Связь применения препаратов сульфонилмочевины с общей и сердечно-сосудистой смертностью: метаанализ рандомизированных клинических исследований с использованием метода пробного последовательного анализа

19.05.2017

Производные сульфонилмочевины (ПСМ) являются эффективными и недорогими средствами для лечения сахарного диабета (СД) 2 типа. Однако данные о безопасности этих препаратов в отношении смертности и сердечно-сосудистых осложнений противоречивы. Целью данной работы была оценка безопасности наиболее часто используемых ПСМ методом пробного последовательного анализа (Trial sequential analysis, TSA), чтобы убедиться в том, что доступная выборка достаточна для получения достоверных результатов.

ПСМ по-прежнему широко используются в лечении пациентов с СД 2 типа, поскольку они высокоэффективны с точки зрения достижения гликемического контроля и снижения риска микрососудистых осложнений диабета, а также имеют такое важное преимущество, как невысокая стоимость. В то же время у клиницистов есть некоторые опасения по поводу безопасности ПСМ, появившиеся много лет назад после публикации результатов исследования UGDP (University Group Diabetes Program) и сохраняющиеся до настоящего времени (в исследовании UGDP применялся один из наиболее старых ПСМ толбутамид. – ​Прим. ред). Вместе с тем важно понимать, что в странах, где все еще доступны ПСМ первого поколения, они составляют сегодня лишь 3% от общего числа назначений пероральных сахароснижающих средств (I. Tzoulaki et al., 2009). В свою очередь, ПСМ второго и третьего поколения применяют примерно 20-30% пациентов с СД в мире, а по некоторым новым данным, даже 40-50%, как было показано в недавних масштабных международных исследованиях по изучению сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающей терапии (J.B. Green et al., 2015; B.M. Scirica et al., 2013; W.B. White et al., 2013).
В ряде обсервационных исследований (I. Tzoulaki et al., 2009; C.L. Roumie et al., 2014; T.K. Schramm et al., 2011; C.L. Roumie et al., 2012) были получены противоречивые результаты, касающиеся безопасности ПСМ, в частности, некоторые из них показали наличие ассоциации между применением ПСМ и повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Однако нельзя забывать, что наблюдательные исследования имеют определенные ограничения, в том числе высокий риск систематической ошибки, связанной с отбором и выбыванием участников. Поэтому на основании результатов обсервационных исследований можно сделать вывод только о наличии ассоциации, но не причинно-следственной связи.
Недавно проведенные метаанализы оценки безопасности применения ПСМ, в том числе в сочетании с метформином, также продемонстрировали противоречивые результаты (A.S. Gangji et al., 2007; B. Hemmingsen et al., 2013; M. Monami et al., 2013; O.J. Phung et al., 2013). Вероятно, это было связано с включением в некоторые из них наблюдательных исследований, исследований с применением ПСМ первого поколения, а также отсутствием оценки риска ошибки II типа. Метаанализы, включавшие только исследования ПСМ второго или третьего поколений, не продемонстрировали повышения риска смертности или сердечно-сосудистых осложнений.
Когда мы имеем дело с отрицательными результатами, важно оценить их статистическую надежность, то есть мощность метаанализа. С этой целью в последнее время все чаще используется метод TSA, позволяющий минимизировать риск ложноположительных или ложноотрицательных выводов. В связи с этим целью данного мета­анализа была не только оценка без­опасности использования ПСМ второго и третьего поколения у больных СД 2 типа с точки зрения общей и сердечно-сосудистой смертности и сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда и инсульт), но и количественная оценка статистической надежности полученных данных.

Методы
Поиск релевантных исследований проводился в электронных базах MEDLINE (через PubMed), Embase и Cochrane Library с 1946 г. (Embase) и 1966 г. (MEDLINE) до 31 декабря 2014 г., а также в списках литературы найденных публикаций. С целью обнаружения неопубликованных исследований авторы выполняли поиск в реестре ClinicalTrials.org и в сборниках тезисов докладов с международных диабетологических форумов 2014 г. (Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета). Не было установлено никаких временных ограничений для отбора исследований. Рассматривались публикации на английском, испанском, немецком, французском, японском и португальском языках. Три исследования были опубликованы на других языках, поэтому не были включены в анализ.
Включению в анализ подлежали рандомизированные контролируемые исследования, в которых принимали участие пациенты с СД 2 типа, принимавшие ПСМ второго или третьего поколения по крайней мере в течение 52 нед, и в которых сообщалось об общей или сердечно-сосудистой смертности, а также о частоте инфаркта миокарда или инсульта. Поскольку большинство найденных исследований не были специально разработаны для оценки этих результатов, часто имел место недостаток информации. В этих случаях авторы пытались связаться с исследователями, прежде чем исключить какое-либо испытание из анализа в связи с отсутствием необходимых данных.
В анализ не были включены исследования, в которых ПСМ сравнивались с троглитазоном, так как последний был отозван с рынка из-за проблем с безопасностью и в настоящее время не доступен для клинического использования. Поскольку розиглитазон и пиоглитазон все еще доступны в некоторых странах, исследования с ними были включены в анализ.
В качестве первичных конечных точек анализа были выбраны показатели общей и сердечно-сосудистой смертности, вторичных – ​частота инфарктов миокарда и инсультов.

Результаты
В конечном итоге в анализ были включены 47 рандомизированных контролируемых исследований (55 парных сравнений) с участием в общей сложности 37 650 пациентов (16 037 пациентов были рандомизированы в группы ПСМ и 21 613 – ​в группы сравнения).
Включенные в анализ исследования были опубликованы в период с 1986 по 2014 г. Их продолжительность варьировала от 12 до 133 мес. Средний возраст пациентов составил 57,3 года, а средний исходный уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) – ​7,2% (от 6,8 до 12,2%). В большинстве исследований ПСМ сравнивали с другими сахароснижающими средствами.
В исследуемой популяции было зафиксировано 890 случаев смерти, в том числе 354 по причине сердечно-сосудистых осложнений, а также 589 случаев инфаркта миокарда и 275 случаев инсульта.

ПСМ и общая
и сердечно-сосудистая смертность

В ходе метаанализа не было обнаружено статистически значимой связи использования ПСМ с общей (относительный риск, ОР 1,12; 95% доверительный интервал, ДИ 0,96-1,30; рис. 1) или сердечно-сосудистой смертностью (ОР 1,12; 95% ДИ 0,87-1,42). Оба анализа показали низкую гетерогенность включенных исследований: для общей смертности I2=0% (95% ДИ от 0 до 17%; р гетерогенности = 0,67) и для сердечно-сосудистой смертности I2=12% (95% ДИ от 0 до 20%; р гетерогенности = 0,30).

Рис1

Для оценки долгосрочной безопасности ПСМ были отобраны более продолжительные исследования (продолжительностью не менее 2 лет). В этом случае также не было обнаружено повышения общей (ОР 1,05; 95% ДИ от 0,89 до 1,24) и сердечно-сосудистой смертности (ОР 1,07; 95% ДИ от 0,83 до 1,39).

ПСМ и частота инфарктов миокарда и инсультов
О частоте инфарктов миокарда и инсультов сообщалось в 23 исследованиях с участием 26 521 и 26 175 пациентов соответственно. Метаанализ не обнаружил существенного влияния ПСМ ни на частоту инфарктов миокарда (OР 0,92; 95% ДИ от 0,76 до 1,12), ни на частоту инсультов (ОР 1,16; 95% ДИ от 0,81 до 1,66).

Влияние ПСМ на общую и сердечно-сосудистую смертность в зависимости от группы сравнения и линии терапии
ПСМ не ассоциировались со значимым повышением общей смертности как по сравнению с плацебо или диетой (OР 0,97; 95% ДИ 0,71-1,33; I2=70% с 95% ДИ от 43 до 84%; р гетерогенности = 0,04), так и по сравнению с другими сахароснижающими препаратами (ОР 1,16; 95% ДИ 0,98-1,38; I2=0% с 95% ДИ от 0 до 18%; р гетерогенности = 0,86) (рис. 2).

Рис2

Подобные результаты были получены и в отношении сердечно-сосудистой смертности как по сравнению с плацебо/диетой (ОР 1,01; 95% ДИ 0,68-1,51; I2=67% с 95% ДИ от 39 до 83%; р гетерогенности = 0,05), так и другими сахароснижающими средствами (ОР 1,18; 95% ДИ 0,87-1,61; I2=0% с 95% ДИ от 0 до 21%; р гетерогенности = 0,50) (рис. 3).

Рис3

Также не было обнаружено существенной разницы в общей смертности при сравнении ПСМ с отдельными препаратами.
Далее был проведен анализ в зависимости от того, в качестве какой линии терапии применялись ПСМ. ПСМ не оказывали достоверного влияния на общую смертность ни в качестве препаратов первой линии (OР 1,03; 95% ДИ 0,86-1,24; I2=0% с 95% ДИ от 0 до 31%; р гетерогенности = 0,50), ни в качестве средств второй линии (OР 1,31; 95% ДИ 0,98-1,74; I2=0% с 95% ДИ от 0 до 30%; р для гетерогенности = 0,88).
Схожие результаты получены и в отношении сердечно-сосудистой смертности, когда ПСМ использовались в качестве первой (ОР 1,06; 95% ДИ 0,81-1,39; I2=14% с 95% ДИ от 0 до 40%, р гетерогенности = 0,31) или второй линии терапии (OР 1,42; 95% ДИ 0,71-2,85; I2=2% с 95% ДИ от 0 до 51%; р гетерогенности = 0,41).

Добавление ПСМ к метформину и общая и сердечно-сосудистая смертность
ПСМ при добавлении к метформину показали себя как безопасные средства с точки зрения общей (ОР 1,26; 95% ДИ 0,94-1,68; I2=0% с 95% ДИ от 0 до 31%; р гетерогенности = 0,97) и сердечно-сосудистой смертности (OР 1,40; 95% ДИ 0,61-3,22; I2=6% с 95% ДИ от 0 до 52%; р гетерогенности = 0,38). Во всех исследованиях, включенных в данный суб­анализ, ПСМ сравнивались с другими сахароснижающими препаратами.

Отдельные ПСМ и смертность
Глипизид ассоциировался с достоверным повышением общей (ОР 1,68; 95% ДИ 1,06-2,66) и сердечно-сосудистой смертности (OР 2,1; 95% ДИ 1,09-3,72), хотя следует отметить, что эти данные основаны на анализе небольшого количества исследований и пациентов.
Исключение исследований с глипизидом из общего анализа привело к снижению показателей общей (ОР 1,03; 95% ДИ 0,86-1,23) и сердечно-сосудистой смертности (ОР 1,00; 95% ДИ 0,77-1,30).

Пробный последовательный анализ
TSA позволяет оценить, достаточно ли имеющихся данных для надежных выводов. В данном случае TSA показал, что реальные размеры выборки для оценки общей (n=37 650) и сердечно-сосудистой смертности (n=21 893) превосходят оптимальные размеры выборки (n=29 819 и n=21 593 соответственно), что свидетельствует о достаточной статистической мощности.

Оценка качества доказательств
Согласно критериям GRADE качество доказательств для оценки связи ПСМ с общей и сердечно-сосудистой смертностью было оценено как высокое. Выявленные небольшие систематические ошибки, по всей видимости, не могут исказить результаты мета­анализа.
Качество доказательств для оценки связи ПСМ с риском инфаркта миокарда и инсульта было оценено как среднее, поскольку вероятность искажения этих результатов выше в связи с недостаточной отчетностью и ошибочной диагностикой указанных состояний.

Обсуждение
Представленные данные показывают, что наиболее часто используемые ПСМ (второго и третьего поколения) не ассоциируются с повышением общей и сердечно-сосудистой смертности у больных СД 2 типа. Этот вывод не изменился, когда ПСМ сравнивали не с плацебо, а с другими сахароснижающими препаратами, а также при оценке безопасности добавления ПСМ к метформину.
Другие систематические обзоры также были посвящены изучению данного вопроса. Некоторые из них показали повышенный риск смерти или сердечно-сосудистых событий при применении ПСМ, другие – ​отсутствие такой связи. Такие противоречивые результаты могут быть объяснены включением в анализ исследований ПСМ первого поколения, наблюдательных исследований, а также краткосрочных испытаний. Кроме того, в большинстве систематических обзоров не проводилась оценка статистической мощности имеющихся данных.
Авторы данного метаанализа включили в него только рандомизированные контролируемые исследования, оценивавшие ПСМ второго или третьего поколения в качестве монотерапии или в комбинации с метформином. К тому же особенностью этого анализа было использование TSA, который оценивает возможность ложноотрицательного результата и статистическую надежность имеющихся данных.
Таким образом, данный анализ показывает, что использование ПСМ второго и третьего поколения у больных СД 2 типа не связано с повышенным сердечно-сосудистым риском и увеличением смертности. Поэтому ПСМ должны оставаться в клинической практике, хотя следует взвешивать их сахароснижающую эффективность и низкую стоимость, с одной стороны, и повышенный риск гипогликемии и прибавки веса – ​с другой.

Перевод с англ. Натальи Мищенко

Список литературы находится в редакции.

Статья печатается в сокращении.

D.V. Rados, L.C. Pinto, L.R. Remonti et al. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4): e1001992.

Справка

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

24.03.2024 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Вітамін D і ризик цукрового діабету 2 типу в пацієнтів із предіабетом

За визначенням Всесвітньої організації охорони здоров’я, цукровий діабет (ЦД) – ​це група метаболічних розладів, що характеризуються гіперглікемією, яка є наслідком дефектів секреції інсуліну, дії інсуліну або обох цих чинників. За останні 15 років поширеність діабету зросла в усьому світі (Guariguata et al., 2014). Згідно з даними Diabetes Atlas (IDF), глобальна поширеність діабету серед осіб віком 20-79 років становила 10,5% (536,6 млн у 2021 році; очікується, що вона зросте до 12,2% (783,2 млн у 2045 році (Sun et al., 2022). Наразі триває Програма профілактики діабету (ППД), метою якої є визначити, які підходи до зниження інсулінорезистентності (ІР) можуть допомогти в створенні профілактичних заходів ЦД 2 типу (The Diabetes Prevention Program (DPP), 2002). У цьому світлі визначення впливу вітаміну D на розвиток ЦД є актуальним питанням....

24.03.2024 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Посттравматичний стресовий розлад і метаболічний синдром

Внутрішній біологічний годинник людини тісно та двоспрямовано пов’язаний зі стресовою системою. Критична втрата гармонійного часового порядку на різних рівнях організації може вплинути на фундаментальні властивості нейроендокринної, імунної та вегетативної систем, що спричиняє порушення біоповедінкових адаптаційних механізмів із підвищеною чутливістю до стресу й уразливості. Поєднання декількох хвороб зумовлює двоспрямованість патофізіологічних змін....

24.03.2024 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Протизапальні ефекти метформіну: нові молекулярні мішені

Метформін – ​протидіабетичний препарат першої лінії, який пригнічує глюконеогенез у печінці і в такий спосіб знижує рівні глюкози в крові. Крім того, він знижує ризик кардіоваскулярних подій, чинить нефропротекторний ефект і здатен подовжувати тривалість життя. Завдяки цим властивостям метформін нині розглядають як мультифункціональний препарат і дедалі частіше застосовують для лікування та профілактики різноманітних захворювань....

12.03.2024 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Чинники, пов’язані з низькою прихильністю до лікування у пацієнтів із діабетом 2 типу, та особлива роль метформіну

Сучасне лікування хворих на цукровий діабет (ЦД) 2 типу включає зміну способу життя і медикаментозну терапію для контролю глікемії та профілактики ускладнень. Проте дослідження показують, що на практиці небагато хворих досягають контролю захворювання (частково через погану прихильність до лікування). Частка пацієнтів, які дотримуються протидіабетичної терапії, коливається від 33 до 93% (упродовж 6-24 міс) [1, 2]....