Актуальные проблемы сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа: акцент на факторы риска

Сахарный диабет (СД) является острейшей медико-социальной проблемой, относящейся к приоритетам национальных программ здравоохранения практически всех стран мира. Актуальность проблемы определяется широтой распространенности и ростом заболеваемости, ранней инвалидизацией больных, высокой смертностью. Самой частой причиной смерти среди больных СД являются сердечно-сосудистые (СС-) осложнения, поэтому профилактика их развития и ранняя диагностика считаются ключевыми задачами в ведении пациентов с СД. Выполнение этих задач может быть реализовано путем раннего выявления факторов риска развития СС-заболеваний и использования принципа индивидуального, адекватного подхода при применении широкого
спектра современных препаратов для достижения контроля уровня гликемии, артериального давления, нарушений липидного профиля, обеспечения качества жизни и ее продления. 

Пациенты с СД 2 типа относятся к группе очень высокого кардиоваскулярного риска. У больных данной нозологии заболевания риск развития инфарк­та миокарда выше в 6-10 раз, мозгового инсульта – ​в 4-7 раз, СС-смертность превышает аналогичный показатель в общей популяции в 3 раза.
Установлено, что гипергликемия, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, дислипидемия, возникающие при СД, запускают каскад гемодинамических, нейрогуморальных, иммуновоспалительных реакций, которые являются плацдармом для атеросклеротического поражения сосудов различной локализации с клинической манифестацией в виде формирования ишемической болезни сердца (ИБС), цереброваскулярной патологии. ИБС выявляется у 43% больных, острое нарушение мозгового кровообращения – у 26%, их сочетание – ​у 53% пациентов и у 33% – ​изменения периферических сосудов; у 76% пациентов, страдающих СД 2 типа, ИБС сопровождается артериальной гипертензией. Основными факторами риска, определяющими раннее развитие ИБС у больных СД 2 ти­па, являются: дислипидемия, которая встречается в 2 раза чаще, чем у лиц без СД, и артериальная гипертензия, развивающаяся в 3 раза чаще, чем без него.
Известно, что у больных с высоким уровнем глюкозы в крови натощак и после нагрузки отмечается более высокая смертность от СС-заболеваний. Существенным фактором развития ИБС является бессимптомная гипергликемия, особенно у женщин. Воздействие гипергликемии на сосудистую стенку реализуется через развитие генерализованной дисфункции эндотелия сосудов и усиление окислительного стресса, способствующих формированию атеросклероза.
Агрессивное действие гипергликемии приводит к развитию диабетической ангиопатии, что связано с активацией фермента протеинкиназы-С (ПК-С), который в норме регулирует сосудистую проницаемость, контрактильность, процессы пролиферации клеток, синтез веществ базальной мембраны сосудов, активность тканевых факторов роста. Гиперактивация этого фермента повышает сосудистый тонус, вызывает агрегацию форменных элементов крови и активирует тканевые факторы роста, утолщает базальную мембрану. Токсическое влияние глюкозы может реализоваться активацией процессов гликозилирования белков. При этом повреждаются белковые компоненты клеточных мембран, белки системы циркуляции, что нарушает транспортные, метаболические и другие витальные процессы в организме. Под влиянием высоких концентраций глюкозы образуются кетоальдегиды свободных радикалов, что приводит к развитию окислительного и метаболического стресса. Токсическое действие глюкозы реализуется также превращением ее в сорбитол (под влиянием активированного фермента альдозоредуктазы), преобразующийся во фруктозу под влиянием сорбитолдегидрогеназы. И сорбитол, и фруктоза повышают осмолярность клеток, что ведет к их отеку и деструкции, усугубляющих нарушение поступления глюкозы в клетку. Таким образом, развивается «голод среди изобилия» и усиливается энергодефицит.
Многочисленными исследованиями доказана не менее важная роль постпрандиальной гипергликемии в патогенезе атеросклероза и ИБС. Исследованием DЕСОDЕ доказано, что постпрандиальная гипергликемия является независимым фактором риска, причем более значительным, чем уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c). Связь между колебаниями гликемии после еды и риском развития СС-осложнений также подтверждена рядом других проспективных рандомизированных исследований (UKPDS, DIGAMI), обнаруживших возрастание частоты развития СС-осложнений и смертности по мере снижения толерантности к углеводам. Исследование DIS показало, что гипергликемические «пики», возникающие после приема пищи, являются следствием выпадения ранней фазы секреции инсулина у больных СД и тесно коррелируют с риском смертности от СС-заболеваний.
Влияние гиперинсулинемии и инсулинрезистентности на развитие атеросклероза в значительной степени связано с воздействием на процессы свертывания крови. Отмечаются нарушения в системе гемостаза, характеризующиеся гиперкоагуляцией и депрессией фибринолиза (повышение фибриногена, гиперэкспрессия ингибитора активатора плазминогена‑1, активация тромбоцитов), что способствует внутрикоронарному тромбозу. Кроме того, выявляется повреждение эндотелия с его дисфункцией.
Помимо указанных патофизиологических, специфических для СД метаболических составляющих (гипергликемия, гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, дислипидемия) в развитии микро- и макрососудистых повреждений как основы атеросклероза важная роль принадлежит оксидативному стрессу, при котором повышается образование свободных радикалов, снижается антиоксидантная защита и развивается эндотелиальная дисфункция (нарушение синтеза и биодоступности оксида азота, связанное с метаболическими нарушениями).
Наряду со значимостью дислипид­емии в развитии атеросклероза доказана также роль хронического воспалительного процесса (повышенная экспрессия цитокинов, образование избыточного количества растворимых липопротеинсодержащих иммунных комплексов – ​важный фактор риска именно при СД). До настоящего времени нет единой точки зрения в отношении патофизиологических отличий в развитии атеросклероза при СД и без такового. Имеющиеся данные в своем большинстве указывают, что диабетический атеросклероз – ​это результат процессов, подобных тем, что происходят при недиабетическом атеросклерозе, но ускоренных и усиленных.
Специфические для диабета процессы потенцируют механизмы, свойственные недиабетическому атеросклерозу. Однако соотношение этих звеньев патогенеза атеросклероза при диабете до настоящего времени не совсем выяснено.
Клиническими исследованиями доказана зависимость между уровнями гликемии, HbA1c и риском развития СС-осложнений, поэтому эффективный контроль гликемии и стратификация СС-риска, классифицируемого с учетом наличия факторов риска и повреждения органов-мишеней, являются важнейшими составляющими. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологии (ESC, 2012) у больных СД выделяют 2 степени СС-риска – ​высокий и очень высокий СС-риск:
• очень высокому СС-риску соответствуют все пациенты с СД 1 или 2 типа, имеющие ≥1 фактора риска или ≥1 повреждения органов-мишеней или подтвержденные СС-заболевания;
• к градации высокого СС-риска относятся все пациенты с 1 или 2 типа СД, не имеющие факторов риска развития СС-заболеваний и повреждений органов-мишеней. Оценка СС-риска предусматривает проведение последующей коррекции выявленных факторов риска.

Современные принципы контроля гликемии у больных СД 2 типа
Множественные эпидемиологические исследования, проведенные в последние десятилетия у больных СД, позволили изучить механизмы действия и эффективность различных сахароснижающих и гипотензивных препаратов и их влияние на липидный обмен, состояние СС-системы, определить побочные эффекты, что дало возможность международным организациям (АDA, EASD совместно с ESC) с периодичностью 2-3 года обновлять и изменять рекомендации с учетом проведенных и проанализированных данных с целью оптимизации лечения, повышения качества жизни, снижения инвалидности и продления жизни больных.
Согласно обновленному консенсусу EASD/ADA – ​2015 г. главной целью терапии пациентов, болеющих СД 2 ти­па, по-прежнему является контроль гликемии, который, однако, должен осуществляться на фоне проведения комплексной программы по снижению кардиоваскулярного риска, включающего принципы здорового образа жизни, контроль АД, липидоснижающую и при необходимости антиагрегантную терапию. Современный подход в лечении СД 2 типа (консенсус EASD/ADA 2012/2015) предусматривает необходимость индивидуализации лечения СД, которое позволяет осуществление учета не только эффективности сахароснижающих препаратов в отношении снижения гликемии, но и их безопасности, учитывая возможность развития гипогликемии, влияния на массу тела и возможность применения при наличии сердечно-­сосудистых, почечных заболеваний и печени. Верифицировано возникновение гипогликемий при использовании как препаратов инсулина, так и производных сульфомочевины и глинидов, что сопряжено с повышением риска развития СС-событий.
Контроль гликемии предусматривает поддержание показателей гликемии – ​гликемии натощак, постпрандиальной гликемии, НbA1с на уровне целевых значений (табл. 1), которые должны индивидуализироваться с учетом длительности диабета, возраста пациентов и ожидаемой продолжительности жизни, сопутствующих заболеваний, кардиоваскулярных осложнений, риска гипогликемий, что позволит снизить риск развития хронических инвалидизирующих осложнений диабета. Менее жесткие целевые значения могут быть целе­сообразными у пациентов с тяжелыми гипогликемиями в анамнезе, ограниченной продолжительностью жизни, выраженными микро- ​и макрососудистыми осложнениями. Выявлено, что достижение уровня НbA1с ≤6,5% сопровождается увеличением риска гипогликемий в 3 раза в сравнении с уровнем выше 7,5%. Увеличение СС-событий установлено уже при уровне НbA1с ≥5,5% в 1,5 раза, а при уровне ≥7% он увеличивается более чем в 5 раз. Поддержание более жесткого контроля гликемии (4,5-6,1 ммоль/л) в отделениях неотложной терапии сопровождается увеличением смертности. Эффективный и безопасный контроль гликемии – ​один из важнейших компонентов терапии, направленный на снижение кардиоваскулярного риска. Исследованиями UKDPS установлено, что снижение уровня НbA1с на 1% уменьшает риск развития микроангиопатии на 37%, инфаркта миокарда – ​на 14%, поражения периферических сосудов – ​на 43%, смертности, связанной с СД, – ​на 21%.
Самым частым побочным эффектом сахароснижающей терапии и основным лимитирующим фактором контроля уровня глюкозы является гипогликемия. Доказано (DCCT), что чем интенсивнее лечение пациентов с СД, тем выше у них риск развития гипогликемии.

Механизмы влияния гипогликемий на развитие СС-событий
По данным различных клинических наблюдений, частота гипогликемий колеблется от 0,7% (ADVANCE) до 12% (VADT) и в наибольшей степени по сравнению другими факторами риска ассоциируется с высоким риском смерти больных СД 2 типа, увеличивая его в 3-4 раза. По данным исследования ACCORD, общий показатель смертности у больных СД 2 типа без гипогликемических эпизодов составляет 1,2%, при их наличии – ​3,3%. Тяжелые гипогликемические реакции являются одним из основных предикторов инфаркта миокарда, мозгового инсульта и смерти от всех причин. Несмотря на значительный интерес научных исследователей к данной проблеме, наблюдается недооценка практикующими врачами роли гипогликемий как фактора риска развития СС-событий.

При гипогликемиях выделяют несколько взаимосвязанных механизмов, участвующих в развитии СС-осложнений (табл. 2). Это прежде всего активация вегетативной нервной системы с избыточной секрецией катехоламинов и развитием соответствующих кардиальных адренергических эффектов в ответ на контринсулиновую активацию (увеличенный выброс адренокортикотропного гормона, кортикостероидов, соматотропного гормона, глюкагона), возникающую при гипогликемии. Последствиями гипогликемий являются гемодинамические, неврологические и гемореологические проявления.
В своем развитии гипогликемические состояния протекают в 2 фазы – ​симпатоадреналовую (уровень гликемии ниже 3 ммоль/л) и нейрогликопеническую (ниже 2 ммоль/л), которые имеют разные клинические проявления. Первая фаза сопровождается дрожанием рук, потливостью рук, сердцебиением и другими симптомами повышения симпатоадреналовой регуляции, вторая – ​симптомами дефицита глюкозы в головном мозге и проявляется снижением когнитивных функций, а в более тяжелых случаях нарушением сознания и развитием гипогликемической комы.
В результате высвобождения большого количества катехоламинов развивается значительный гемодинамический эффект, нарушается регионарный кровоток, увеличивается вязкость крови, потенцируя гиперкоагуляцию. Указанные нарушения могут провоцировать миокардиальную или церебральную ишемию, вызывая инфаркт миокарда или инсульт, сердечную недостаточность. Гипогликемия сопровождается снижением калия в плазме крови, которое наблюдается при суточном мониторировании ЭКГ и гликемии в виде появления признаков нарушения процессов реполяризации в миокарде, удлинения интервала QT и увеличения его дисперсии. Изменение миокардиальной перфузии, снижение барорефлекторной чувствительности и симпатического ответа на стресс могут увеличить риск развития аритмий высоких градаций (фибрилляция предсердий, полиморфная желудочковая тахикардия) и быть причиной внезапной смерти.
В связи со сказанным огромное значение в лечении пациентов с СД 2 типа, сочетающегося с ИБС, имеет выбор препаратов, гарантирующих низкий риск гипогликемических эпизодов и обладающих высокой селективностью в отношении β-клеток поджелудочной железы и их аденозинтрифосфат-зависимых калиевых каналов (КАТФ-каналов), низким сродством к рецепторам сердца и сосудов SUR1, SUR2.

Особенности дислипидемии у больных СД 2 типа
Дислипидемия (ДЛ), являясь основным фактором риска атеросклероза при СД, имеет ряд особенностей. Изменения липидного спектра крови носят количественный и качественный характер и связаны с типом диабета. Для больных СД 1 типа характерным является увеличение триглицеридов (ТГ), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) может быть нормальным или незначительно сниженным, а уровень ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) – ​в пределах нормы или незначительно увеличенным. У лиц, болеющих СД 2 типа, формируется «липидная триада». При этом наблюдается увеличение уровней ТГ, ЛПОНП, которые являются основными носителями ТГ, снижение ЛПВП и увеличение частиц ЛПНП малой плотности фенотипа В относительно невысокого значения ХС ЛПНП. Рандомизированное клиническое исследование, проведенное на протяжении 4 лет наблюдения за 18 686 больными, показало, что снижение уровня ХС ЛПНП на каждый 1 ммоль/л под влиянием статинов сопровождается 21% снижением риска серьезных сосудистых событий и 9% снижением общей смертности.
Целевыми уровнями ХС ЛПНП для пациентов с СД 2 типа являются величины менее 2,6 ммоль/л, для общего холестерина – ​менее 4,5 ммоль/л. При перенесенном инфаркте миокарда или инсульте целевые уровни для ХС ЛПНП – ​менее 1,8 ммоль/л, для общего холестерина – ​менее 3,5 ммоль/л. Если не удается достичь целевых уровней этих показателей, необходимо стремиться к их снижению на 30-50% от исходного уровня. Целевые уровни ТГ у мужчин – ​менее 1,7 ммоль/л, у женщин – ​1,3 ммоль/л. Уровни ХС ЛПВП (обновленные рекомендации ADA‑2016) не являются терапевтической целью, так как исследованиями не обнаружено связи между их повышением и снижением риска СС-событий.
Основу патогенеза ДЛ составляет усиленная мобилизация свободных жирных кислот из периферических адипоцитов в печень, где на фоне снижения активности фермента липопротеидлипазы, которая расщепляет липопротеиды и насыщенные ТГ, они являются субстратом для образования ЛПОНП.
Существенную роль в патогенезе дислипидных нарушений при СД 2 типа играет постпрандиальная (послеобеденная) липемия (ПОЛ), которая обусловлена задержкой клиренса триглицериднасыщенных частиц после пищевой нагрузки жирами. Нарушение обратного транспорта липидов на фоне ПОЛ ведет к усиленной мобилизации эфиров ХС в сосудистую стенку и формированию атерогенных пенистых клеток. ПОЛ способствует раннему проявлению атеросклероза, в частности утолщению комплекса интима-медиа. Толщина комплекса у пациентов с СД без ИБС эквивалентна таковой у больных без диабета с симптомами ИБС.
Установлено, что 35% больных ИБС не имеют ни увеличенного уровня общего ХС, ни ХС ЛПНП. Однако у таких больных может наблюдаться увеличение содержания в крови наиболее атерогенных субфракций ЛПНП, маленьких плотных частичек ЛПНП, что сочетается с увеличением концентрации ТГ и снижением ХС ЛПВП.

Артериальная гипертензия – ​основной фактор риска СС-осложнений у больных СД 2 типа
Эпидемиологические фундаментальные многолетние исследования (UKDPS, MRFIT) показали, что основной фактор СС-риска у пациентов с СД – ​повышенное АД. Сочетание этих двух патологий приводит к росту риска развития инфаркта миокарда, инсульта, общей смертности, сердечной недостаточности, нефропатии и микрососудистым осложнениям, что, скорее всего, связано с коморбидностью двух патологий и воздействием на СС-систему одновременно метаболического и гемодинамического механизмов. Проведенный анализ исследований (MERIF, UКPDS) установил, что при сочетании артериальной гипертензии и СД 2 типа, которое наблюдается у 70-80% больных, в 2-4  раза возрастает риск развития макро- и микрососудистых осложнений (ИБС, сердечная недостаточность, инсульт и ретинопатия). Согласно оценке современной шкалы риска развития СС-заболеваний у пациентов с различными стадиями и степенями артериальной гипертензии и СД даже при нормальном АД и высоком нормальном АД (130-139/85-89 мм рт. ст.) отмечается высокий риск развития СС-патологии, сопоставимый с таковым у лиц с АД выше 180/110 мм рт. ст., но без СД.
Установлено, что риск развития артериальной гипертензии как у мужчин, так и у женщин тесно связан с уровнем гликемии. Выявлено, что при проведении теста на толерантность к глюкозе у пациентов с уровнем гликемии на 90-й минуте теста равного 10-13 ммоль/л в течение последующих 3-8 лет наблюдения риск развития артериальной гипертензии был повышенным на 25-40% по сравнению с теми, у кого этот показатель был равен 5,8 ммоль/л, HbA1c – ​7%, гликемия натощак – ​5,0-7,2 ммоль/л, постпрандиальная гликемия – ​менее 10 ммоль/л. Артериальная гипертензия значительно увеличивает высокий риск смертности среди больных СД. Увеличение систолического АД на каждые 10 мм рт. ст. увеличивает на 20% риск развития СС-событий.
Артериальная гипертензия у больных СД представлена двумя нозологическими формами: систоло-диастолической (эссенциальная и на почве диабетического поражения почек) и изолированной систолической артериальной гипертензией преимущественно у пожилых больных, страдающих СД 2 типа, который формируется в результате нарушения эластических свойств сосудов (кальцификация, фиброз и гипертрофия мышечного слоя, изменение структуры коллагена и эластина). Систоло-диастолический вариант диагностируется у 30% больных СД 2 типа уже в начале его клинической манифестации. При изолированной систолической артериальной гипертензии с АД 160/95 мм рт. ст. риск СС-осложнений в 2,5 раза выше, чем у лиц той же возрастной группы, но имеющих АД меньше 140/95 мм рт. ст. (MRFIT). Исследование UKPDS выявило четкую зависимость риска сосудистых осложнений при СД от степени увеличения АД. С увеличением АД от 110 до 170 мм рт. ст. частота возникновения инфаркта миокарда увеличивается с 18 до 30%, микроангипатии – ​с 8 до 30%. Снижение уровня САД на 11 мм рт. ст., как и при систоло-диастолической гипертензии, снижает риск развития инсульта на 36%, а острых коронарных событий – ​на 27% (SHEP).
Cуточное мониторирование АД при артериальной гипертензии у больных с СД 2 типа позволило выявить, по данным различных исследователей, следующие особенности: выраженное нарушение суточного профиля АД, что проявляется отсутствием ночного снижения АД и более высоким уровнем ночного АД даже при отсутствии артериальной гипертензии, а также выраженными его колебаниями на протяжении суток. Патологические типы суточного профиля АД (non-dipper, night-peaker, over-dipper), по данным нашего анализа, встречаются у 76% пациентов, утренний прирост CАД (на 56 мм рт. ст.) – ​у 50%, ночная гипертензия – ​у 12% больных и регистрировалась в 23:00, 02:00 и 04:00 часа, чрезмерное снижение АД ночью наблюдается у 5% больных. Выявленное нарушение суточного профиля АД объясняется значительным увеличением в ночное и раннее утреннее время секреции вазоконстрикторных гормонов: кортизола, альдостерона и ренина, ангиотензина II, вазопрессина, тромбоксана.
Результаты исследований показали, что ночное повышение АД сопровождается большим количеством инсультов, развитие ишемических инсультов чаще регистрируется у больных с чрезмерным снижением АД ночью, а геморрагических – ​у пациентов с недостаточным снижением АД или его подъемом в ночное время. Результаты измерения суточного профиля АД необходимо учитывать при назначении гипотензивной терапии для получения более адекватного ответа на лечение.
При СД 2 типа наблюдается высокое пульсовое АД, которое обусловлено увеличением жесткости артерий крупного и среднего калибра и является предиктором плохого прогноза; доказано, что повышение пульсового АД на 10 мм рт. ст. сопровождается увеличением смертности вследствие СС-событий на 20%.
Следующей особенностью артериальной гипертензии у больных СД является гипертония положения с ортостатической гипотонией, при этом определяется увеличенное АД в положении лежа и его резкое снижение при переходе в положение сидя или стоя; допустимым снижением систолического АД при перемене положения тела является значение не более 20 мм рт. ст., диастолического – ​не более 10 мм рт. ст.; учитывая данную особенность артериальной гипертензии у больных СД, рекомендуется проводить измерение АД лежа и сидя, чтобы не пропустить наличие ортостатической гипертензии.
В формировании этих нарушений АД участвует также поражение автономной нервной системы и развитие периферической полинейропатии, в результате чего нарушается нормальная физиологическая способность сосудов к ауторегуляции их тонуса.
В последние годы на основе анализа проведенных исследований (ONTARGET, ACCORD, ADVANCE) у пациентов с СД 2 типа и артериальной гипертензией обнаружена связь агрессивного снижения АД с уменьшением риска развития инсульта на 17%. Вместе с тем выявлено, что интенсивное снижение АД может быть небезопасным в связи с ростом серьезных лекарственных побочных эффектов (гипотония, обмороки, ухудшение почечной функции). С учетом выявленного, научное соглашение АНА/ADA 2012 по профилактике СС-заболеваний у взрослых пациентов с СД 2 типа рекомендует использовать при СД и артериальной гипертензии значение АД как целевое (равное ≤140/90 мм рт. ст.), с возможностью вариаций у конкретного больного на основе учета различного влияния интенсивного снижения АД на риск развития церебральных и коронарных событий, формирования микро- и макроангиопатий, предупреждать раннюю структурную перестройку органов мишеней, преждевременное развитие инвалидности и смерть больных.
Знание особенностей артериальной гипертензии у больных СД формирует базу для проведения профилактических мер, адекватного лечения и последующего контроля АД.
По данным результатов многочисленных крупномасштабных исследований, достижение целевого уровня АД приводит к снижению риска ИБС – ​на 22%, хронической сердечной недостаточности – ​на 18-20%. Результаты исследования UKPDS продемонстрировали, что у больных СД 2 типа достижение целевого уровня АД (130/80 мм рт. ст.) более существенно снижало риск макро- и микрососудистых осложнений, чем достижение целевого уровня глюкозы. Исследование SHEP (1994) позволило сделать вывод, что само по себе снижение АД является более важным фактором улучшения прогноза, чем вид применяемого препарата.
Контроль гликемии в пределах целевых значений с оценкой уровней величин тощаковой и постпрандиальной гликемии, HbA1c, контроль липидного профиля и уровня АД на протяжении суток и его снижение до целевых значений, рекомендуемых EASD/ADA 2012/2015, как факторов развития СС-заболеваний и их осложнений – ​залог успеха в профилактике развития и прогрессирования макро- и микроангиопатий как основы развития артериальной гипертензии, атеросклероза, ИБС.

Литература
1. Аметов А.С., Курочкин И.О., Зубков А.А. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания // РМЖ – ​2014. – № 13. – 954 с.
2. Верткин А.П., Магомедова А.Ю., Казарцева С.С. Кли­ническое и прогностическое значение гипогликемии у больных сахарным диабетом // Эндокринология. МРЖ. 2012. – № 13.
3. Грaчева С.А., Клефортова И.И., Шамхалова М.Ш. Распространенность сочетанного атеросклеротического поражения сосудов у больных сахарным диабетом // Сахарный диабет. – 2012 (1). – 49-55.
4. Дементьев В.Е., Бицадзе Р.М., Обрезан А.Г. Актуальные вопросы кардиальной патологии у больных сахарным диабетом 2 типа // Вестник СПбГУ. Серия 11. 2010. Bыпуск 2 1/7. – ​С. 44-48.
5. Лаптев Д.Н., Шмушкович И.А. Аритмогенный эффект гипогликемии // Сахарный диабет. 2012. – № 1. – ​С. 25-30
6. Маньковский Б.Н. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа: только многофакторный подход может обеспечить хороший результат // Здоров’я України. 2012. Март. – ​С. 10-11.
7. Мохорт Т.В. Гипогликемии и сахарный диабет 2 типа: влияние на прогноз // Медицинские новости. – 2011. – № 3. – ​С. 30-35.
8. Строков И.А., Зилов А.В., Фокина А.А. и соавт. Диабетическая кардиальная автономная невропатия // Международный эндокринологический журнал. 2014. № 5(61). С. 111-114.
9. Покровский А.В., Догужиева Р.М., Демидова В.С., Лебедева А.Н. Биохимические факторы риска развития сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа в отдаленные сроки после реконструктивных операций // Проблемы эндокринологии. 2010. № 1. 9-13.
10. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых пациентов сахарным диабетом 2 типа: научное соглашение АНА/АDA // Medicine review. 2015. 4-5. – ​C. 13-19.
11. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKDPS38/ BMJ. 1998. Vol. 317. – ​P. 703-713.
12. The NICE-SUGER study investigators intensive vs conventional glucose control in critically ill patients // NEJM. 2009. – ​Vol. 360. – ​Р. 1283-1297.
13. ADVANCE trial study group rationale and design of the study: ADVANCE randomized trial of blood pressure lowering and intensive glucose control in high-risk individuals with type 2 diabetes mellitus // J. Hypertens. 2001.19; 521-528.
14. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes // Diabetes Care. – 2010. Vol. 33 (Suppl. 1). – ​P. 1-61.
15. Fox C., Golden S., Anderson C. et al. Update 0n Prevention of cardiovascular disease in adults with type 2 diabetes mellitus in light of recent evidence: a scientific statement from the American the heart association and the American diabetes association. Circulation. 2015; 132; 132; 691-718.
16. Rosamond W., Flegal K., Furie K. et al. Heart Disease and Stroke Statistics – ​2008 Update. A Report From the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics SubCommittee. Circulatione. 2008; 117: e25-e. 146.