Побочных эффектов терапии аторвастатином, таких как повышение активности печеночных ферментов или миопатии, не наблюдалось.

После проведения ЧКВ у всех пациентов были успешно измерены инвазивные физиологические показатели — FFR, CFR, IMR и Pw. Послепроцедурный IMR — первичная конечная точка исследования — был достоверно ниже в группе высокодозовой терапии аторвастатином, чем в группе низкодозовой терапии (14,1±5,0 против 19,2±9,3 Ед; p=0,003). Частота случаев микроциркуляторных нарушений также была ниже в группе высокодозовой терапии (2,6 против 23,7%; р=0,007).

Послепроцедурные значения FFR, CFR и Pw были без достоверных различий между группами.
Исходные уровни общей фракции КФК, КФК-МВ и СРБ у пациентов обеих групп также были сопоставимыми. После ЧКВ уровни КФК-МВ и СРБ достоверно снизились в группе высокодозовой терапии аторвастатином. Сравнение биомаркеров до и после процедуры показало, что в группе низкодозовой терапии фракция КФК-МВ и содержание СРБ достоверно увеличились, в то время как после приема высоких доз аторвастатина такого роста не отмечалось.

Многофакторный регрессионный анализ показал, что предварительный прием высоких доз аторвастатина был единственным независимым предиктором отсутствия послепроцедурных микроциркуляторных нарушений (отношение шансов 0,089; 95% доверительный интервал 0,009-0,843; р=0,035).

Обсуждение и выводы. Результаты исследования RESIST-ACS подтверждают, что кратковременный прием высоких доз аторвастатина перед выполнением ЧКВ при ОКС предотвращает перипроцедурное повреж­дение миокарда, определяемое по IMR и биомаркерам. Поскольку снижение IMR сопровождалось снижением уровня СРБ, данный эффект аторвастатина, вероятно, обусловлен его способностью подавлять системный воспалительный ответ.

С предыдущими исследованиями согласуется то, что оценка состояния микроциркуляции по IMR при выполнении ЧКВ полезна для определения исходов ОКС. Низкий послепроцедурный IMR в группе высокодозовой терапии аторвастатином ассоциировался с низкой плазменной активностью КФК-МВ, что отражает меньшее повреждение миокарда.

Несмотря на достоверные различия послепроцедурных IMR между группами, показатели CFR и Pw не различались. Это можно объяснить тем, что коронарный резерв зависит от ряда других параметров гемодинамики, а давление заклинивания менее чувствительно к изменениям микроциркуляции, чем IMR.

Предыдущие исследования показали, что системный воспалительный ответ, сопровождающийся повышением активности СРБ при выполнении ЧКВ, может увеличивать вероятность дальнейших осложнений и повреждения миокарда (K. Ahmed et al., 2012; G. Patti et al., 2013). В настоящем исследовании после­процедурные уровни СРБ в группе высокодозовой терапии были достоверно ниже, чем в группе низкодозовой терапии, что свидетельствует в поддержку противовоспалительного эффекта аторвастатина.

Подводя итоги, следует отметить, что терапия аторвастатином в нагрузочной дозе 80 мг за 12-24 ч, затем 40 мг за 2 ч до выполнения ЧКВ предотвращает микроваскулярную дисфункцию и вторичное повреждение миокарда.

Влияние высоких и низких доз аторвастатина на уровень высокочувствительного СРБ у пациентов с ОКС

Системный воспалительный процесс в настоящее время признан одним из значимых звеньев патогенеза атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС), а лабораторные маркеры острой фазы воспаления, такие как СРБ, коррелируют с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений. Традиционный качественный анализ на СРБ, отражающий его концентрацию в символах «+», не всегда обнаруживает этот медиатор воспаления в плазме крови, поэтому сегодня чаще назначается количественный анализ высокочувствительного СРБ (вчСРБ). Эпидемиологические исследования подтвердили, что вчСРБ является независимым и надежным маркером риска развития коронарных событий и заболеваний периферических артерий (D.F. Geffken et al., 2001; M.T. Goodarzi et al., 2007). Свойство статинов снижать плазменную активность вчСРБ может иметь значение при лечении пациентов с ОКС. Целью исследования иранских авторов было сравнить динамику вчСРБ у пациентов с ОКС, которые принимали разные дозы аторвастатина.

В исследование включили 180 пациентов с ОКС среднего возраста 59 лет (69,4% мужчин), которых в случайном порядке разделили на две группы для приема аторвастатина в дозе 20 или 40 мг дополнительно к стандартному лечению. Уровень вчСРБ определяли на момент поступления и через 3 мес. У 40 пациентов диагностировали ИМ с элевацией сегмента ST, у 8 — не Q-ИМ, у 132 — нестабильную стенокардию. Состав групп был сбалансированным по возрасту, полу, распространенности артериальной гипертензии (41,1%), сахарного диабета, дислипидемии, а также по анамнезу ИБС.

Через 3 мес в группе низкой дозы улучшение клинического состояния наблюдалось у 81 пациента (90%), повторный ОКС — у 8 пациентов, 1 пациент умер. В группе высокой дозы улучшилось состояние 85 пациентов (94,4%), а у 5 возникали повторные коронарные события. Различия по этим исходам не достигли статистической достоверности. Но у пациентов, которые принимали 40 мг аторвастатина, уровень вчСРБ достоверно снизился на 40% за 3 мес, а в группе 20 мг — только на 13,3% (различия достоверны, р=0,001). Снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности в результате приема 40 мг аторвастатина также было более существенным, чем в группе низкодозовой терапии: на 23 и 10% соответственно (р=0,001).

Авторы пришли к заключению, что аторвастатин в дозе 40 мг/сут у пациентов с ОКС наряду со снижением содержания в крови атерогенного холестерина существенно снижает уровень вчСРБ, отражающий острую фазу воспалительной реакции. Это не повлияло на клинические исходы в группах высокодозовой и низкодозовой терапии аторвастатином, что, по-видимому, обусловлено недостаточной статистической мощностью исследования. Таким образом, клиническое значение свойства аторвастатина подавлять системный воспалительный ответ при ОКС предстоит изучить в будущих исследованиях.

Подготовил Дмитрий Молчанов