Антибіотикасоційована діарея та її лікування пробіотиками

Статья в формате PDF.

Антибіотикасоційована діарея (ААД) – наявність трьох чи більше епізодів неоформленого випорожнення протягом двох чи більше послідовних днів, що розвинулися на тлі застосування антибактеріальних препаратів (АБП) чи упродовж восьми тижнів після його припинення (McFarland L.V., Goh S., 2013; Alam S., Mushtaq M., 2009).

Згідно з даними різних авторів, ААД виникає в 5-62% населення, що приймає АБП (Wistrom J. et al., 2001; LaRosa M. et al., 2003). Середня тривалість ААД у дорослих становить 1-22 дні (McFarland L.V. et al., 2016).
ААД асоціюється з подовженням тривалості госпіталізації, зростанням витрат на охорону здоров’я, збільшеним ризиком захворюваності на інші нозокоміальні інфекції та запальні хвороби кишківника, підвищеним показником смертності (McFarland L.V., 2008; Lang F. C., 2010). Крім того, виникнення ААД може призвести до передчасного припинення антибіотикотерапії (АБТ), результатом якого є зниження ефективності лікування основної патології та формування антибіотикорезистентності в популяції (Elseviers M. M. et al., 2015; Levy S. B., 2002). Усі вказані причини обумовлюють необхідність запобігання порушенням нормальної мік­рофлори кишківника та її максимально швидкого відновлення.
Різні АБП характеризуються різною ймовірністю виникнення ААД. Зокрема, при застосуванні кліндаміцину чи лінкоміцину частота ААД становить 20-30%, амоксициліну/клавуланату – 10-25%, цефіксиму – 15-20%, інших цефалоспоринів чи макролідів – 2-5% (Ayyagari A. et al., 2003; Barlett J. G., 2002). Проте ці показники значно різняться в окремих випробуваннях залежно від контингенту хворих та супутніх факторів ризику, тому неможливо повністю виключити ймовірність діарейних побічних явищ за умов прийому будь-яких АБП.
Фактори ризику розвитку ААД можна поділити на 2 великі групи: чинники з боку пацієнта (вік <6 та >65 років, жіноча стать, хронічні хвороби шлунково-кишкового тракту, застосування антацидних медикаментів (особливо інгібіторів протонної помпи), тяжкий перебіг основного захворювання, імунна недостатність, тривала госпіталізація, хірургічні втручання на органах травної системи) та чинники з боку АБП (застосування протимікробних препаратів широкого спектра дії (амоксицилін, амоксицилін/клавуланова кислота, цефалоспорини ІІ та ІІІ поколінь, кліндаміцин), значна тривалість курсу АБТ, призначення повторного курсу АБП, комбінація кількох АБП, вживання АБП, що виводяться з жовчю) (Дуда А. К., 2012; Asha N. J. et al., 2006). У пацієнтів з множинними факторами ризику ААД слід обов’язково проводити профілактику діа­рейних ускладнень АБТ.
Основний патогенетичний механізм ААД полягає в тому, що АБП широкого спектра дії глибоко порушують кількісний та якісний склад захисної мікробіоти кишківника. Дисбіоз, який виникає в результаті, робить пацієнтів схильними до інфікування опортуністичними бактеріальними патогенами, що призводить до низки інфекційних діарейних захворювань, відомих як ААД (Johanesen P. A. et al., 2015). Основними патогенами, що викликають ААД, є C. difficile (13-28%), Clostridium perfringens (3-21%), Staphylococcus aureus (1-28%) та Klebsiella oxytoca, однак у багатьох випадках точно визначити інфекційний агент неможливо (McFarland L.V., 2016).
Саме порушення кількісного та якісного складу мікрофлори кишківника з подальшим посиленням росту патогенних та умовно-патогенних мікроорганізмів є причиною ААД у 75%. Змінена мікробіота не здатна адекватно підтримувати вуглеводний обмін та декон’югацію жовчних кислот, внаслідок чого виникає осмотична діарея. Надалі приєднується синдром надлишкового бактеріального росту, що погіршує клінічний стан пацієнта (Малов В. А., 2002; Лузина Е. В., 2009; Парфенов А. И. и соавт., 2006).
Решта (чверть) випадків ААД викликається власними побічними ефектами АБП: безпосереднім токсичним впливом на кишковий епітелій (тетрацикліни), посиленням перистальтики кишківника (макроліди, клавуланова кислота), порушенням кишкового метаболізму жовчних кислот та вуглеводів (цефтріаксон, цефоперазон) (Hogenauer C. et al., 1998; Bartlett J. G., 2002).
До основних клінічних форм ААД відносять власне діарею та антибіотикасоційований коліт (ААК). Такі симптоми, як діа­рея, що характеризується водянистими випорожненнями 5-7 р/добу, помірний біль у животі на тлі відсутності лихоманки та змін у загальному аналізі крові, зазвичай вказують на легкий перебіг захворювання. При цьому ААК середньої тяжкості перебігу проявляється випорожненнями 10-15 р/добу, болем у животі, підвищенням температури тіла до 38 °C, помірною дегідратацією та лейкоцитозом. ААК тяжкого перебігу є життєво небезпечним станом, здатним призвести до перфорації кишківника, і супроводжується такими симптомами: діарея (випорожнення 15-20 р/добу, можливо з домішками крові), астенія, лихоманка в межах 38-40 °C, важка дегідратація та високий лейкоцитоз (Косюра С. Д. и соавт., 2015).
Зазвичай лікування ААД розпочинається з відміни препарату, що спричинив діарею, або його заміни на інший АБП. Крім того, застосовуються протидіарейні засоби та препарати для корекції дегідратації (Шульпекова Ю. О., 2007). Однак важливим фактором, що ускладнює лікарську тактику при ААД, є те, що лікування в основному вимагає додаткового призначення іншого АБП для впливу на патогенну флору, яка перешкоджає відновленню захисної мікробіоти кишківника, таким чином продовжуючи тривалість хвороби чи сприяючи рецидиву захворювання (Kyne L., 2010).
Ефективним засобом для лікування та профілактики ААД є пробіотики та пребіотики (рівень доказовості А) (Всесвітня гастроентерологічна організація, 2011). Відповідно до визначення пробіотики – це живі мікроорганізми, застосування яких у необхідній кількості здійснює лікувально-профілактичний вплив на організм людини (Hill C. et al., 2014). На сьогодні дієвість пробіотичної профілактики та лікування ААД не викликає сумнівів, оскільки сприятливий вплив пробіотиків при цьому патологічному стані був підтверджений у багатьох масштабних метааналізах. Наприклад, E. J. Videlock та F. Cremonini (2012) узагальнили результати 24 рандомізованих контрольованих досліджень та зробили висновок, що пробіотики є ефективними в запобіганні ААД, а саме знижують її частоту майже у 2 рази (узагальнене співвідношення ризиків 0,53; 95% довірчий інтервал 0,43-0,66).
Продажі пробіотиків у світі щорічно збільшуються на 7%. Згідно з прогнозом L. V. McFarland (2015), цього року витрати на подібні препарати будуть становити приблизно 48 млрд доларів. Основним показанням для призначення пробіотиків є профілактика ААД, оскільки ці засоби допомагають встановитися нормальному мікробному пейзажу травної системи, посилюють місцеву імунну відповідь, знижують pH товстого кишківника, стимулюють ріст непатогенних бактерій, а також пришвидшують очистку організму від усіх кишкових патогенів та їх токсинів (Elmer G. W., 2001; Antunes L. C. et al., 2011).
Оптимальною основою сучасних пробіо­­тичних препаратів є лактобацили та біфідобактерії. Ці мікроорганізми є фізіологічними коменсалами організму. Крім того, вони виступають домінуючою флорою біо­ценозу здорового кишківника, складаючи 85-95% усіх його бактерій. Лактобацили та біфідобактерії невірулентні, нетоксичні та нетоксигенні. Цим бактеріям властива висока антагоністична протимікробна активність. Зокрема, вони пригнічують ріст клостридій, кишкової палички, золотистого стафілокока, протея, грибів роду Candida; синтезують бактерицидні речовини (бактеріоцини, лізоцим, перекис водню, молочну, оцтову та бурштинову кислоти тощо); запобігають адгезії та інвазії в слизову оболонку патогенних мікробів; здійснюють імунорегулюючу дію шляхом підвищення резистентності слизової оболонки (зростання рівня секреторного імуноглобуліну А) та активації фагоцитозу (Янковский Д. С., 2005; Hattori M., Taylor T. D., 2009; Yan F., Polk D. B., 2011)
Зниження ризику ААД внаслідок застосування лактобацил та біфідобактерій було підтверджено в багатьох масштабних випробуваннях, проведених за участю як дорослих пацієнтів, так і дитячого населення. Наприклад, S. Hempel та співавт. (2012) у своєму метааналізі 63 досліджень (n=11 811) показали високу ефективність лактобацил Lactobacillus casei, Lactobacillus acidophilus та Lactobacillus rhamnosus, а саме зниження ризику ААД при їх застосуванні на 42%. Подібні результати були отримані і L. V. McFarland та співавт. (2015) при узагальненні результатів 31 клінічного рандомізованого дослідження за участю 2810 хворих. Огляд A. L. D’Souza та співавт. (2002) (9 рандомізованих клінічних досліджень, 1212 пацієнтів) виявив ще вищі показники, а саме зниження ймовірності ААД під впливом пробіотика на 63%.
Слід зауважити, що пробіотики багатовидового складу характеризуються кращою функціональністю порівняно з препаратами, що містять тільки один вид чи штам. Ця перевага виникає внаслідок більш високих показників колонізації в просвіті кишківника та адгезії пробіотиків на поверхні колоноцитів за умов вживання мультиштамового засобу, а також синергізму імунологічних та метаболічних ефектів лактобацил і біфідобактерій (Timmerman H. M. et al., 2004). Саме тому Всесвітня гастроентерологічна організація (2011) рекомендує застосовувати для профілактики ААД у дорослих поєднання Lactobacillus acidophilus та Lactobacillus casei, а для профілактики ААД, викликаної C. difficile, – сполучення Lactobacillus acidophilus з Bifidobacterium bifidum або Lactobacillus casei (усі рівні доказовості – 1b). Дослідження F. C. Lang (2010) (n=199, середня тривалість АБТ – 9 днів, застосування пробіотика – 10 днів) показало, що використання мультивидового пробіотичного засобу (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifidum) супроводжується зниженням ризику виникнення ААД до 0,5%. Для порівняння: цей ризик для терапії кліндаміцином без супутнього призначення суміші корисних бактерій становив 49%, цефалоспоринами ІІ та ІІІ поколінь – 45%, амоксициліном/клавуланатом – 28%.
Крім видового складу пробіотика, вкрай важливою є його концентрація, тобто кількість колонієутворюючих одиниць (КУО) живих культур в 1 капсулі препарату. При вживанні добової дози пробіотика <5 млрд КУО ризик ААД знижується тільки на 20%, а дози >5 млрд КУО – на 60%. Таким чином, високі дози пробіотика більш ефективні для профілактики ААД (McFarland L.V., 2009; Gao X. W. et al., 2010; Johnston B. C. et al., 2011).
Дієтична добавка Даривіт САН форте може вважатися оптимальним засобом ­за­в­­­­­дяки її ретельно підібраному складу (комбінація пробіотичних видів лактобацил та біфідобактерій, рекомендованих Всесвітньою гастроентерологічною організацією: Lactobacillus acidophilus – 60%, Lactobacillus casei – 25%, Bifidobacterium bifidum – 15%) та оптимальній концентрації (10 млрд КУО живих культур в 1 капсулі). Варто зазначити, що капсули Даривіт САН форте характеризуються високою стійкістю до кислого середовища шлункового соку та впливу солей жовчних кислот. Це сприяє розчиненню оболонки капсули тільки в лужному середовищі кишківника та високій життє­здатності живих культур у складі препарату.
Даривіт САН форте забезпечує максимальний пробіотичний захист кишківника у випадку застосування АБП, сприяючи зменшенню частоти, тривалості та важкості діарейних проявів дисбіозу кишківника, а також знижуючи вираженість метеоризму.
Даривіт САН форте рекомендовано застосовувати в поєднанні з пероральними АБП з метою підтримання балансу кишкової флори. Даривіт САН форте сприяє підтримці мікробіоценозу кишківника при супутніх порушеннях транзиторної функції травного тракту, які можуть виникати внаслідок лікування пероральними АБП. Рекомендовано приймати по 1-2 капсулі Даривіт САН форте на добу, починаючи з першого дня та протягом усього курсу лікування АБП, не раніше ніж через 2 год після прийому АБП. Крім того, слід продовжити застосування Даривіту САН форте упродовж 1 тиж після завершення АБТ, попередньо узгодивши з лікарем.

Таким чином, ААД є поширеним та досить важким ускладненням лікування пероральними антибактеріальними засобами, виникненню якого сприяє велика кількість факторів ризику. У зв’язку з вираженими клінічними проявами, що значно погіршують якість життя пацієнта, а також імовірністю життєво небезпечних ускладнень профілактика цього стану за допомогою пробіотиків особливо актуальна. Оптимальні пробіотики містять мультивидові комбінації лактобацил та біфідобактерій у високій концентрації (>10 млрд КУО в капсулі). Представником рекомендованих Всесвітньою гастроентерологічною організацією пробіотиків є дієтична добавка Даривіт САН форте – сполучення Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei та Bifidobacterium bifidum – високодозований засіб, який запобігає появі діарейних явищ при дисбіозі, а також зменшує їх тривалість та інтенсивність за наявності ААД.

Підготувала Лариса Стрільчук