Резолюция совета экспертов от 15 июня 2016 г.

в отношении профилей эффективности
и безопасности инновационных пероральных
антикоагулянтов у кардиологических пациентов
высокого риска и значения результатов
исследований ривароксабана в реальной
клинической практике

Рабочая группа

Васильева Лариса Ивановна (г. Днепропетровск) – доцент кафедры внутренней медицины № 3 ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», к. мед. н.
Воронков Леонид Георгиевич (г. Киев) – руководитель отдела сердечной недостаточности ГУ ННЦ «Институт кардиологии им. академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, д. мед. н., ­профессор.
Гетьман Таисия Вячеславовна (г. Киев) – старший научный сотрудник отдела аритмий сердца ГУ ННЦ «Институт кардиологии им. академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, к. мед. н.
Голобородько Борис Иванович (г. Одесса) – заведующий отделением интенсивной терапии кардиологического профиля, заместитель главного врача Городской клинической больницы № 3 по кардиологии, к. мед. н.
Дзяк Георгий Викторович (г. Днепропетровск) – академик НАМН Украины, ректор ГУ «Днепропетровская медицинская ­академия МЗ Украины», д. мед. н., профессор.
Долженко Марина Николаевна (г. Киев) – заведующая ­ка­­федрой кардиологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, д. мед. н.,  профессор.
Залевский Валерий Павлович (г. Киев) – заведующий отделением хирургии сложных нарушений сердечного ритма и элект­ро­кар­дио­стимуляции с рентгеноперационной Нацио­наль­ного института сердечно-сосудистой хирургии им. Н.Н. Амосова НАМН Украины.
Иванив Юрий Андреевич (г. Львов) – заведующий кафедрой лучевой диагностики факультета последипломного образования Львов­ского национального медицинского университета им. Д. Га­лиц­кого, д. мед. н., профессор.
Иркин Олег Игоревич (г. Киев) – старший научный сотрудник отдела реанимации и интенсивной терапии Национального научного центра «Институт кардиологии им. академика Н.Д. Стра­жеско» НАМН Украины, д. мед. н.
Карпенко Юрий Иванович (г. Одесса) – заведующий кафедрой внутренней медицины и сердечно-сосудистой патологии Одесского национального медицинского университета, д. мед. н., профессор.
Коваленко Владимир Николаевич (г. Киев) – академик НАМН Украины, вице-президент НАМН Украины, Президент Ассоциации кардиологов Украины, директор ГУ ННЦ «Институт кардиологии им. академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, руководитель отдела некоронарогенных болезней сердца и клинической ревматологии, заведующий кафедрой терапии и ревматологии На­цио­нальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, FACC, д. мед. н., профессор.
Кравчук Борис Богданович (г. Киев) – заведующий лабо­раторией электрофизиологических, гемодинамических и ультра­звуковых методов исследования с рентгеноперационной ­На­­цио­наль­ного института сердечно-сосудистой хирургии им. Н.Н. Амо­сова НАМН Украины, к. мед. н.
Лутай Ярослав Михайлович (г. Киев) – старший научный сотрудник отдела реанимации и интенсивной терапии ГУ ННЦ «Институт кардиологии им. академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, к. мед. н.
Пархоменко Александр Николаевич (г. Киев) – член-корреспондент НАМН Украины, Президент Ассоциации по неотложной кар­диологии, руководитель отдела реанимации и интенсивной терапии ГУ ННЦ «Институт кардиологии им. академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, FAHA, FACC, FESC, д. мед. н., профессор.
Романова Елена Николаевна (г. Киев) – старший научный сотрудник отдела аритмий сердца ГУ ННЦ «Институт кардиологии им. академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, к. мед. н.
Себов Денис Михайлович (г. Одесса) – доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней и терапии Одесского национального медицинского университета, главный врач клиники Святой Екатерины, к. мед. н.
Стычинский Александр Сергеевич (г. Киев) – профессор отделения нарушений ритма сердца Национального института сердечно-сосудистой хирургии им. Н.Н. Амосова НАМН Украины, д. мед. н.
Сычев Олег Сергеевич (г. Киев) – руководитель отдела аритмий сердца ГУ ННЦ «Институт кардиологии им. академика Н.Д. Стра­жеско» НАМН Украины, Президент Ассоциации аритмологов Украины, д. мед. н., профессор.
Тащук Виктор Корнеевич (г. Черновцы) – заведующий ка­федрой внутренней медицины, физической реабилитации и спор­тивной медицины Буковинского государственного медицинского университета, д. мед. н., профессор.
Файнык Андрей Федорович (г. Львов) – доцент кафедры внутренней медицины Львовского национального медицинского университета им. Д. Галицкого, к. мед. н.
Фролов Александр Иванович (г. Киев) – старший научный сотрудник отдела аритмий сердца ГУ ННЦ «Институт кардиологии им. академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, к. мед. н.
Целуйко Вера Иосифовна (г. Харьков) – заведующая кафедрой кардиологии и функциональной диагностики Харьковской медицинской академии последипломного образования, д. мед. н., профессор.
Ягенский Андрей Владимирович (г. Луцк) – руководитель Волынского областного центра кардиоваскулярной патологии, профессор кафедры семейной медицины Львовского национального медицинского университета им. Д. Галицкого, д. мед. н., профессор.

Антагонисты витамина К (АВК) и гепарины (нефракционированный – НФГ и низкомолекулярные – НМГ) традиционно являлись препаратами выбора для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений (ТЭО) у кардио­логических пациентов. АВК обладают высокой эффективностью в профилактике ТЭО, однако их применение сопряжено со значительными не­удобствами. Действие АВК развивается медленно, прием этих препаратов требует постоянного лабораторного контроля свертывающей системы крови и периодической коррекции дозы. Использование АВК в клинической практике ограничивается также узким терапевтическим окном, многочисленными лекарственными и пищевыми взаимодействиями. В результате формируется низкая приверженность пациентов к терапии АВК, что создает для них угрозу, увеличивая риск развития ТЭО, с одной стороны, и риск возникновения кровотечений – с другой.
В последнее десятилетие в клинической практике активно применяются таблетированные антикоагулянты (их еще называют новыми оральными антикоагулянтами – НОАК), действие которых избирательно направлено на один из факторов свертывания крови (например, фактор Ха или ІІа).
Основанием для внедрения НОАК послужили результаты рандомизированных клинических исследований. Вместе с тем не было проведено ни одного клинического испытания, в котором бы сравнивали эффективность и безопасность различных НОАК. В связи с этим попытки сформулировать однозначные выводы о преимуществах какого-либо НОАК по сравнению с другими являются некорректными. В этом плане допустимо сравнение только с учетом особенностей популяций пациентов в исследованиях и только с теми контрольными препаратами, по отношению к которым оценивали эффекты НОАК (с варфарином – при фибрилляции предсердий (ФП), с комбинацией НМГ и АВК – при венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и т.п.).
Косвенное сравнение может вводить в заблуждение, и сделать выводы о большей или меньшей эффективности какого-либо препарата на основании подобной методологии невозможно.
Четыре АВК-независимых пероральных антикоагулянта, применяемые с целью профилактики инсульта у пациентов с ФП, были изучены в широкомасштабных исследованиях с различным дизайном (дабигатран – в открытом, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан –  ​в слепом) и различным ­географическим распределением больных. Характеристики пациентов также значительно различались: по возрасту, перенесенным и сопутствующим заболеваниями, как результат,  – по степени риска развития инсульта (2,1 балла по шкале CHADS₂ – в исследованиях RE-LY, ARISTOTLE; 2,8 балла – в ENGAGE AF; 3,5 балла – в ROCKET AF) и риску кровотечений.
В клинических испытаниях при снижении дозировки исследуемого НОАК использовались различные подходы. Применение сниженной дозировки дабигатрана в исследовании RE-LY было «заслеплено», поэтому такую дозу получал каждый второй пациент. В исследовании ARISTOTLE менее 5% пациентов получали апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки (исходя из массы тела, возраста и оценки функции почек). Более сложный подход использован в исследовании ENGAGE AF. Важно отметить, что в исследовании ROCKET AF единственным критерием для применения препарата в дозе 15 мг 1 раз в сутки служило снижение клиренса креатинина <50 мл/мин.
Частота регистрируемой в клиническом испытании конечной точки зависит от критериев, в соответствии с которыми это событие классифицируется. В качестве конечной точки большого кровотечения в исследованиях с применением НОАК при ФП использовано определение, близкое к рекомендуемому Международным обществом тромбоза и гемостаза (ISTH), однако различавшееся по времени учета снижения уровня гемоглобина и по критерию переливания цельной крови. Также применялась неодинаковая методология подсчета количества случаев больших кровотечений. Часто одно и то же кровоте­чение соответствует нескольким критериям одновременно, например кровотечение в жизненно важный орган и приведшее к смерти будет подсчитано как одно большое кровотечение, но представленное в двух категориях. Сумма кровотечений по категориям обычно значительно превышает количество больших кровотечений в целом. У пациентов, получавших варфарин в исследовании RE-LY, 477 случаев больших кровотечений представлены 712 событиями по категориям (на 49% больше). В исследовании ROCKET AF в группе варфарина зарегистрировано 386 больших кровотечений и 591 событие по категориям (на 53% больше). В исследовании ARISTOTLE разница между количеством больших кровотечений (462) и событий по категориям (518)составила 12%, что может свидетельствовать об ином подходе к методологии подсчета этой конечной точки безопасности.
Небольшие клинически значимые кровотечения в исследовании RE-LY не изучались. Вследствие применения различных подходов к учету небольших клинически значимых кровотечений при использовании одного и того же препарата варфарина абсолютное число событий значительно отличается в разных исследованиях: ROCKET AF – 11,4%/год, ARISTOTLE – 3,0%/год  и ENGAGE AF – 10,2%/год. С другой стороны, частота небольших (минимальных) кровотечений при применении варфарина в исследовании RE-LY составила 16,4%/год, в ROCKET AF – 2,0%/год, в ARISTOTLE – 7,0%/год, в ENGAGE AF – 4,9%/год. Поэтому сравнивать степень снижения риска возникновения кровотечений в разных исследованиях с разными препаратами нельзя.
Особой настороженности требует интерпретация результатов исследований НОАК у пациентов высокого геморрагического риска. К таким категориям относятся пациенты с сопутствующей сердечной недостаточностью (СН), лица пожилого возраста, пациенты с нарушением функции почек.
Закономерно, что чем выше у пациента риск развития тромбоэмболического события, тем выше риск возникновения кровотечения. В исследование ROCKET AF были включены пациенты высокого риска развития инсульта, и 62% больных имели высокий риск возникновения кровотечений (≥3 баллов) по шкале HAS-BLED. Закономерно, что в исследовании ROCKET AF частота больших кровотечений оказалась выше по сравнению с соответствующим показателем в исследованиях других НОАК, в которых участвовали пациенты с меньшим риском (например, в исследовании ARISTOTLE 76% больных имели низкий и умеренный риск развития кровотечений – 0-2 балла по шкале HAS-BLED), и по сравнению с исследованием ривароксабана XANTUS.
Кровотечения из верхних отделов желудочно-­кишечного тракта составляют большую долю геморрагических осложнений терапии НОАК, но свое­временная диагностика и правильная терапия позволяют предупредить и снизить риск этого нежелательного явления.
Следует избегать ситуаций, когда опасения по поводу возникновения кровотечений вынуждают применять сниженную дозировку препарата, тем самым подвергая пациента необоснованно высокому риску развития ТЭО.
В шкалы оценки риска ишемического и геморрагического рисков включен также возраст больных. Пожилые пациенты чаще имеют несколько коморбидных состояний. В исследовании ROCKET AF 44% пациентов были старше 75 лет, у них чаще регистрировались эмболические события и большие кровотечения.
Ривароксабан продемонстрировал высокую эффективность, сопоставимую с таковой варфарина, и у пациентов моложе 75 лет, и у пациентов старшей возрастной группы, при этом снизив совокупную частоту ишемического и неуточненного инсульта, опасных для жизни кровотечений и смерти от всех причин.
Хроническая болезнь почек была предложена в качестве независимого фактора риска развития инсульта у пациентов с ФП. Также нарушенная функция почек оказывает влияние на фармакокинетику антикоагулянтов (в большей мере – дабигатрана, в меньшей – ​ривароксабана и апиксабана).Ривароксабан только на 33% выводится почками, что позволяет применять его у пациентов даже с тяжелой степенью почечной недостаточности (вплоть до значений клиренса креатинина ≥15 мл/мин). В исследовании ROCKET AF 91% пациентов с почечной недостаточностью имели 3-6 баллов по шкале CHADS₂. В исследованиях RE-LY и ARISTOTLE таких пациентов было менее 50%. Поэтому невозможно сравнить эффективность НОАК у пациентов с хронической болезнью почек. Ривароксабан как минимум так же эффективен, как варфарин, независимо от функции почек. Безопасность ривароксабана по основному показателю была сопоставима с таковой варфарина, при этом риск фатальных кровотечений при его применении был достоверно ниже.
В исследовании ROCKET AF все пациенты с почечной дисфункцией получали сниженную дозу ривароксабана, что послужило основанием для создания четких клинических рекомендаций по дозированию, которые в большой мере соблюдаются в реальной практике.
Несмотря на то что базовые клинические испытания ІІІ фазы остаются золотым стандартом оценки эффективности и безопасности лекарственного средства, исследования, проводимые в рутинной клинической практике, чрезвычайно важны, поскольку они систематизируют результаты применения препаратов в реальной жизни и дополняют знания о пользе внедрения новых методов терапии.
Исследования реальной клинической практики – это широкое понятие, которое включает испытания с различным дизайном, и не все они являются равнозначными. Различия (и их влияние на результаты) не всегда очевидны при ­поверхностном ознакомлении c данными таких анализов.
Глубокое понимание преимуществ и ограничений исследований реальной клинической практики имеет первостепенное значение для правильной интерпретации их результатов.
В настоящее время данные реальной практики в отношении НОАК представлены в виде результатов наблюдательных исследований, проспективных регистров и ретроспективных анализов медицинской документации (преимущественно страховых заявок).
Проспективные исследования имеют ряд преимуществ перед ретроспективными анализами, а именно: использование определенных конечных точек (например, больших кровотечений в соответствии с критериями ISTH), более точный и тщательный процесс сбора данных, включая возможность независимой оценки конечных точек. Однако такие исследования являются дорогостоящими и трудозатратными, для получения их результатов требуется время.
Анализы страховых заявок значительно отличаются друг от друга по кодам МКБ, используемым для идентификации того или иного события (например, более 20 кодов различных диагнозов могут соответствовать определению большого кровотечения), а также по учитываемым диагнозам (например, только основной или основной и сопутствующий). В проспективных исследованиях получают меньшую частоту событий в сравнении с анализами баз данных страховых заявок.
При использовании алгоритмов валидизации в анализах страховых заявок отмечается частота событий, в большей степени сопоставимая с таковой в проспективных исследованиях и рандомизированных клинических исследованиях.
В отличие от рандомизированных клинических испытаний (и большинства проспективных наблюдательных исследований) информация о дизайне и методах, основанных на анализе баз данных страховых заявок, редко публикуется заранее на соответствующих сайтах (например, clinicaltrials.gov).
Тромбозы и кровотечения – разные стороны одной и той же медали. Необоснованно более частое использование сниженной дозы ингибиторов Xa фактора в реальной клинической практике может приводить к ложным выводам о большей безопасности препарата без учета потери эффективности. Поэтому крайне важным является раскрытие информации об используемых дозировках препаратов.
Не исключено, что более частое назначение сниженной дозировки апиксабана в реальной практике (до 15-20% назначений согласно данным ретроспективного анализа REVISIT-US vs 4,7% в исследовании ARISTOTLE) обусловило отсутствие статистически значимой разницы по сравнению с варфарином в отношении влияния на совокупную точку внутричерепных кровоизлияний (ВЧК) и ишемического инсульта, хотя при этом наблюдалось значительное снижение риска ВЧК по сравнению с варфарином. Сниженная дозировка ривароксабана в клинической практике применяется в таком же проценте случаев, что и в клиническом исследовании (до 20%), вероятно, поэтому результаты регистров и наблюдательных испытаний соответствуют данным, полученным в исследовании ROCKET AF.
Существенные различия в методологии анализов, в которых изучаются НОАК у пациентов с неклапанной ФП, приводят к значительным различиям по ключевым результатам. Так, частота больших кровотечений на фоне применения ривароксабана может на порядок отличаться по результатам исследований с применением валидированного алгоритма Cunningham по сравнению с исследованиями, в которых метод подсчета больших кровотечений не раскрывается (2,86 vs 20,2%).
Благоприятное соотношение польза/риск для ривароксабана подтверждено в первом проспективном исследованиии XANTUS, а также по данным Дрезденского регистра НОАК, анализа базы данных постмаркетинговых исследований Министерства обороны США (US DoD PMSS) и исследования RELIEF. В последнем на фоне терапии ривароксабаном продемонстрировано статистически значимое 46% снижение относительного риска важнейших сердечно-сосудистых событий (комбинированная конечная точка, включающая ишемический инсульт, транзиторную ишемическую атаку, интракраниальное кровотечение и инфаркт миокарда) в сравнении с АВК.
Целью недавно опубликованного исследования баз данных REVISIT US является оценка эффективности и безопасности НОАК (ривароксабана, апиксабана, дабигатрана) у пациентов с неклапанной ФП, начинающих лечение, по сравнению с АВК. Базы данных включают информацию от приблизительно 100 разных работодателей, сведения государственных органов и общественных организаций. Эти базы содержат данные о приблизительно 30 000 000 лиц, являющихся репрезентативной популяцией населения США, которая охватывает все возрастные группы. В качестве конечных точек анализировали ишемический инсульт и ВЧК. Выбранные конечные точки кодированы с наименьшей вариабельностью и сопоставимы по клинической значимости. ­Пациенты, получавшие НОАК или варфарин, были попарно подобраны по исходным характеристикам для минимизации различий между когортами.
Согласно результатам исследования REVISIT US ривароксабан значимо (на 39%) снижает совокупную частоту ишемического инсульта и ВЧК по сравнению с варфарином. Эти результаты сопоставимы с данными, полученными в исследовании ROCKET AF и другими данными реальной клинической практики (XANTUS, US DoD PMSS и др.).
Основной задачей терапии заболеваний является установление оптимального соотношения между пользой и рисками от применения тех или иных лекарственных средств. Соответственно, для кардио­логов, которые ведут пациентов с ФП, важно, что данные реальной клинической практики выступают еще одним подтверждением способности риваро­ксабана обеспечивать снижение частоты развития инсульта при меньшем риске возникновения ВЧК.
Таким образом, клинические испытания с НОАК различаются по ряду методологических аспектов: особенностям дизайна, определению конечных точек, популяциям, включенным в исследования, и т.п.
Непрямое сравнение результатов исследований может приводить к ошибочным выводам.
На сегодняшний день, ввиду отсутствия результатов прямых сравнительных исследований, невозможно утверждать, что какой-либо из НОАК является предпочтительным у пациентов той или иной категории высокого риска.
Для практических врачей важны данные о том, что эффективность и профиль безопасности риваро­ксабана в реальной клинической практике в целом соответствуют тем результатам, которые были получены в специально спланированных исследованиях.
Согласно данным исследования REVISIT US ривароксабан достоверно превосходит варфарин в отношении достижения комбинированной конечной точки (ишемический инсульт и ВЧК).