Желудочковые аритмии и внезапная кардиальная смерть у пациентов с сердечной недостаточностью: лечение и профилактика в свете последних европейских рекомендаций

Обновленная версия рекомендаций Европейского общества кардиологов (ЕОК) по профилактике внезапной кардиальной смерти (ВКС) и ведению пациентов с желудочковыми нарушениями ритма была опубликована в 2015 году. В рекомендациях много внимания уделено особенностям лечения эстрасистолии и эктопии у пациентов со структурной патологией сердца и дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) [1]. В новые рекомендации ЕОК по диагностике и лечению сердечной недостаточности (СН) (2016) также включен раздел по лечению желудочковых аритмий у данной категории пациентов [2]. Кроме того, в 2015 году эксперты Европейской ассоциации сердечного ритма и Ассоциации сердечной недостаточности опубликовали консенсус по нарушениям ритма у пациентов с СН, который содержит важные дополнительные сведения об особенностях патогенеза, диагностики и лечения желудочковых аритмий на фоне СН [3].

Согласно современному определению ВКС – это смерть, которая наступает в течение первых 1-6 ч после появления симптомов сердечного приступа. В целом на долю ВКС приходится около 50% всех кардиоваскулярных смертей. Каждый третий случай внезапной остановки кровообращения происходит вне медицинских учреждений, без свидетелей или во время сна, а вероятность успешной реанимации низкая из-за критического дефицита времени. В связи с этим в последние годы больше внимания уделялось исследованиям по первичной профилактике ВКС. Парадокс заключается в том, что примерно в половине случаев жерт­вами ВКС становятся пациенты без диагностированного сердечно-сосудистого заболевания. Поэтому для общей популяции, кроме контроля общеизвестных факторов сердечно-сосудистого риска, не разработана специфическая стратегия профилактики ВКС. Между тем известно, что ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ее последствия в виде структурных изменений сердца (ишемическая СН) являются причиной около 80% фатальных аритмий. На втором месте – гипертрофическая и дилатационная кардиомиопатия, а другие заболевания сердца, такие как патология клапанов, воспалительные заболевания, первичные нарушения электрофизиологии, генетически детерминированные каналопатии, ответственны лишь за несколько процентов случаев ВКС в общей популяции [4]. В связи с этим в кардиологической и терапевтической практике пристального внимания специалистов заслуживают пациенты с ИБС и систолической дисфункцией ЛЖ, для которых меры профилактики ВКС имеют первоочередное значение.

Холтеровское мониторирование электро­кардиограммы (ЭКГ) выявляет экстрасистолию или эктопию практически у каждого пациента с хронической СН (ХСН). Каждая вторая смерть среди пациентов с ХСН – это ВКС, а ее основной причиной являются желудочковая тахиаритмия (ЖТ) или фиб­рилляция желудочков (ФЖ) как финальные события в цепи процессов структурного и электрического ремоделирования миокарда [5]. По данным эпидемиологических исследований, у пациентов с застойной СН и фракцией выброса (ФВ) ЛЖ <35% риск ВКС в течение года составляет примерно 20%, а у пациентов, которые перенесли инфаркт миокарда (ИМ) и имеют низкую ФВ ЛЖ с пробежками ЖТ, – 33% в год [4]. Простой расчет показывает, что выживаемость таких пациентов в среднем составит 3 года, и это меньше, чем при многих формах рака.

Первичная профилактика ВКС: факторы риска и роль базисной терапии СН
Согласно дефинициям, представленным в рекомендациях ЕОК (2015) [1], первичная профилактика ВКС – это терапия, направленная на предотвращение ВКС у пациентов с повышенным риском, однако без ­жизнеугрожающих аритмий и остановки сердца с последующей реанимацией в анамнезе. К группе риска относятся в первую очередь пациенты с ИБС, у которых возникают ­эпизоды ЖТ, а также пациенты с систолической дисфункцией ЛЖ, независимо от ­выраженности симптомов СН. За последние два десятилетия проведено множество исследований, направленных на поиск маркеров риска ВКС у кардиологических пациентов. В качестве оценочных методов и индикаторов риска изучались программируемая стимуляция желудочков, поздние потенциалы, вариабельность и турбулентность сердечного ритма, чувствительность барорефлекса, дисперсия интервала QT и др. Однако их клиническое значение не подтвердилось, а единственным надежным предиктором ВКС является низкая ФВ ЛЖ (≤35%). Именно данный критерий сегодня применяется при оценке показаний к аппаратным методам профилактики ВКС и назначению медикаментозной антиаритмической терапии.

В рекомендациях ЕОК по лечению желудочковых аритмий и профилактике ВКС неоднократно подчеркивается первоочередная роль лечения основного заболевания, служащего субстратом аритмогенных изменений в миокарде. Известно, что препараты, которые применяются в комплексной терапии ИБС и СН, способны снижать риск развития аритмий и ВКС, несмотря на то что не являются антиаритмическими по своим основным механизмам действия. На сегодняшний день терапия β-адреноблокаторами (БАБ) признана ключевым компонентом лечения пациентов с ХСН, с убедительно доказанными эффектами снижения общей смертности на 35% и риска ВКС на 30-45%. Так, в классе БАБ доказано влияние на риск ВКС для пропранолола, бисопролола, карведилола, небиволола, метопролола (табл.).

В начале 1990-х годов два крупных исследования амиодарона у постинфарктных пациентов – EMIAT (European Myocardial Infarct Amiodarone Trial) и CAMIAT (Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial) не продемонстрировали улучшения выживаемости больных, хотя наблюдался отчетливый антиаритмический эффект терапии. Ретроспективный анализ результатов этих двух исследований (ECMA – EMIAT-CAMIAT Meta-Analysis, 2687 пациентов) ­показал, что добавление амиодарона к терапии БАБ приводит к достоверному дополнительному снижению риска аритмической смерти в 2,2 раза, кардиальной смерти – в 1,8 раза, общей смертности – в 1,4 раза. Выраженность данных эффектов нарастала пропорционально частоте сердечных сокращений на момент начала терапии, что поддерживает (но не подтверждает) гипотезу о синергичном эффекте подавления симпатической ­активации при сочетании амиодарона и БАБ. Практический вывод метаанализа ECMA сформулирован так: присоединение амиодарона к БАБ не только безопасно, но и приносит дополнительную пользу, поэтому пациентам, у которых планируется терапия амиодароном, прием БАБ следует продолжать [6].

Симптомным пациентам с СН и сниженной ФВ дополнительно к БАБ настоятельно рекомендуется назначение блокаторов ренин-ангиотензиновой системы – ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) при плохой переносимости ИАПФ для снижения рисков госпитализации по причине СН и смерти (высший класс рекомендации – I, уровень доказательств A). Если на фоне оптимальной терапии БАБ и ИАПФ (или БРА) симптомы сохраняются, рекомендуется дополнительно назначить антагонист минералокортикоидных рецепторов (АМР) для снижения рисков госпитализации по причине СН и смерти (класс рекомендации I, уровень доказательств A).

Альдостерон рассматривается как один из важных нейрогуморальных факторов ремоделирования миокарда у постинфарктных больных и у больных ХСН. Избыточная сек­реция альдостерона, обусловленная гиперактивацией ренин-ангиотензиновой системы, способствует развитию нарушений реполяризации и функции ионных каналов мембраны кардиомиоцитов. При ИМ этот процесс развивается с первых суток и является важным пусковым механизмом желудочковых аритмий – самой частой причины ВКС.

АМР продемонстрировали влияние на общую смертность и ВКС у пациентов с СН в исследованиях RALES (спиронолактон) и EPHESUS (эплеренон). Особо следует отметить драматическое снижение частоты ВКС на 59% уже в течение первых 30 дней лечения постинфарктных пациентов с использованием эплеренона по сравнению с группой плацебо в исследовании EPHESUS [7]. Эффект снижения частоты ВКС у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ ­подтвердил метаанализ 6 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ): частота ВКС была на 23% меньше в группах терапии эплереноном (относительный риск, OР 0,77; 95% доверительный интервал, ДИ 0,66-0,89; р=0,001) [8].

Согласно данным еще одного РКИ эплеренон эффективно предотвращает кардио­васкулярную смерть и госпитализации у пациентов с ФВ ЛЖ ≤35% и умеренными симптомами СН независимо от того, применялись ли аппаратные методы профилактики аритмической смерти (имплантированные кардиовертеры-дефибрилляторы – ИКД).

Исследование остановили досрочно в связи с очевидным преимуществом терапии эплереноном – снижением частоты первичной конечной точки на 37% [9].

Помимо подбора оптимальной медикаментозной терапии СН следует исключить, а при необходимости провести коррекцию других факторов, способствующих развитию желудочковых аритмий, — электролитных расстройств, проаритмогенных эффектов сопутствующей терапии и др. У пациентов с ИБС следует оценить потребность и перспективы реваскуляризации миокарда.

Таким образом, подбор оптимальной базисной терапии для каждого пациента с систолической дисфункцией ЛЖ – это первый и обязательный шаг к снижению риска развития желудочковых нарушений ритма и ВКС.

Роль аппаратных методов в профилактике ВКС у пациентов с дисфункцией ЛЖ
Более 30 лет для предотвращения внезапной аритмической смерти, вызванной ЖТ и ФЖ, применяются ИКД. Первые исследования эффективности ИКД проводились с участием пациентов, которые были успешно реанимированы после ФЖ или остановки сердца (вторичная профилактика ВКС). Позже была доказана польза от применения ИКД у пациентов с высоким риском ВКС в качестве первичной профилактики.

В настоящее время имплантация постоянного ИКД рекомендуется для снижения риска ВКС у пациентов с симптомной СН (II-III ФК по NYHA) и ФВ ЛЖ ≤35%, если их состояние не улучшается после как минимум 3 мес оптимальной медикаментозной терапии. ИКД рекомендуются для пациентов с СН как ишемической, так и неишемической этиологии (класс рекомендации I).

После ИМ до момента имплантации ИКД должно пройти не менее 6 нед, поскольку в ранний постинфарктный период преимущества ИКД не доказаны.

Данные рекомендации обоснованы результатами двух крупных исследований по аппаратной профилактике ВКС у пациентов с СН и систолической дисфункцией ЛЖ. В исследовании SCD-HeFT применение ИКД ассоциировалось с 23% снижением риска смерти (ОР 0,77; 95% ДИ 0,62-0,96; р=0,007) и абсолютным снижением смертности на 7% за 5 лет. Частота ВКС в группе ИКД снизилась на 60%. Влияние терапии на смертность не различалось в подгруппах больных с ­ишемической и неишемической этиологией СН. В исследовании MADIT-II среди пациентов группы ИКД общая смертность снизилась на 31% по сравнению с консервативной стратегией (ОР 0,69; 95% ДИ 0,51-0,93; р=0,016).

Преимущества аппаратной стратегии при неишемической СН также были убедительно доказаны в исследовании DEFINITE: относительное снижение риска ВКС достигало 80% (ОР 0,20; 95% ДИ 0,06-0,71; р=0,006), хотя в отношении общей смертности наблюдалась статистически недостоверная тенденция.

На данный момент не проводились РКИ, в ходе которых ИКД продемонстрировали бы пользу у асимптомных пациентов (I ФК по NYHA) с систолической дисфункцией ЛЖ или у пациентов с сохраненной ФВ ЛЖ, поэтому у данных категорий больных использование аппаратных методов профилактики ВКС пока не рекомендуется. Кроме того, имплантация ИКД не показана больным с терминальной стадией СН (IV ФК по NYHA) и прогнозируемой продолжительностью жизни менее 1 года.

В развитых странах активно внедряется еще один аппаратный метод первичной профилактики ВКС – кардиоресинхронизирующая терапия (КРТ). Имплантация такого устройства рекомендуется для снижения риска смерти у пациентов с ФВ ЛЖ ≤35% и морфологией блокады левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ) на ЭКГ, если их состояние не улучшается после как минимум 3 мес оптимальной медикаментозной терапии. Также применение КРТ может быть рассмотрено у пациентов без БЛНПГ. И в том и в другом случае критерием является длительность комплекса QRS. Устройство для КРТ может сочетать в себе и функцию дефибриллятора (КРТ-Д).

Согласно рекомендациям ЕОК (2015) в качестве вторичной профилактики имплантация ИКД показана пациентам с документированной ФЖ, или гемодинамически непереносимой ЖТ при отсутствии обратимых причин, или в течение 48 ч после ИМ на фоне адекватной медикаментозной терапии.

В трех исследованиях – AVID, CIDS и CASH – была установлена эффективность ИКД в предотвращении ВКС у пациентов, которые перенесли остановку сердца или жизнеугрожающие желудочковые аритмии, в сравнении с медикаментозной терапией, преимущественно амиодароном. Метаанализ исследований подтвердил 50% снижение аритмической смертности (95% ДИ 0,37-0,67; р=0,0001) и 28% снижение общей смертности (95% ДИ 0,60-0,87; р=0,006) [10]. Дополнительный анализ результатов исследования AVID показал, что пользу от ИКД получают преимущественно пациенты с ФВ ЛЖ в пределах 20-34% [11].

В настоящее время ИКД считается золотым стандартом профилактики аритмичес­кой смерти. Однако данному методу присущи и серьезные ограничения. Недавнее исследование с участием более 3 тысяч пациентов продемонстрировало, что 12-летняя кумулятивная частота неоправданных дефибрилляторных разрядов достигает 20%, инфекционных осложнений – 6%, осложнений, связанных со смещением электродов, — 17% [12]. В идеале ИКД должен срабатывать как можно реже, а разряды, которые происходят в результате ошибок детекции ритма (не во время эпизодов ЖТ или ФЖ), не только создают дискомфорт пациенту, но и сокращают срок службы аккумуляторной батареи. В связи с этим в рекомендациях ЕОК акцентируется внимание на важной роли базисной медикаментозной терапии, независимо от наличия ИКД.

В исследовании OPTIC сравнивали три режима медикаментозной терапии в отношении частоты срабатываний ИКД: БАБ, соталол и БАБ + амиодарон [13]. Амиодарон в сочетании с БАБ достоверно уменьшал частоту разрядов по сравнению с применением только БАБ (ОР 0,27; 95% ДИ 0,14-0,52; р<0,001) и соталола (ОР 0,43; 95% ДИ 0,22-0,85; р=0,02).

Кроме того, согласно рекомендациям ЕОК антиаритмическая терапия ­амиодароном может быть назначена для вторичной ­профилактики ВКС, если аппаратный метод контроля ритма недоступен или невозможен в связи с конкурирующими медицинскими причинами (класс рекомендации IIb, уровень доказательств С). В связи с недостаточным использованием устройств ИКД и КРТ-Д в Украине данная рекомендация ЕОК имеет большое значение.

ЖТ и экстрасистолия у пациентов с дисфункцией ЛЖ
Экстрасистолы и пробежки нестойкой ЖТ (НЖТ) – час­тое явление у пациентов с дисфункцией ЛЖ, независимо от наличия симптомов СН. Они могут быть как последствием, так и причиной дисфункции ЛЖ. Регистрация более 10 экстрасистол в час или пробежек НЖТ у пациента со структурным заболеванием сердца указывает на повышенный риск ВКС.

Пациентам с дисфункцией ЛЖ и частыми симптомными экстрасистолами или НЖТ европейские эксперты рекомендуют назначать амиодарон как единственный антиаритмический препарат, достаточно безопасный при структурной патологии сердца.

Метаанализ 13 РКИ, в ходе которых 6553 пациента, перенесших ИМ или страдающих застойной СН, получали терапию амиодароном, подтвердил значимое уменьшение общей смертности на 13%, преимущественно за счет снижения частоты ВКС и аритмической смерти на 29% [14].

Кроме того, терапия амиодароном или катетерная абляция рекомендуются пациентам, которые испытывают повторные разряды ИКД в связи со стойкой ЖТ. Назначение амиодарона или катетерную абляцию следует рассматривать после первого эпизода стойкой ЖТ у пациентов с ИКД.

Рекомендуется рассмотреть возможность выполнения катетерной абляции аритмогенного очага, особенно если нарушение функции ЛЖ обусловлено аритмией («кардиомиопатия, индуцированная тахикардией»). ­Высокая нагрузка экстрасистолами (>24% суточной ЭКГ) и короткие интервалы между экстрасистолами (<300 мс) у пациентов с дисфункцией ЛЖ указывают на кардиомиопатию, индуцированную экстрасистолией. У таких пациентов успешно выполненная катетерная абляция способна полностью подавить экстрасистолию и восстановить функцию ЛЖ.

В разделе по лечению пациентов с дисфункцией ЛЖ и стойкой рецидивирующей мономорфной ЖТ европейские эксперты акцентируют внимание на двух моментах: необходимости оптимизации терапии СН в соответствии с действующими рекомендациями и назначении амиодарона в целях профилактики эпизодов ЖТ, независимо от того, был пациенту имплантирован ИКД или нет.

Пациентам со стойкой ЖТ и эхокардиографически подтвержденной дисфункцией ЛЖ, независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений СН, следует получать оптимальную медикаментозную терапию согласно ­рекомендациям ЕОК по лечению СН (2016), включая БАБ, ИАПФ (или БРА) и АМР.

Медикаментозная терапия при стойкой ЖТ должна быть направлена на максимальное подавление симпатической регуляции. В исследовании MADIT-II пациенты с ИКД, принимавшие максимальные дозы БАБ, испытывали достоверно меньше (на 52%) повторных эпизодов ЖТ или ФЖ, вызывавших дефибрилляторные разряды устройства, по сравнению с пациентами, которые не получали БАБ в комп­лексной терапии.

В новых рекомендациях ЕОК по диагностике и лечению СН (2016), а именно в разделе по лечению желудочковых аритмий у пациентов с СН, эксперты обращают внимание на необходимость выявления и коррекции потенциальных провоцирующих и усугубляющих факторов, которые могут вызывать и поддерживать аритмию, таких как низкие уровни калия и магния, ишемия миокарда. Лечение БАБ, АМР и сакубитрил/валсартаном снижает риск ВКС и рекомендуется пациентам с СН, сниженной ФВ ЛЖ и желудочковыми аритмиями (так же, как и остальным пациентам с СН). При наличии показаний рекомендуется имплантация ИКД или КРТ-Д. У пациентов с ИКД, а также у тех, кому имплантация ИКД не показана или противопоказана, рекомендуется рассмотреть ряд дополнительных стратегий, направленных на уменьшение частоты повторных симптомных аритмий: коррекцию факторов риска и оптимизацию медикаментозной терапии СН, выполнение катетерной абляции или имплантацию устройства КРТ. Вместе с тем рутинное использование антиаритмических препаратов у всех пациентов с СН не рекомендуется из-за сомнительной пользы и безопасности.
На рисунке представлен общий алгоритм лечения экстрасистолии у пациентов с СН.

Резюме рекомендаций по антиаритмической терапии у пациентов с СН и желудочковыми нарушениями ритма:
– БАБ и во вторую очередь амиодарон являются самыми эффективными средствами для предотвращения симптомной ЖТ у пациентов с СН.
– Антиаритмические препараты IA и IC классов, а также дронедарон противопоказаны пациентам с СН.
– Аппаратные методы профилактики ВКС следует рассмотреть у пациентов со стойкой желудочковой аритмией или значительно сниженной ФВ ЛЖ.
– Терапия амиодароном является обоснованным выбором у больных СН, получающих оптимальную базисную терапию и перенесших эпизод стойкой ЖТ, но не являющимися кандидатами на имплантацию кардиовертера-­дефибриллятора.
– У пациентов с ИКД и симптомными желудочковыми аритмиями или частыми дефиб­рилляторными разрядами, повторяющимися, несмотря на оптимальную терапию СН и пере­программирование устройства, амиодарон рекомендуется в качестве дополнительной ­терапии.

Литература
1. Priori S.G., Blomstrоm-Lundqvist C., Mazzanti A., Blom N., Borggrefe M., Camm J., et al. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur Heart J. 2015 Nov 1; 36 (41): 2793-867. doi: 10.1093/eurheartj/ehv316. Epub 2015 Aug 29.
2. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D., Bueno H., Cleland J.G., Coats A.J., et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016 Jul 14; 37 (27): 2129-200. doi: 10.1093/eurheartj/ehw128. Epub 2016 May 20.
3. Lip G.Y., Heinzel F.R., Gaita F., Juanatey J.R., Le Heuzey J.Y., Potpara T., et al. European Heart Rhythm Association / Heart Failure Association joint consensus document on arrhythmias in heart failure, endorsed by the Heart Rhythm Society and the Asia Pacific Heart Rhythm Society. Eur J Heart Fail. 2015 Sep; 17 (9): 848-74. doi: 10.1002/ejhf.338. Epub 2015 Aug 21.
4. Huikuri H.V., Castellanos A., Myerburg R.J. Medical Progress: Sudden Death Due to Cardiac Arrhythmias. N Engl J Med. 2001; 345 (20): 1473-1482.
5. Sweeney M.O. Sudden death in heart failure associated with reduced left ventricular function: substrates, mechanisms, and evidence-based management, Part II. Pacing Clin Electrophysiol. 2001; 24: 1002-22.
6. Boutitie F., Boissel J.P., Connolly S.J., et al. Amioda­rone interaction with beta-blockers: analysis of the merged EMIAT (European Myocardial Infarct Amiodarone Trial) and CAMIAT (Canadian Amioda­rone Myocardial Infarction Trial) databases. Circulation. 1999; 99 (17): 2268-75.
7. Pitt B., Remme W., Zannad F., Neaton J., Martinez F., Roniker B., et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 2003; 348: 1309-21.
8. Bapoje S.R., Bahia A., Hokanson J.E., Peterson P.N., Heidenreich P.A., Lindenfeld J., Allen L.A., Masoudi F.A. Effects of mineralocorticoid receptor antagonists on the risk of sudden cardiac death in patients with left ventricular systolic dysfunction: a meta-analysis of randomized controlled trials. Circ Heart Fail. 2013; 6: 166-173.
9. Zannad F., McMurray J.J., Krum H., van Veldhuisen D.J., Swedberg K., Shi H., Vincent J., Pocock S. J., Pitt B. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med. 2011; 364: 11-21.
10. Connolly S.J., Hallstrom A.P., Cappato R., Schron E.B., Kuck K.H., Zipes D.P., et al. Meta-­analysis of the implantable cardioverter defibrillator secondary prevention trials. AVID, CASH and CIDS studies. Antiarrhythmics vs Implantable Defibrillator study. Cardiac Arrest Study Hamburg. Canadian Implantable Defibrillator Study. Eur Heart J. 2000; 21: 2071-2078.
11. The Antiarrhythmics versus Implantable Defibrillators (AVID) Investigators. A comparison of antiarrhythmic-drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from near-fatal ventricular arrhythmias. N Engl J Med.1997; 337: 1576-1583.
12. Vander Heijden A.C., Borleffs C.J., Buiten M.S., Thij­ssen J., van Rees J.B., Cannegieter S. C., Schalij M. J., van Erven L. Theclinical course of patients with implantable defibrillators: Extended experience on clinical outcome, device replacements, and device-related complications. Heart Rhythm. 2015; 12: 1169-1176.
13. Connolly S.J., Dorian P., Roberts R.S., Gent M., Bailin S., Fain E.S., et al. Optimal Pharmacological Thera­py in Cardioverter Defibrillator Patients (OPTIC) Investigators. Comparison of beta-blockers, amiodarone plus beta-blockers, or sotalol for prevention of shocks from implantable cardioverter defibrillators: the OPTIC Study: a randomized trial. JAMA 2006; 295: 165-171.
14. Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators. Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in congestive heart failure: meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomised trials. Lancet. 1997 Nov 15; 350 (9089): 1417-24.

Подготовил Дмитрий Молчанов