Плейотропные эффекты β-блокаторов в терапии коморбидных состояний

20.12.2016

Продолжение. Начало в № 21.

Е.М. Радченко Е.М. Радченко

Говоря о функции печени, нельзя обойти стороной проблему алкогольной зависимости, которая в нашей реальности встречается гораздо чаще, чем официально регистрируется.
Каждый клиницист может вспомнить пациентов, которые, не имея установленного диагноза, лечат последствия этой болезни. Прежде всего следует отметить, что алкоголь усиливает гипотензивное действие ББ, однако этот процесс является неконтролируемым. Кроме того, у таких пациентов увеличивается риск синдрома отмены ББ.
ББ являются дополнительной опцией для лечения алкогольной абстиненции, они уменьшают ее вегетативные проявления (АГ, тахикардию), хотя и не предотвращают судорожную активность. Более того, делирий является известным побочным эффектом большинства ББ, проникающих в ЦНС (прежде всего липофильных – пропранолола, тимолола, метопролола), что может привести к ошибочной диагностике алкогольного делирия при их использовании.

Имеются данные, что на фоне приема гидрофильного ББ атенолола в сочетании с оксазепамом быстрее нормализовались жизненно важные функции и эффективнее уменьшались проявления алкогольной зависимости при применении монотерапии оксазепамом. Рекомендуемая доза атенолола – 50 мг перорально 1 р/день при ЧСС 50-79/мин, 100 мг – при ЧСС >80/мин (при ЧСС <50 его не применяют). Дополнительная терапия ББ показана пациентам с недостаточностью коронарного кровообращения, так как алкоголь вызывает у них чрезмерную нагрузку на сердечно-сосудистую систему.

Говоря о кардиоваскулярной и гастроэнтерологической коморбидности, следует обратить внимание еще на один аспект действия ББ – их влияние на двигательную функцию пищеварительного тракта. Известно, что стимуляция β-рецепторов приводит к ослаблению моторики пищевода, желудка и кишечника. Описано, что у больных с АГ и хроническим эрозивным гастритом лечение атенололом приводило к уменьшению АД, ЧСС, частоты и выраженности дуоденогастральных рефлюксов при отсутствии влияния на продукцию соляной кислоты. Доказано, что ББ активируют перистальтику пищевода, уменьшают тонус его нижнего сфинк­тера, усиливают моторику желудочно-кишечного тракта, уменьшают интенсивность и частоту дуоденогастральных рефлюксов, что особенно важно для лиц старшего возраста и пациентов со склонностью к нарушениям моторики.

Собственная клиническая практика показывает, что актуальной проблемой лиц старшего возраста является абдоминальный ишемический синдром (АИС). В последнее время возросла частота нарушений кровотока в системе брюшной аорты. Так, у 75,5% умерших от атеросклероза при аутопсии обнаружен атеросклероз брюшной аорты и ее висцеральных ветвей. АИС может проявляться панкреатитом с развитием инсулярной недостаточности и СД 2 типа. Учитывая системность атеросклеротического процесса, следует использовать ББ не только для предупреждения и лечения ишемии миокарда и ХСН, но и абдоминальной ишемии.

ББ в лечении сердечно-сосудистой и ревматологической коморбидности
ССЗ и патология опорно-двигательной системы протекают по законам синтропии и интерференции. В структуре заболеваемости нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани по распространенности уступают только расстройствам со стороны системы крово­обращения, дыхания и пищеварения. Наибольший удельный вес имеют артрозы, ревматоидный артрит (РА) и солевые артропатии, особенно подагрические, остеопороз. Чаще ­сочетание кардиологических и ревматологических нарушений встречается у лиц старшего возраста. Среди обследованных пациентов (n=51 517) только половина больных с АГ и ревматическими болезнями (остеоартрит – ОА) получали гипотензивную терапию, что существенно меньше аналогичных показателей среди лиц без ревматической коморбидности. Точные статистические данные касательно распространенности подобной комбинации до сих пор отсутствуют, а особенности течения ССЗ и патологии опорно-двигательного аппарата изучены фрагментарно. ОА и остеохондроз позвоночника были диагностированы соответственно у 28 и 16% пациентов с АГ II ст. У больных с сочетанным течением АГ и ОА часто наблюдались нарушения иммунного статуса, липидного метаболизма, избыточная масса тела, ожирение. Одним из механизмов патогенетических связей кардиоваскулярной и ревматической коморбидности считают повышенное содержание цитокинов.

В ряде случаев аутоиммунные ревматические болезни протекают с поражениями сердца (последние нередко отступают на второй план, но при этом ассоциируются с высоким риском летальности). Среди пациентов с РА старшего возраста АГ встречалась в 37% случаев, ИБС – в 20%. По другим данным, частота АГ у больных РА достигает 58,6%. Кроме того, у таких больных отмечаются ряд особенностей течения АГ, в частности вариабельность систолического и диастолического АД, отсутствие адекватного снижения АД ночью. Кроме того, у 60,3% больных РА диагностируются нарушения липидного обмена атерогенного характера, создающие условия для развития и прогрессирования ИБС. РА ускоряет прогрессирование атеросклероза, усиливает его тяжесть и частоту достижения конечных кардиальных точек, возникновения острых сердечно-сосудистых событий. Значительно чаще встречается в условиях РА и МС.

Исследования последних лет показали, что кардиоваскулярные поражения могут быть фактором риска возникновения подагры, а в ходе естественного течения подагры АГ может предшествовать появлению артрита. Основными причинами смерти больных подагрой становятся кардиальные и сосудистые мозговые события, прогрессирующие формы ИБС, ХСН и хроническая почечная недостаточность. Анализ историй болезни таких пациентов показал, что 51,7% из них имели АГ, 36,7% – ИБС. Уже не вызывает сомнений патогенетическая связь между ССЗ и гиперурикемией. Наши исследования продемонстрировали, что бессимптомная гиперурикемия встречается у 36% мужчин и 9% женщин, у которых, однако, чаще ассоциируется с нарушениями функции почек. Независимо от пола уровень мочевой кислоты связан с характеристиками ожирения и показателями системного воспаления, что влияет на течение ССЗ. Применение ББ в условиях подагры и гиперурикемии не влияет на метаболизм пуринов и считается нейтральным.

Осторожно следует применять ББ в условиях сопутствующего псориаза (псориатического артрита), поскольку блокада β-рецепторов способствует высвобождению ферментов из лимфоцитов, нейтрофилов и макрофагов, что может привести к гиперпролиферации и псориазоформным изменениям кожи. ББ не влияют на течение системной красной волчанки, однако очень редко в условиях длительного применения могут вызывать лекарственно индуцированную волчанку (с положительной реакцией на антинуклеарные антитела), миалгию, артралгию, артрит.

Не менее важной медико-социальной проблемой является остеопороз. Обнаружена связь между риском перелома бедра и ССЗ, в частности ИБС, АГ, сердечной недостаточностью. У пациентов с ИБС риск перелома бедра повышается в 2,3 раза. Наличие остеопороза или остеопении повышает вероятность ишемии при стресс-тестировании в 1,7 раза. Поэтому при лечении пациентов с ИБС, АГ, ХСН важно предупреждать ортостатическую гипотензию, связанную с риском падений и переломов.

Усугубляет прогноз ССЗ и дисплазия соединительной ткани (ДСТ). Установлено, что вероятность развития осложнений острого ИМ, нарушений сердечного ритма и проводимости у пациентов с ДСТ существенно выше, чем у больных без таковой; также отмечается высокий уровень магния в сыворотке. Поэтому применение ББ с антиаритмической целью рекомендуется больным с острым ИМ на основании данных доказательной медицины (класс доказательств 1С) и является особенно целесообразным у пациентов с признаками ДСТ.

Поражение сердца часто возникает не только при РА, но и на фоне других ревматических аутоиммунных болезней – системной красной волчанки, дерматомиозита, склеродермии, васкулитов. Наш ретроспективный анализ секционных наблюдений показал, что узелковый периартериит характеризуется полиморфизмом изменений коронарных артерий (от пролиферативного эндартериита до деструктивно-некротического панартериита) и значительным разнообразием клинической картины.

Клиницистам следует оценить влияние фармакотерапии ревматических поражений (как правило, длительной или пожизненной) и возможные побочные эффекты, прежде всего повышение АД. Наиболее часто в ревматологии применяют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикоиды (ГК), действие которых на сердечно-сосудистую систему изучено недостаточно. НПВП принимают участие в регуляции сосудистого тонуса и функции почек, в связи с угнетением системного и локального (внутрипочечного) синтеза простагландинов они могут вызвать повышение АД даже у пациентов с исходно нормальным его уровнем. На фоне применения средств этого класса у больного с АГ может развиться псевдорезистентная форма АГ или возникнуть потребность в увеличении дозы гипотензивных препаратов.

По данным обследования почти 100 тыс. пациентов старшего возраста, применение НПВП оказалось независимым фактором риска развития АГ (ОР 1,82), причем он был минимальным на фоне приема кетопрофена и ибупрофена и максимальным – на фоне использования пироксикама, фенилбутазона и индометацина. Кроме того, риск коррелировал с продолжительностью терапии НПВП. Назначение НПВП (индометацина, напроксена, ибупрофена) пациентам с АГ приводит к увеличению давления на 5 мм рт. ст.

Повышение АД на фоне лечения НПВП регистрируется преимущественно у пациентов с другими коморбидными состояниями – застойной ХСН, реноваскулярной АГ, портальным циррозом печени и при ренинзависимых формах АГ. Применение ингибиторов циклооксигеназы‑2, парацетамола и неселективных НПВП сопряжено с высоким риском сердечно-сосудистых событий. Кроме того, гидроксихлорохин, применяемый для лечения системной красной волчанки, может вызвать удлинение интервала QТ и рефрактерные желудочковые аритмии. НПВП не только обусловливают повышение АД, но и уменьшают гипотензивный эффект ББ на 10-12 мм рт. ст. Поэтому применение ББ в качестве гипотензивных средств у больных с коморбидными ревматическими болезнями может быть менее эффективным, что требует особого внимания к титрованию и достижению целевой дозы; предпочтительными НПВП считаются кетопрофен и ибупрофен. Неселективные ББ первых поколений не рекомендованы для применения в условиях гиперурикемии и подагры, поскольку способны усугублять имеющиеся патологические нарушения. Однако современные селективные ББ без внутренней симпатомиметической активности (бисопролол, бетаксолол, метопролол, небиволол) при длительном применении уменьшают уровень мочевой кислоты в крови. Рационально рекомендовать ББ больным подагрой в условиях аритмий.
Особого внимания заслуживает недавно обнаруженная способность ББ усиливать процессы образования кости.

В эксперименте доказано, что в ремоделировании кости задействованы β-адренорецепторы, а остеобласты содержат преимущественно β2-рецепторы. Механизм такого влияния до сих пор не объяснен, однако считается, что его медиатором является адипоцитокин лептин. Прежде всего это было доказано для неселективного пропранолола. В дальнейшем удалось получить клинические подтверждения: среди лиц, принимающих ББ, риск переломов уменьшился на 23%. Этот аспект имеет большое значение у лиц с АГ, поскольку происходит нарушение обмена кальция: чем выше АД, тем больше потеря кальция и меньше плотность шейки бедренной кости. Однако другие исследователи не подтвердили это действие ББ и отмечают, что доза пропранолола, которая активирует образование кости, должна быть достаточно высокой (значительно превышающей среднетерапевтическую). Однако уже не вызывает сомнения, что плотность кости была выше у тех, кто принимал ББ. Это указывает на необходимость дальнейших исследований в данном направлении. С точки зрения повышения плотности кости назначение ББ оправданно пациентам с остеопенией и остеопорозом, в частности женщинам в постменопаузе.

ББ в лечении сердечно-сосудистой, нефрологической и урогенитальной коморбидности
Хроническая болезнь почек (ХБП) является важной проблемой вследствие высоких уровней инвалидизации и ­смертности, а также значительных финансовых затрат. Чаще всего к ХБП приводят СД, АГ, атеросклероз, подагра, обструктивные урологические и онкологические процессы. ХБП и ССЗ могут находиться в синтропичном и интерференционном взаимодействии. Связь расстройств со стороны урогенитальной системы с поражениями сердца и сосудов изучена недостаточно, поскольку такие пациенты, как правило, исключаются из клинических исследований. Среди всех кардиоваскулярных состояний чаще всего сочетается с поражениями почек АГ, при которой почки являются органом-мишенью. С другой стороны, повышение АД является ведущим клиническим симптомом поражения почек. Распространение АГ среди лиц с ХБП составляет около 50%, а 25% больных с почечной недостаточностью – это пациенты с гипертензивным нефросклерозом. Болезни почек встречались у 28% больных АГ III ст. Кроме того, сердечно-сосудистые осложнения у лиц с ХБП возникают чаще, чем развитие почечной недостаточности, поэтому эксперты National Kidney Foundation рекомендуют рассматривать ХБП как независимый фактор возникновения сердечно-сосудистых осложнений и кардиальной смерти. Наличие признаков поражения почек у пациентов с АГ – дополнительный фактор риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы: у лиц с протеинурией >300 мг/сут кардиоваскулярный риск в 3,5 раза выше, чем при ее отсутствии. Согласно современным представлениям, выраженность поражения почек в большей степени зависит от давления в клубочках и степени гипертрофии гломерул, чем от уровня системного АД. Именно поэтому для предотвращения нефросклероза (как первичного, так и вторичного) большое значение имеет устранение системной АГ и внутриклубочковой гипертензии. Важными механизмами поражения почек в условиях АГ считаются эндотелиальная дисфункция и системное воспаление. Нарушение функции почек происходит в более короткие сроки у больных с выраженной протеинурией, тогда как уменьшение протеинурии в начале антигипертензивной терапии, напротив, является предиктором более благоприятного течения болезни почек в дальнейшем.

Терапевтическая тактика у больных АГ с поражением почек должна быть направлена на снижение системного АД, уменьшение ишемии почек и устранение вазоконстрикции эфферентных артериол. Базовыми препаратами являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА II). Однако лечение этого контингента больных сопряжено с определенными трудностями, к которым относятся необходимость достижения более низкого целевого уровня АД и рефрактерность АГ к обычной терапии. Для достижения целевого АД у коморбидных пациентов, как правило, требуется использование комбинированной терапии, составной частью которой являются ББ, особенно при наличии других показаний для их применения.

Интерференционное взаимное влияние патологии почек и ССЗ подтверждено исследованием, в котором показано, что у больных с диабетической нефропатией и АГ формируется особый тип ремоделирования миокарда, существенно отличающийся от изолированной АГ и имеющий в основе изменение жесткости миокардиального каркаса, что приводит к раннему развитию ДД, гипертрофии ЛЖ и ХСН. Наблюдалось ремоделирование ЛЖ в условиях почечной дисфункции и у больных с ХСН ишемического генеза. ББ рекомендуют применять при систолической ХСН для улучшения выживаемости (класс доказательств 1А), в случае диастолической ХСН – для снижения ЧСС (2а, С). Учитывая наличие поражения почек, препаратами выбора являются липофильные ББ с преимущественно печеночным путем метаболизма (атенолол, бетаксолол) или средства с промежуточной растворимостью (бисопролол).

Данных о влиянии ББ на функцию почек и прогресс/регресс поражений очень мало. Считается, что нефропротекторное действие ББ не выходит за рамки положительного влияния в отношении уменьшения АД. Первые неселективные ББ уменьшали клубочковую фильтрацию за счет вазоконстрикции почечных артериол: длительное использование пропранолола приводило к уменьшению скорости клубочковой фильтрации на 10-20%. Однако синтез и внедрение в практику ББ с сосудорасширяющим действием открыли новые возможности. Вазодилатация, вызванная ББ, противодействует негативным гемодинамическим эффектам блокады β-рецепторов и способствует нормализации функции почек, что подтверждено на практике: у пациентов с ХСН карведилол (неселективный ББ с α-блокирующими свойствами) улучшает почечный кровоток. Эффективность использования небиволола при ХБП доказана экспериментально. При диабетической нефропатии небиволол ассоциировался с уменьшением протеинурии, положительно влиял на структурные белки – нефрин и подоцин – без снижения клубочковой фильтрации.

Стеноз почечной артерии может быть причиной симптоматической АГ и приводить к ХБП. Включение небиволола в качестве гипотензивной терапии после реваскуляризации по поводу стеноза почечной артерии обеспечило увеличение скорости клубочковой фильтрации через 6 мес терапии, уменьшение протеинурии и уровней нитрита/нитрата. Говоря о действии ББ на почки, следует помнить, что ББ относятся к препаратам второй линии лечения нефропатии, вызванной подагрой.

Кроме того, установлена взаимосвязь ХБП с атеросклерозом (ИБС) по механизмам синтропии и интерференции. Доказано, что больные ХБП имеют множество факторов риска ИБС, в частности дислипидемию, АГ, дисфункцию эндотелия, анемию, гипоальбуминемию, протеинурию. У 36% больных ХБП при коронарографии выявляются выраженные признаки атеросклероза, а у остальных – начальные изменения, что также указывает на необходимость применения ББ.

Особого внимания заслуживают уродинамические эффекты ББ. Дополнительным показанием к назначению ББ являются нейрогенные расстройства мочеиспускания, которые часто остаются вне поля зрения терапевтов, семейных врачей и интернистов. Результаты клинических исследований показали, что пропранолол и метопролол усиливали расстройства мочеиспускания, что объясняется преимущественно блокадой β2- и β3-рецепторов. В то же время высокоселективный небиволол обеспечивал мягкий уродилатирующий и уростимулирующий эффекты, что уменьшало нарушения уродинамики; то есть высокоселективные со­временные ББ не оказывают негативного влияния на уродинамику, а небиволол даже способствует нормализации существующих нарушений.

Считается, что ББ негативно влияют на эректильную функцию, вызывая спазм спиральных артерий. Поскольку сексуальные расстройства могут предшествовать возникновению сердечно-сосудистых осложнений, интернисты должны уделять этому особое внимание. Оптимальными препаратами с точки зрения сохранения эректильной функции считаются бисопролол, что подтверждено результатами исследования COSTARТ (COding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction terms), и небиволол.

Продолжение следует.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

24.03.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Розувастатин і розувастатин/езетиміб у лікуванні гіперхолестеринемії

Дисліпідемія та атеросклеротичні серцево-судинні захворювання (АСССЗ) є провідною причиною передчасної смерті в усьому світі (Bianconi V. et al., 2021). Гіперхолестеринемія – ​третій за поширеністю (після артеріальної гіпертензії та дієтологічних порушень) фактор кардіоваскулярного ризику в світі (Roth G.A. et al., 2020), а в низці європейських країн і, зокрема, в Польщі вона посідає перше місце. Актуальні дані свідчать, що 70% дорослого населення Польщі страждають на гіперхолестеринемію (Banach M. et al., 2023). Загалом дані Польщі як сусідньої східноєвропейської країни можна екстраполювати і на Україну....

21.03.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Ехокардіографія (частина 2)

Інколи саме з цього перерізу вдається візуалізувати тромбоемболи в основних гілках легеневої артерії або вегетації на стулках легеневого клапана (що трап­ляється надзвичайно рідко). Нахиливши датчик до самої верхівки серця, ­можна отри­мати її переріз по короткій осі, на якому, знову ж таки, порожнина ­лівого шлуночка має круглясту форму, а ­правого шлуночка – ​близьку до трикутника із вираз­ною трабекулярністю (рис. 22.9). Розглядаючи зображення, також звертають увагу на те, що в нормі всі сегменти ЛШ скорочуються синхронно, не випереджаючи інші і не відстаючи. ...

21.03.2024 Кардіологія Неврологія Терапія та сімейна медицина Комбінована терапія дисліпідемії розувастатином помірної інтенсивності та езетимібом порівняно з монотерапією розувастатином високої інтенсивності в пацієнтів, які нещодавно перенесли ішемічний інсульт

Застосування статинів середньої інтенсивності в комбінації з езетимібом порівняно зі статинами високої інтенсивності окремо може забезпечити більше зниження рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) у пацієнтів із нещодавнім ішемічним інсультом. Пропонуємо до вашої уваги огляд статті Keun-Sik Hong et al. «Moderate-Intensity Rosuvastatin Plus Ezetimibe Versus High-Intensity Rosuvastatin for Target Low-Density Lipoprotein Cholesterol Goal Achievement in Patients With Recent Ischemic Stroke: A Randomized Controlled Trial», опублікованої у виданні Journal of Stroke (2023; 25(2): 242‑250). ...

21.03.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Раміприл: фармакологічні особливості, ефективність та безпека у лікуванні серцево-судинних захворювань

Артеріальна гіпертензія (АГ) сьогодні є одним із найпоширеніших серцево-судинних захворювань (ССЗ), що асоціюється з високим кардіоваскулярним ризиком, особливо в коморбідних пацієнтів. Навіть помірне підвищення артеріального тиску (АТ) пов’язане зі зменшенням очікуваної тривалості життя. До 40% хворих на АГ не підозрюють у себе недугу, бо це захворювання на початку може мати безсимптомний перебіг. Оптимальний контроль АТ є вагомим чинником профілактики фатальних серцево-судинних подій (ССП) для забезпечення якісного та повноцінного життя таких хворих. ...