Плейотропные эффекты β-блокаторов в терапии коморбидных состояний

Е.М. Радченко

Продолжение. Начало в № 21, 22.

ББ в лечении сердечно-сосудистой и эндокринной коморбидности
Прежде всего обсуждения требует об­основание использования ББ в условиях сопутствующего СД, который уже признан пандемией и демонстрирует связь с ССЗ по законам синтропии и интерференции. Общими звеньями патогенеза являются инсулинорезистентность и эндотелиальная дисфункция. У больных ИБС часто выявляются нарушения гомеостаза глюкозы, что сопровождается активацией симпатического отдела ЦНС и системного воспалительного процесса. Клиническими особенностями ИБС у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе и предиабетом являются частое развитие острого коронарного синдрома, сопутствующий атеросклероз периферических артерий, тяжелая ХСН, сниженная толерантность к физической нагрузке, множественное поражение коронарных артерий, осложненное течение ИМ, а у женщин еще и более ранний дебют болезни. АГ имеет определенные особенности течения у больных СД: натрийзависимый характер, преобладание типа non-dipper и изолированный систолический характер; часто микроальбуминурия, ретинопатия, нефропатия, гипертрофия ЛЖ, эндотелиальная дисфункция, уменьшенная эластичность и увеличенная жесткость сосудов; сочетание с ожирением, дислипидемией, гиперурикемией, повышенным тонусом симпатического отдела ЦНС, склонностью к ортостатической гипотензии, потребностью в приеме комбинации 2-5 гипотензивных средств.
Мнение о том, что СД является противопоказанием для назначения ББ, уже не актуально. Относительным противопоказанием считаются только частые эпизоды гипогликемии. Назначение ББ является патогенетически оправданным в условиях МС и СД 2 типа, поскольку в их патогенезе имеет значение активация симпатического отдела ЦНС. Препаратами выбора являются метаболически нейтральные высокоселективные ББ – метопролол, бисопролол, небиволол и карведилол. Существуют данные, что карведилол повышает чувствительность тканей к инсулину, то есть снижает инсулинорезистентность, что связывают с α₁-адреноблокирующей активностью; уменьшает аутоиммунные активации и оксидативный стресс, вызывает эндотелийзависимую вазодилатацию. На фоне применения небиволола описано уменьшение уровня инсулина натощак на 39% и индекса НОМА на 31%, концентрации триглицеридов, индекса атерогенности и микроальбуминурии у больных с МС.
Как в общей популяции, так и среди кардиологических больных часто регистрируется дисфункция щитовидной железы (ЩЖ). Ее роль до сих пор недооценивается специалистами, хотя, как свидетельствуют данные наблюдений, патологические изменения этого органа отсутствуют только у 27% больных ИБС. Отдельными формами симптоматических АГ являются эндокринные, в частности при гипер- или гипотиреозе. Поражения ЩЖ были обнаружены у 10% больных с АГ. Классическое описание гипертиреоза включает АГ вследствие симпатикотонии, однако и у 10-50% больных с гипотиреозом выявляется повышение АД. Еще в 1899 г. австрийский врач R. Kraus предложил термин «тиреотоксическое сердце». Данный симптомокомплекс включает гиперфункцию, гипертрофию, дистрофию, кардиосклероз и сердечную недостаточность. Клинически он проявляется синусовой тахикардией, мерцанием предсердий, ХСН и метаболической формой стенокардии. У 4% больных АГ выявляют угнетение функции ЩЖ, причем часто без клинических признаков, а среди больных с хроническими формами ИБС и пациентов с острым коронарным синдромом гипофункция ЩЖ встречается значительно чаще – в 30-45% случаев. Распространенное сочетание – гипотиреоз у больных с ХСН и МС. Гипотиреоз ассоциируется с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией, снижением уровня йода в моче и повышением содержания тиреотропного гормона. Гипотиреоз у больных с поражениями сердца ассоциировался с более высокими показателями общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности, утолщением комплекса интима-медиа сонных артерий, ухудшением эндотелиальной функции.
Применение ББ в условиях эндокринной патологии имеет патогенетическое обоснование. Известно, что на поверхности клеток ЩЖ расположены преимущественно β₂-адренорецепторы, опосредующие преобразование Т4 в Т3. Поскольку принцип обратной связи является универсальным, гормоны ЩЖ также способны влиять на состояние адренорецепторов, изменяя их плотность и чувствительность. На фоне гипотиреоза отмечаются уменьшение плотности и чувствительности рецепторов, тогда как на фоне гиперфункции – повышение данных показателей. Эффекты действия гормонов ЩЖ и ББ часто противоположны.
Одним из дополнительных показаний для применения ББ является тиреотоксикоз, который сопровождается уменьшением общего периферического сопротивления сосудов, что способствует снижению диастолического давления и повышению ЧСС, увеличению ударного и минутного объемов сердца. Механизмы действия ББ в условиях тиреотоксикоза: угнетение симпатикотонии, антиаритмический и отрицательные хроно- и инотропные эффекты. Кроме того, некоторые ББ, прежде всего неселективные (пропранолол, окспренолол, надолол), превращают тироксин в неактивный (реверсивный) Т3, что уменьшает общее содержание гормонов ЩЖ в организме. Препаратами выбора в условиях тиреотоксикоза и гиперфункции ЩЖ считаются метопролол и неселективный пропранолол. Кардиоселективные ББ не превращают тироксин в неактивную форму, поэтому они являются средствами выбора у больных с хроническими и острыми формами ИБС, которые часто сопровождаются гипофункцией ЩЖ. Лучше всего исследован бисопролол, установлено, что он не влиет на уровень гормонов. В то же время только 13,8% больных с тиреотоксикозом и хроническими формами ИБС применяли ББ (атенолол, пропранолол), преимущественно для контроля ЧСС при фибрилляции предсердий.
Менее изученными являются сочетания ССЗ и патологии других желез внутренней секреции, хотя фрагментарные данные свидетельствуют об их патогенетических связях. Определено, что у женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистоза яичников имеются маркеры высокого кардиоваскулярного риска: утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий, уменьшение эндотелийзависимой вазодилатации, генетически детерминированная гиперинсулинемия, гиперандрогения.

ББ в лечении сердечно-сосудистой и неврологической коморбидности
В первую очередь заслуживают внимания сосудистые поражения ЦНС. Основной причиной полиморбидности у пациентов старческого возраста ­считается атеросклероз, что проявляется ИБС, дисциркуляторной энцефалопатией, цереброваскулярными расстройствами, АГ, атеросклерозом мезентериальных сосудов, ишемией кишечника. Часто такие поражения приводят к острым нарушениям церебрального кровотока и возникновению ишемических или геморрагических инсультов, которые обусловливают основную долю летальных исходов и случаев инвалидизации. Частота острых нарушений церебрального кровотока значительно возрастает с повышением АД. С одной стороны, мозг является одной из основных мишеней при АГ, а с другой – патологические процессы мозга способны вызывать симптоматические нейрогенные АГ, хотя вторичность не всегда легко установить на практике. АГ могут вызывать энцефалиты, опухоли ЦНС, травмы, гематомы, абсцессы мозга, хроническая ишемия мозга в условиях сужения сонных и позвоночных артерий. Установлены особенности таких вертеброгенных гипертензий: повышение АД совпадает со временем обострения поражений позвоночника (или возникает после него), с физическими или статическими перегрузками шейно-грудного отдела позвоночника; повышение АД происходит чаще в ночное время или под утро; резистентность АГ к лечению и снижение АД после вертебрологических методов лечения и прогрессирование АГ без вертеб­рологического лечения; наличие жалоб, указывающих на нарушение кровотока по позвоночным артериям (головная боль, головокружение, атаксия, фотопсия), симптомов поражения (боль, дискомфорт, ограничение движений в шейно-грудном отделе) и триггерных точек в мышцах шеи и воротниковой зоны; выявление патологических изменений шейно-грудного отдела позвоночника, положительная динамика показателей допплерографии и реоэнцефалографии сосудов мозга после вертебротерапии.
Сосудистые поражения головного мозга являются одной из важнейших медико-социальных проблем вследствие значительной распространенности и тяжелых последствий. Гипертензивная энцефалопатия – частое проявление АГ с кризисным течением. Артериальное русло головного мозга имеет высокую реактивность, в условиях колебания АД в пределах 60-80 мм рт. ст. сохраняется нормальная ауторегуляция, тогда как нарушения развиваются при высокой вариабельности и резких скачках давления. Любые нарушения мозгового кровотока могут сопровождаться внезапными повышениями АД, которые трудно отличить от гипертонического криза. Частота развития мозгового инсульта увеличивается с возрастом независимо от пола. Поэтому в условиях сосудистых поражений преимущество имеют средства с дилатационным влиянием на сосуды. Хотя большинство ББ не вызывают непосредственной вазодилатации, современные препараты имеют дополнительные вазодилатирующие свойства, которые обусловлены различными факторами: одновременной α₁-адреноблокирующей способностью (лабеталол, небиволол), внутренней симпатомиметической активностью (пиндолол) или способностью ­стимулировать образование оксида азота клетками эндотелия (небиволол).
Кроме того, ББ предупреждают развитие осложнений путем нормализации АД. Так, относительный риск возникновения инсульта в условиях диастолического АД 85 мм рт. ст. составляет 0,7, а при 105 мм рт. ст. – в 10 раз больше. По данным исследования UK-TIA (United Kingdom transient ischemic attack), уменьшение диастолического АД на 5 мм рт. ст., а систолического – на 12 мм рт. ст. приводит к снижению риска развития инсульта на 34%. Особенно неблагоприятно протекают дисциркуляторные гипертензивные энцефалопатии в условиях сопутствующего ХОЗЛ (гипоксия, энергетический и оксидативный дисбаланс, венозная дисгемия), что проявляется вестибулярными пароксизмами (38,6%), синкопальными состояниями (13,4%), беттолепсией (3,2%). Поэтому важность уменьшения АД для профилактики инсультов сейчас считается аксиомой, а ББ должны применяться в первичной и вторичной профилактике инсультов (в частности, карведилол с α-блокирующими и вазодилатирующими свойствами).
Следует упомянуть еще об одном аспекте лечения АГ. По нашим данным, у таких пациентов нередко отмечается чрезмерный уровень тревожности, что сопровождается более частым кризисным течением АГ, высокими показателями АД; симпатической стигматизацией, ожирением и анемией, метаболическими изменениями. Значительная тревожность ассоциируется с более выраженной гипертрофией и изменением геометрии ЛЖ и может рассматриваться как дополнительное показание к назначению ББ в условиях АГ. Кроме того, АГ ассоциируется с когнитивными нарушениями, которые происходят параллельно с ремоделированием ЛЖ.
Поскольку липофильные ББ способны проникать через гематоэнцефалический барьер, их длительное применение в больших дозах может вызвать побочные явления со стороны ЦНС (депрессия, астения, ночные кошмары, головокружение) вследствие активации подкорковых центров при ослаблении контроля коры, что вызвано блокадой β₁- и активацией α₂-адренорецепторов. Поэтому средствами выбора являются гидрофильные высокоселективные средства (атенолол, бетаксолол, надолол, соталол) или препараты с промежуточной растворимостью (бисопролол, пиндолол, целипролол).
Дополнительными неврологическими показаниями к применению ББ являются мигрень, эссенциальный тремор (ЭС), гипервентиляционный синдром, вазовагальные синкопы. В странах Европы и Америки мигрень обнаруживается почти у 30% населения, включая детей. Часто данное состояние ассоциируется с АГ, причины чего до сих пор не установлены. Считается, что в основе мигрени лежит сложное взаимодействие между мозговыми сосудами, системой тройничного нерва и ЦНС с активацией асептического воспаления вследствие выделения вазоактивных нейропептидов (субстанция Р, нейрокинин А, кальцитонингенсвязанный пептид – CGRP), которые расширяют сосуды, увеличивают их ­проницаемость, вызывают отек, агрегацию тромбоцитов. Мигрень является первичной нейрогенной церебральной дисфункцией с генетически детерминированной стволовой недостаточностью и нарушением баланса ноцицептивных и антиноцицептивних систем мозга в сторону снижения эндогенного контроля боли. ББ применяют для лечения и профилактики мигрени более 30 лет, однако ряд вопросов остается невыясненным, в частности механизм их положительного влияния. Биологической основой эффекта ББ в лечении мигрени являются антагонизм взаимодействия с 5-НТ2В-рецепторами, блокада активности оксида азота. Особенно эффективны ББ в профилактике и лечении мигрени, которая ассоциируется с АГ и стрессами. Чаще всего используется неселективный ББ пропранолол в дозе 80-240 мг/сут. По данным Кокрановского обзора 58 исследований с участием 5072 пациентов показаны эффективность и безопасность пропранолола в лечении мигрени. Также эффективно действуют средства без внут­ренней симпатомиметической активности (атенолол, бетаксолол, бисопролол, эсмолол, карведилол, лабеталол, метопролол, надолол, небиволол, пропранолол, соталол, тимолол). В США с целью профилактики используются преимущественно пропранолол и тимолол. Предложено также применять метопролол (в том числе длительного действия), атенолол, тимолол, надолол. По другим данным, метопролол способен провоцировать приступы мигрени, а ацебутолол и пиндолол (не представлены на рынке Украины) не показали противомигренозной эффективности. Во время лечения мигрени побочные эффекты ББ со стороны нервной системы, такие как слабость, уменьшение толерантности к физической нагрузке, тошнота, головокружение, бессонница и депрессия, были выражены незначительно. Рационально использование ББ при мигрени в сочетании с ССЗ. Собственный опыт показывает, что постоянное применение кардиоселективных ББ с гипотензивной целью (метопролол, бисопролол) обеспечивает исчезновение сопутствующих приступов мигрени через несколько месяцев от начала терапии.
ЭТ – прогрессирующее нарушение со стороны ЦНС, характеризующееся кинетическим тремором рук, другими моторными (атаксия или тремор в покое) расстройствами, когнитивными и личностными изменениями. Диагноз основывается на данных анамнеза и выявлении кинетического тремора рук (иногда – головы, нижней челюсти и голосовых связок) с частотой 4-12 Гц. Причина ЭТ до сих пор остается неустановленной, имеют значение генетические дефекты и влияние внешних факторов. Хотя специфические ассоциированные гены не идентифицированы, уже найдены локусы предрасположенности к ЭТ (3q13, 2p22 и 6p23). ЭТ могут провоцировать воздействия некоторых токсических веществ из окружающей среды, в частности свинца. Вероятно, тремор опосредуется нейрональными петлями мозжечково-таламо-корковых путей. Последние патоморфологические исследования показали наличие дегенеративных изменений в мозжечке и тельцах Леви в стволе мозга. По данным Американской академии неврологии, ключевыми в лечении ЭТ являются неселективный ББ пропранолол, примидон, хотя в последние годы появилось много новых фармакотерапевтических агентов, методик хирургического вмешательства. ББ при ЭТ применяют в минимальных дозах и медленно титруют до достижения эффекта или максимально допустимой дозы (атенолол – 50-100 мг/сут, надолол – 120-240 мг/сут, пропранолол – 600-800 мг/сут или пропранолол длительного действия  – 80-320 мг/сут, соталол – 75-200 мг/сут). Некоторые пациенты нуждаются лишь в кратковременном подавлении тремора (например, при выступлении), поэтому для них оптимальным вариантом лечения может быть прием пропранолола внутрь (10-40 мг) за 30 мин до события.
Гипервентиляционный синдром (синдром Да Коста, синдром усилия, нервный дыхательный синдром, психофизиологические респираторные реакции) может протекать в виде 4 вариантов:
• синдром пустого дыхания (неудовлетворенность вдохом, при этом дыхание свободное, хотя имеются ощущение нехватки воздуха и необходимость периодически осуществлять дополнительные глубокие вдохи, т. н. воздушная булимия, когда больные становятся «воздушными маньяками»);
• ощущение неполноценного автоматизма дыхания или остановки дыхания (больные считают, что вдох самостоятельно не произойдет, следят за осуществлением акта дыхания, активно «включаясь» в него);
• синдром затрудненного дыхания (неудовлетворенность вдохом, акт дыхания выполняется со значительными сложностями и напряжением, есть ощущение комка в горле, трудности попадания воздуха в легкие; пациенты делают акцент на тяжести осуществления дыхательного акта);
• гипервентиляционные эквиваленты (редуцированные дыхательные проявления: кашель, зевота, сопение; больные не осознают этого, на симптомы им указывают коллеги и родственники).
Верификация психогенных расстройств дыхания основывается на уточнении психогенного анамнеза, отсутствии органического поражения дыхательной системы, положительных симптомах повышенной нервно-мышечной возбудимости (симптом Хвостека и проба Труссо-Бансдорфа) и функциональных пробах (гипервентиляционная проба – усиление симптоматики при гипервентиляции в течение нескольких минут; эффект от ­ингаляции СО₂ – уменьшение симптомов при вдыхании смеси, содержащей 5% СО₂).
Вазовагальные синкопы возникают вследствие снижения перфузии головного мозга до критического уровня вследствие резкого снижения АД за счет внезапного уменьшения сердечного выброса, общего периферического сопротивления сосудов или повышения сопротивления сосудов головного мозга. Для полной потери сознания достаточно остановки кровотока на 6-8 с или уменьшения поступления кислорода к головному мозгу на 20%. Важную роль в патогенезе синкопальных состояний играют рефлекторные вазомоторные нарушения, различные висцеральные рефлексы блуждающего нерва, который обеспечивает тесную связь между гастроинтестинальной и кардиоваскулярной системами.
ББ показаны в условиях синкоп в результате тахиаритмий с острой гемодинамической недостаточностью, ИМ, а также при выявлении у пациента удлинения интервала QТ и/или семейного анамнеза внезапной сердечной смерти, что уже является кардиологическим показанием к применению средств данного класса. Обязательно следует исключить брадикардию и нарушения атриовентрикулярной проводимости.

Таким образом, описанные выше плейо­тропные эффекты ББ позволяют использовать ББ не только для лечения основных кардиологических заболеваний, но и с целью коррекции сопутствующих патологических изменений со стороны пищеварительной, дыхательной, урогенитальной, эндокринной и нервной систем, опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани, а также рассматривать средства данного класса как вариант многоцелевой монофармакотерапии при коморбидности.

Список литературы находится в редакции.