Поражение печени при воспалительных заболеваниях кишечника

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) представляют собой группу хронических рецидивирующих заболеваний аутоиммунной природы с поражением различных отделов желудочно-кишечного тракта. По данным Европейской организации по изучению болезни Крона (БК) и язвенного колита (ЯК), около 2,2 млн человек в Европе (и 5 млн в мире) страдают этими заболеваниями. В Украине в последние годы отмечается тенденция к росту числа тяжелых, резистентных к лечению форм ВЗК, осложнений и оперативных вмешательств, приводящих к инвалидизации пациентов молодого, трудоспособного возраста (Ю.М. Степанов, Т.Й. Бойко, 2014), что обусловливает медико-социальную актуальность проблемы этих заболеваний [1].

И.Э. Кушнир

Более чем у трети больных ВЗК, помимо кишечных симптомов, наблюдаются внекишечные проявления, которые иногда появляются задолго до манифестации классической клинической картины ВЗК, что значительно затрудняет и пролонгирует диагностику и назначение адекватной терапии ЯК и БК. С другой стороны, ряд системных (внекишечных) проявлений ВЗК по сути являются осложнениями этих заболеваний или следствием медикаментозного воздействия.
Одной из наиболее уязвимых при ВЗК является гепатобилиарная система. Более чем у 30% пациентов с ВЗК обнаруживаются аномальные показатели функциональных проб печени, что обусловливает проведение дополнительной диагностики [37]. Заболевания печени и желчных путей являются общими внекишечными проявлениями как для ЯК, так и для БК. Некоторые из этих заболеваний гепатобилиарной системы являются доброкачественными и требуют только наблюдения, в то время как другие могут привести к печеночной недостаточности и в дальнейшем к трансплантации печени.
Поражения печени при ВЗК условно разделяются на три основные группы:
1) заболевания, обусловленные общим с ВЗК патогенетическим механизмом:
• первичный склерозирующий холангит (ПСХ),
• синдромы перекреста (overlap): ПСХ малых протоков/перихолангит и аутоиммунный гепатит/ПСХ,
• IgG4-ассоциированный холангит,
• первичный билиарный цирроз;
2) заболевания, возникающие вследствие структурных и физиологических изменений на фоне ВЗК:
• желчнокаменная болезнь,
• тромбоз воротной вены,
• абсцесс печени,
• гранулематозный гепатит,
• амилоидоз;
3) заболевания, связанные с неблагоприятными эффектами медикаментозной терапии ВЗК:
• лекарственно-индуцированный гепатит и цирроз печени,
• реактивация вирусной инфекции гепатитов В и С,
• лимфома печени (ассоциированная с приемом биологической терапии).
Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) является наиболее распространенным гепатобилиарным расстройством, ассоциированным с ВЗК. Приблизительно 70-80% пациентов с ПСХ имеют сопутствующее ВЗК и в среднем у 1,4-7,5% пациентов с ВЗК развивается ПСХ [33]. ПСХ, как правило, характеризуется прогрессирующим воспалением, облитерирую­щим фиброзом и разрушением внутри- и внепеченочных желчных протоков, что приводит к печеночной недостаточности, портальной гипертензии и, в конечном итоге, при отсутствии лечения – ​к смерти больных. Чаще ПСХ встречается у некурящих пациентов мужского пола молодого и среднего возраста, страдающих ЯК. Более чем у 90% пациентов пoражение кишечника нoсит тoтальный характер. В среднем ПСХ диагностируется в возрасте 40 лет. Диагноз ПСХ, как правило, предшествует ВЗК. В исследовании Faubion и соавт. (2001) 11% педиатричес­ких пациентов с ПСХ на момент постановки диа­гноза имели бессимптомный ЯК. Возможна также и обратная ситуация, когда ПСХ диагностируется у больных с установленным ВЗК. В исследовании, посвященном естественному течению ПСХ и ВЗК у педиатрических больных, средний возраст диагностики ВЗК и ПСХ составил 13 и 14 лет соответственно. Также данное исследование показало, что время от развития симптомов ВЗК до диагностики ПСХ составило 2,3 мес [2]. При активном прoцессе в печени наблюдается мягкое течение ВЗК, исхoд гепатoбилиарнoгo пoражения не зависит oт активнoсти и тяжести воспаления в кишечнике, а также oт прoведения прoктoкoлэктомии при ЯК.
Этиология и патогенез ПСХ до настоящего времени остаются неясными. Обсуждается роль генетичес­ких, иммунологических и факторов внешней среды в развитии данной патологии. Имеется повышенный риск ПСХ и ЯК у родственников первой линии родства пациентов с ПСХ. Выявлено несколько генетических факторов, связанных с предрасположенностью к этим расстройствам, в частности, HLA-B8, HLA-DRB1*0301 (DR3), HLA-DRB3*0101 (DRw52a) и HLA-DRB1*0401 (DR4). Кроме того, выявлены три общих локуса (REL, IL2 и CARD9) генов-кандидатов, предрасполагающих к развитию ЯК и ПСХ [18].
Аутоиммунный характер поражения печени при ВЗК подтверждает обнаружение у пациентов с ПСХ ряда аутоантигенов. У 24-53% больных выявляются антинуклеарные (ANA), у 13-20% – ​антигладкомышечные (SMA) и у 65-88% – ​антинуклеарные цитоплазматические (р-ANCA) антитела. Другие аутоантитела, в том числе к кардиолипину, тиреопероксидазе и ревматоидному фактору также могут присутствовать, но показывают неопределенную клиническую значимость. В исследовании P. Angulo и соавт. (2000) 97% случаев с ПСХ были положительными, по крайней мере, по одному аутоантителу, в то время как 81% – ​по трем или более. Существует предпoложение об особой рoли бактериальной инфекции в патогенезе ПСХ у пациентов с ВЗК. Пoвышенная прo­ницаемoсть кишечного эпителия при ЯК oблегчает прoникновение эндoтoксина и тoксических прo­дуктов жизнедеятельности бактерий в вoрoтную вену и далее в печень. Энтерoтoксины могут вызывать перихoлангит, нарушение экскреции желчи и пoв­реждение желчных прoтoков.
Клинические проявления ПСХ характеризуются вариабельностью. У большинства пациентов к моменту постановки диагноза симптоматика отсутствует и лишь обнаружение аномальных значений печеночных биохимических показателей позволяет заподозрить эту патологию. Больные предъявляют жалобы на утомляемость, тяжесть в правом подреберье, периодический субфебрилитет, снижение массы тела, желтушность и зуд кожных покровов. Биохимичес­кие показатели коррелируют с холестазом и характеризуются заметным повышением в сыворотке крови уровней щелочной фосфатазы и печеночных транс­аминаз. Решающее значение в диагностике ПСХ имеет ­магнитно-резонансная холангиопанкреатография (MРХПГ), обладающая высокой степенью чувст­вительности (85-88%) и специфичности (92-97%) и обеспечивающая неинвазивность исследования. Выявление диффузной, мультифокальной стриктуры, вовлекающей средне- и крупнокалиберные внутри- и внепеченочные протоковые системы формирует основу для установления диагноза. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) превосходит по точности диагностики, но имеет повышенный риск развития связанных с процедурой осложнений [8]. Роль биопсии печени в диагностике ПСХ ограничена, и, вероятно, имеет большую актуальность в диагностике таких состояний, как ПСХ малых протоков и перихолангита, при сочетании ПСХ с аутоиммунным гепатитом, а также у больных с предполагаемым ПСХ и нормальной холангиографией.
У пациентов с ПСХ обычно развиваются осложнения терминальной стадии заболевания печени с портальной гипертензией, такие как варикозное расширение вен пищевода, асцит и печеночная энцефалопатия. Другие осложнения включают стеаторею и дефицит жирорастворимых витаминов, вторичный хронический холестаз, вторичный амилоидоз с отложением амилоидного белка А в тканях вследствие прогрессирующего воспалительного процесса, выраженную билиарную стриктуру, холангиокарциному и колоректальный рак [2]. Факторы риска включают в себя наличие ВЗК, цирроза печени, варикозного кровотечения, выраженной стриктуры желчных протоков, а также употребление алкоголя [21]. Усиление желтухи, потеря массы тела и неприятные ощущения в животе позволяют заподозрить холангиокарциному. Пациенты с ПСХ имеют повышенный риск развития рака желчного пузыря, поджелудочной железы и гепатоцеллюлярной карциномы [19]. Более высокий риск развития колоректальной дисплазии/рака также был описан у пациентов с ЯК и ПСХ [7], даже после трансплантации печени. Тяжесть и длительность ПСХ не были в значительной степени связаны с риском развития рака толстой кишки [4]. Прогноз заболевания неблагоприятный с выживаемостью 10% в течение двух лет после установления диагноза и частотой рецидивов в пересаженной печени примерно у 20-25% пациентов [33].
Лечение ПСХ на фоне ВЗК по-прежнему представляет собой значительную проблему. Фармакологичес­кие средства, используемые для лечения ПСХ (колхицин, D-пеницилламин, кортикостероиды, метотрексат, азатиоприн – ​АЗА, циклоспорин А, такролимус) никак не влияют на замедление прогрессирования заболевания. Применение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) способствует нормализации активности печеночных ферментов без существенного улучшения гистологической структуры печени и увеличения выживаемости пациентов без трансплантации печени [30]. Использование УДХК при лечении пациентов с ПСХ имеет некоторое преимущество в плане первичной профилактики рака толстой кишки. Методом выбора для лечения терминальной стадии ПСХ или ПСХ с холангиокарциномой является ортотопи­ческая трансплантация печени (OТП). Показатели 5- и 10-летней выживаемости после OTП у пациентов с ПСХ составляют 85 и 70% соответственно [24].
ПСХ малых протоков характеризуется лабораторными и гистологическими признаками, аналогичными ПСХ при отсутствии изменений на холангиограмме. Наличие сопутствующего ВЗК является необходимым для диагностики данного состояния. По данным масштабного многоцентрового исследования, 80% пациентов с ПСХ малых протоков имели сопутствующие ВЗК (78% – ​ЯК и 21% – ​БК) [3]. БК чаще ассоциируется с ПСХ малых протоков, чем с ПСХ. Прогрессирование ПСХ малых протоков наблюдалось в 12-23% случаев. ПСХ малых протоков характери­зуется более благоприятным долгосрочным прогнозом по сравнению с ПСХ. В литературе не описаны случаи развития холангиокарциномы. Некоторым пациентам может потребоваться ОТП для лечения терминальной стадии заболевания печени, после трансплантации печени ПСХ малых протоков может рецидивировать. У пациентов с ВЗК с холестатическим синдромом и нормальной холангиограммой по данным ЭРХПГ/MРХПГ после исключения других гепатобилиарных расстройств рекомендуется проведение биопсии печени.
Синдром перекреста аутоиммунный гепатит (АИГ)/ПСХ наиболее часто наблюдается у детей, подростков и лиц молодого возраста, страдающих ВЗК, преимущественно ЯК (35-60%). У 6% больных АИГ выявляют признаки ПСХ, а у 2-8% больных ПСХ имеются признаки АИГ. Для диагностики overlap-синдрома АИГ/ПСХ используют определенный набор критериев, включающий демографические, гистологические и лабораторные маркеры, разработанные Международной группой по изучению АИГ: признаки АИГ по шкале диагностки ≥15 баллов; выявление ANA или SMA антител в титре ≥1:40; изме­нения желчных протоков, типичные для ПСХ, выявляемые при ЭРПХГ/МРХПГ; обнаружение ступенчатых некрозов, лимфоцитарных розеток, умеренного или вы­раженного перипортального или перисептального воспаления [11].
Для лечения overlap-синдрома АИГ/ПСХ рекомендовано ориентироваться на показатели щелочной фосфатазы (ЩФ). При уровне ЩФ ≤2 норм предпочтение отдается кортикостероидам или комбинации кортикостероидов и АЗА. При уровне ЩФ ≥2 норм используют кортикостероиды и УДХК в дозе 13-15 мг/кг/сут. Описан положительный эффект в терапии АИГ/ПСХ от использования будесонида в дозе 6-9 мг/сут, циклоспорина, мофетила микофенолат и такролимуса у отдельных пациентов. Эффективность иммуносупрессивной терапии у пациентов с ПСХ/АИГ может об­условливать лучший прогноз по сравнению с пациентами с изолированным ПСХ [28].
IgG4-ассоциированная холангиопатия – ​одно из множества IgG4-ассоциированных системных заболеваний билиарной системы с неизвестным иммунопатогенезом – было описано у больных ЯК. Заболевание характеризуется сходной с ПСХ холангиографической картиной и отличается гистологическими признаками. Диагностические критерии IgG4-связанной холангиопатии включают наличие системных поражений органов, повышенные уровни сывороточного IgG4 (≥135 мг/дл) и гистопатологические особенности в виде инфильтрации IgG4 плазматическими клетками желчных протоков и других органов [10]. Часто IgG4-ассоциированная холангиопатия сочетается с аутоиммунным панкреатитом. На момент постановки диагноза средний возраст пациентов с IgG4-ассоциированной холангиопатией составляет ­50-60 лет, в то время как у пациентов с ПСХ дебют заболевания отмечается в более молодом возрасте (30-40 лет). Первым симптомом данной патологии может быть интенсивная желтуха, в то время как для ПСХ она не характерна и наблюдается на поздней стадии заболевания [31]. Препаратами первой линии терапии IgG4-ассоциированной холангиопатии являются стероиды. Они приводят к разрешению желтухи, улучшают лабораторные показатели печени, а также обеспечивают снижение уровня сывороточного IgG4 и реверсирование стриктур на холангиограммах. АЗА следует рассматривать в качестве альтернативного лечения в случаях проксимального и внутрипеченочного стеноза, а также при рецидиве симптоматики во время и/или после терапии кортикостероидами [31].
Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) при ВЗК встречается крайне редко. В зарубежной литературе описано около двух десятков клинических случаев, при которых течение ПБЦ осложнялось ЯК [34, 39]. Клиническая картина ПБЦ при ЯК не отличается от классической. Пациентов беспокоит кожный зуд, абдоминальная боль и общая слабость, сопровождающиеся биохимическими признаками холестатического синдрома (повышение уровня ЩФ, гамма-глутамилтрансферазы – ​ГГТ, общего билирубина), положительными аутоиммунными маркерами (повышенный титр антимитохондриальных антител). В отличие от классического ПБЦ, которым преимущественно страдают женщины, ВЗК чаще развивается у мужчин молодого возраста на более ранних стадиях ПБЦ. Течение ЯК, как правило, легкое, ограничивающееся левосторонним поражением толстой кишки. В 13 случаях ПБЦ развился на фоне ранее диагностированного ЯК. По данным авторов, распространенность ПБЦ у больных ЯК была почти в 30 раз выше, чем в общей ­популяции. У пациента с ЯК на фоне ПБЦ выявлены генетические маркеры (HLA-DRB1*1502 и HLA-DRB1*0802), характерные для обоих заболеваний, что предположительно может свидетельствовать о генетической детерминированной восприимчивости к данным заболеваниям. ­Препаратом выбора для лечения ПБЦ в сочетании с ЯК является комбинация УДХК в суточной дозе ­13-15 мг/кг и будесонида 9 мг/сут.
Холелитиаз является достаточно распространенным осложнением ВЗК. По данным F. Parente и соавт. (2007), наличие БК повышает риск образования желчных конкрементов в 2 раза по сравнению с общей популяцией больных без ВЗК, в то время как наличие ЯК не связано с повышенным риском камнеобразования [26]. Заболеваемость холелитиазом у пациентов с БК составляет 13-34% [16]. К предикторам развития данного осложнения у больных БК относятся локализация воспалительного процесса (иелит), наличие хирургических вмешательств в анамнезе, степень резекции подвздошной кишки. Существенное значение имеют возраст пациента (не наблюдается у детей), частота клинических рецидивов, продолжительность пребывания в стационаре, а также использование полного парентерального питания. Патофизиология холелитиаза при БК окончательно не изучена. Как показали исследования, у пациентов с БК наблюдается снижение билиарной моторики, которое может привести к развитию желчнокаменной болезни [21]. Повышенное насыщение желчи холестерином, ускорение энтерогепатической циркуляции желчных кислот и нарушение резорбции желчи из пораженной подвздошной кишки повышает риск развития холелитиаза у пациентов с БК.
Амилоидоз печени является редким осложнением ВЗК. Его частота при БК составляет 0,9%, при ЯК – ​0,07% [38]. Наличие хронического активного аутоиммунного воспалительного процесса в кишечнике способствует отложению амилоида в стенке сосудов и синусоидов практически любого органа, в том числе и печени. Клинически вторичный амилоидоз печени может проявляться в виде бессимптомной гепатомегалии, чаще встречается у мужчин с толстокишечной локализацией БК и ЯК. Лечение основано на контроле активности воспалительного процесса в кишечнике, что приводит к уменьшению высвобождения белка острой фазы – ​сывороточного амилоида А. В качестве дополнительной терапии амилоидоза рекомендовано назначение колхицина 1,2-1,8 мг/сут.
Гранулематозный гепатит относится к редким осложнениям БК и встречается менее чем у 1% пациентов [23]. Характеризуется увеличением сывороточных маркеров холестаза, в частности, ЩФ и ГГТ. Гранулематозный гепатит развивается у пациентов, принимаю­щих сульфасалазин. Другими причинами развития гранулематозного гепатита являются злокачественные новообразования или инфекции. Данное осложнение диагностируется по данным биопсии печени, при которой обнаруживаются специфические гранулемы. Для лечения гранулематозного гепатита используются кортикостероиды и иммунодепрессанты.
Сосудистые осложнения ВЗК включают тромбоз воротной и печеночных вен (синдром Бадда – ​Киари). Развитию тромбоэмболических осложнений пациенты с ВЗК подвержены значительно чаще, чем популяция в целом. Тромбоз воротной вены и мезентериальный тромбоз, согласно исследованиям клиники Мейо, встречается у 1,3% пациентов с ВЗК, при этом смертность от этого осложнения достигает 50%. Более высокая частота портального тромбоза наблюдается в раннем послеоперационном периоде у молодых женщин. Причины развития тромбоза портальных вен разнообразны. Повышенное количество тромбоцитов, фибриногена, V и VIII факторов свертывающей системы крови, наряду со снижением уровней антитромбина III у пациентов с ВЗК являются факторами риска тромбообразования. К дополнительным прокоагулянтным факторам риска относится хроническое воспаление, иммобилизация, протяженность поражения толстой кишки, оперативные вмешательства на брюшной полости, постановка центральных катетеров, прием кортикостероидов и курение [32]. Тромбоз печеночных вен чаще осложняет течение ЯК. В условиях острого воспалительного процесса риск развития синдрома Бадда – ​Киари возрастает в 8 раз. В периоперационном периоде также существует значительный риск развития тромбоэмболии. Основу консервативной терапии тромбоэмболических осложнений ВЗК, даже в условиях желудочно-кишечных кровотечений, составляют антикоагулянты, такие как низкомолекулярные гепарины и варфарин [21]. Длительность назначения антикоагулянтов в течение полугода позволяет получить адекватный терапевтический эффект.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) у пациентов, страдающих ВЗК, формируется значительно реже, чем в целом у жителей США (8,3% против 33,6%) [22]. При проведении ультрасонографичес­кого исследования больных ВЗК и анализа биоптатов печени стеатоз отмечается достаточно часто (35-50%). Как правило, у пациентов с НАЖБП отсутствуют жалобы со стороны печени, но в то же время степень жировой инфильтрации связана с тяжестью колита, в частности ЯК. Причинами развития НАЖБП при ВЗК является недостаточное питание, гипопротеинемия, а также прием кортикостероидов, которые в первую очередь ответственны за формирование стеатоза печени. Среди метаболических факторов риска развития НАЖБП у пациентов с ВЗК выделены артериальная гипертензия (OR=3,5), ожирение (OR=2,1), хирургические операции на тонкой кишке (OR=3,7), а также терапия стероидами (OR=3,7) [33]. НАЖБП реже встречается у пациентов, которые получали биологическую терапию антагонистами фактора некроза опухоли (анти-ФНО). Современная терапия нацелена на лечение заболевания кишечника и улучшение общего состояния питания пациента.
Вирусный гепатит B. Пациенты с ВЗК, получающие иммуносупрессивную терапию тиопуринами и анти-ФНО, подвержены высокому риску реактивации вирусной инфекции гепатита В. Данные исследований свидетельствуют о том, что прием АЗА в сочетании с кортикостероидами, а также инфликсимаб приводят к репликации вируса гепатита В [25]. По отношению к адалимумабу и цертолизумабу случаев реактивации вирусной инфекции гепатита В зарегистрировано не было, в то же время следует ожидать их появление по мере продолжающегося более широкого использования этих новых препаратов.
Европейским консенсусом по профилактике, диагностике и лечению оппортунистических инфекций при ВЗК (2009) рекомендована профилактика реактивации вирусной инфекции гепатита В у больных ЯК и БК, получающих иммуносупрессивную терапию. До начала иммуносупрессии необходимо скрининговое исследование пациентов на наличие маркеров вируса гепатита В (HBsAg, анти-НВс и анти-HBs). В дальнейшем тактика ведения пациентов следующая [5,21]:
• HBV-серологически-негативные пациенты должны быть вакцинированы;
• пациентам с положительным HBsAg и HBV-ДНК >2000 МЕ/мл рекомендовано проведение терапии тенофовиром или энтекавиром как больным с хроничес­ким вирусным гепатитом B;
• HBsAg-позитивные пациенты и HBV-ДНК <2000 МЕ/мл или не определяемым уровнем, а также пациенты с HBsAg-отрицательные и HBV-ДНК-положи­тельные должны пройти курс лечения тенофовиром или энтекавиром в течение 6-12 мес после окончания иммуносупрессивной терапии. При этом необходим мониторинг уровня аланинаминотрансферазы и титра HBV-ДНК каждые три месяца во время лечения;
• HBsAg-негативных и анти-HBc-положительных пациентов с наличием или отсутствием анти-HBs следует тщательно контролировать каждые 1-3 мес, измеряя уровень аланинаминотрансферазы и титр HBV-ДНК в течение 6-12 мес после окончания терапии. Для пациентов с увеличением вирусной нагрузки ­следует немедленно начать противовирусную терапию энтекавиром или тенофовиром.
Вирусный гепатит С. Данные о влиянии иммуносупрессивной терапии ВЗК на гепатит С носят противоречивый характер. Однако результаты исследований последних лет свидетельствуют о том, что противовирусная терапия гепатита С не оказывает влияния на естественное течение ВЗК, а иммуносупрессивная терапия ЯК и БК не способствует реактивации вирусной инфекции гепатита С [29]. В настоящее время отсутствуют возможности как первичной, так и вторичной профилактики вирусного гепатита С, но в ближайшем будущем использование безинтерфероновых схем терапии с применением комбинации инги­биторов вирусной протеазы NS3/4A (асунапревир), NS5B-полимеразы (софосбувир) и белка NS5A (даклатасвир) может быть перспективным в лечении гепатита С при ВЗК [17].
Лекарственно-индуцированные поражения печени часто развиваются вследствие применения всех групп препаратов, используемых для лечения ВЗК. Производные аминосалициловой кислоты – ​сульфасалазин и месалазин – ​относятся к препаратам высокой степени безопасности и редко приводят к серьезным неблагоприятным последствиям, таким как аплазия костного мозга, острый панкреатит, нефропатия или гепатотоксичность. Сульфасалазин был первым препаратом, который применялся в лечении ВЗК и представлял собой 5-аминосалициловую кислоту, соединенную с сульфапиридином. Именно наличие сульфапиридинового компонента обусловливало развитие побочных эффектов в виде повышения аминотрансфераз печени, гипербилирубинемии, гепатомегалии, лимфаденопатии и повышения температуры тела. В клини­ческих испытаниях нарушения функции печени по результатам биохимических тестов наблюдались у 2% пациентов с ЯК, получавших месалазин [15]. Комитет Соединенного Королевства по безопасности лекарственных средств отметил, что в период 1991-1998 гг. заболеваемость токсическим гепатитом составила 3,2 и 6 случаев на миллион рецептов, выписанных на месалазин и сульфасалазин соответственно, причем наличие ревматоидного артрита было более значимым фактором риска, чем ВЗК. Аминосалицилаты способны развивать гепатотоксичность в любое время от начала терапии – ​от 6 дней до 1 года как с острым, так и с хроническим течением [20].
Тиопурины (АЗА и 6-меркаптопурин) являются иммуномодуляторами, используемыми в лечении ВЗК. Механизм их действия основан на преобразовании в активный метаболит 6-тиогуанин. Гепатотоксичность этой группы препаратов обусловлена эффектом другого метаболита – ​6-метилмеркаптопурина (6-ММР) и возникает вследствие его внутриклеточного накопления из-за снижения активности фермента тиопурин-S-метил-трансферазы (ТПМТ). Эффективность тиопуринов ограничена ввиду необходимости прерывания лечения из-за непереносимости у 15% больных ВЗК. Наиболее распространенными дозонезависимыми побочными эффектами являются аллергические реакции (лихорадка, кожная сыпь, миалгия и артралгия) и острый панкреатит. Дозозависимые нежелательные реакции наблю­даются у 2-5% больных в виде лейкопении, тромбоцитопении, анемии, мегалобластного эритропоэза, макроцитоза, а также симптоматики со стороны ­пищеварительной системы (тошноты, снижения аппетита, рвоты, диареи, боли в животе). АЗА и меркаптопурин способны повредить эндотелий сосудов, особенно синусоиды и терминальные вены, что способствует развитию венооблитерирующих заболеваний, регенеративной гиперплазии лимфатических узлов и ­пелиозу печени. Эти осложнения могут быть обнаружены в промежутке от 3 мес до 3 лет от начала ­лечения [15].
Перед назначением иммуносупрессоров из группы тиопуринов необходимо определить уровень ТПМТ и регулярно проводить биохимические анализы крови для определения функции печени, особенно в течение первых месяцев лечения, для выявления миелотоксичности и/или гепатотоксичности. Клиничес­ки незначимые отклонения биохимических параметров печени и гемограммы позволяют продолжить лечение АЗА в более низкой дозе. Тем не менее сохраняющаяся желтуха или отсутствие положительной динамики биохимических показателей, несмотря на снижение дозы, требуют немедленного прекращения лечения.
Побочные эффекты использования метотрексата в виде миелосупрессии и лекарственного гепатита носят дозозависимый характер. Выделен ряд факторов риска гепатотоксичности, включающих употребление алкоголя, ожирение, сахарный диабет, исходное повышение цитолитических ферментов печени, к которым также относится применение метотрексата, особенно – ​в аккумулированной дозе более 15 г [6]. Пациентам, принимающим метотрексат, необходимо регулярное проведение биохимичес­ких анализов для оценки основных функций печени [27]. В случае постоянного повышения уровня трансаминаз, особенно если они не уменьшаются после снижения дозы препарата, а также пациентам с высокими накопленными дозами наряду с другими факторами риска рекомендуется проведение био­псии печени либо эластографии с целью диагностики фиброза печени. В случаях фиброза или цирроза печени лечение должно быть прекращено. С целью снижения количества побочных эффектов, связанных с приемом метотрексата и профилактики фиброза и цирроза печени, которые могут развиться в результате прогрессирования лекарственного гепатита, рекомендуется прием фолиевой кислоты в дозе 5-10 мг 1 р/нед на следующий день после приема метотрексата.
Препараты биологической терапии инфликсимаб и адалимумаб являются анти-ФНО, который играет роль в регенерации гепатоцитов, отсюда и возможная связь с развитием гепатотоксичности. Основными побочными эффектами этих препаратов являются лимфопролиферативные заболевания, реактивация вирусной инфекции гепатита В, оппортунистические инфекции, неврологические осложнения. Часто наблюдается аутоиммунный характер поражения печени как по серологическим, так и по гистологическим маркерам, патогенез развития которого остается не вполне понятным, но, вероятно, зависит от характеристик лекарственных средств и генетической детерминированности пациентов [12]. В большинстве случаев холестатический и гепатоцеллюлярный варианты токсического лекарственного гепатита наблюдались на фоне приема инфликсимаба, в то время как спектр побочных эффектов у пациентов, принимавших адалимумаб, был сопоставим с плацебо. Отмена инфликсимаба приводила к улучшению лабораторных параметров печеночных проб [13].
Т-клеточная лимфома с гепатоспленомегалией развивается преимущественно у молодых мужчин с БК, получающих комбинированную терапию АЗА с анти-ФНО. Клинические проявления заболевания характеризуются появлением лихорадки, гепатоспленомегалией, повышением показателей функциональных печеночных проб и панцитопенией. Эффективная терапия до настоящего времени не разработана [21].
Таким образом, внекишечные поражения печени и желчевыводящей системы при ВЗК требуют повышенного внимания специалистов-гастроэнтерологов, терапевтов и хирургов. Своевременная диагностика осложнений со стороны гепатобилиарной системы, их адекватное лечение, безусловно, помогут улучшить прогноз и качество жизни пациентов с ЯК и БК.

Литература

1. Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги. Запальні захворювання кишечника (хвороба Крона, виразковий коліт). Наказ МОЗ України № 90 від 11.02.2016 р. http://www.dec.gov.ua/mtd/reestr.html.
2. Bambha K., Kim W.R., Talwalkar J. et al. Incidence, clinical spectrum, and outcomes of primary sclerosing cholangitis in a United States community. Gastroenterology. 2003; 125: 1364-1369.
3. Bjo..rnsson E., Olsson R., Bergquist A., Lindgren S., Braden B., Chapman R.W., Boberg K.M., Angulo P. The natural history of small-duct primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology. 2008; 134: 975-980.
4. Broome U., Bergquist A. Primary sclerosing cholangitis, inflammatory bowel disease, and colon cancer. Semin Liver Dis. 2006; 26: 31-41.
5. Buti M., García-Samaniego J., Prieto M. et al. [Consensus document of the Spanish Association for the Study of the Liver on the treatment of hepatitis B infection (2012)]. Gastroenterol Hepatol. 2012; 35: 512-528.
6. Chande N., Abdelgadir I., Gregor J. The safety and tolerability of methotrexate for treating patients with Crohn’s disease. J Clin Gastroenterol. 2011; 45: 599-601.
7. Chaparro M., Trapero-Marugan M., Guijarro M., Lopez C., Moreno-Otero R., Gisbert J.P. Dysplasia and colorectal cancer in a patient with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis: a case report and a short review of the literature. J Crohns Colitis. 2013; 7: e61-e65.
8. Chapman R., Fevery J., Kalloo A., Nagorney D.M., Boberg K.M., Shneider B., Gores G.J. Diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2010; 51: 660-678.
9. Chevaux J.B., Bigard M.A., Bensenane M. et al. Inflammatory bowel disease and hepatitis B and C. Gastroenterol Clin Biol. 2009; 33: 1082-1093.
10. Culver E.L., Chapman R.W. Systematic review: management options for primary sclerosing cholangitis and its variant forms – ​IgG4-associated cholangitis and overlap with autoimmune hepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2011; 33: 1273-1291.
11. Czaja A.J. The overlap syndromes of autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci. 2013; 58: 326-343.
12. French J.B., Bonacini M., Ghabril M., Foureau D., Bonkovsky H.L. Hepatotoxicity Associated with the Use of Anti-TNF-α Agents. Drug Saf. 2016; Mar; 39 (3): 199-208.
13. Ghabril M., Bonkovsky H.L., Kum C. et al. Liver injury from tumor necrosis factor-α antagonists: analysis of thirty-four cases. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013; 11: 558-564.e3.
14. Gisbert J.P., Gonzalez-Lama Y., Mate J. Thiopurine-induced liver injury in patients with inflammatory bowel disease: a systematic review. Am J Gastroenterol. 2007; 102: 1518-1527.
15. Gisbert J.P., Luna M., Gonzalez-Lama Y., Pousa I.D., Velasco M., Moreno-Otero R., Mate J. Liver injury in inflammatory bowel disease: long-term follow-up study of 786 patients. Inflamm Bowel Dis. 2007; 13: 1106-1114.
16. Gizard E., Ford A.C., Bronowicki J.P., Peyrin-Biroulet L. Systematic review: The epidemiology of the hepatobiliary manifestations in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2014; Jul; 40 (1): 3-15. Epub 2014, May 11.
17. Horn T.L., Reynolds J., de Villiers W., Pe~na L.R. Hepatitis C virus and inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci. 2009 (25).
18. Janse M., Lamberts L.E., Franke L., Raychaudhuri S., Ellinghaus E., Muri Boberg K., Melum E., Folseraas T., Schrumpf E., Bergquist A. Three ulcerative colitis susceptibility loci are associated with primary sclerosing cholangitis and indicate a role for IL2, REL and CARD9. Hepatology. 2011; 53: 1977-1985.
19. Joo M., Abreu-e-Lima P., Farraye F., Smith T., Swaroop P., Gardner L., Lauwers G.Y., Odze R.D. Pathologic features of ulcerative colitis in patients with primary sclerosing cholangitis: a case-control study. Am J Surg Pathol. 2009; 33: 854-862.
20. Loftus E.V., Kane S.V., Bjorkman D. Systematic review: short-term adverse effects of 5-aminosalicylic acid agents in the treatment of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 19: 179-189.
21. Rojas-Feria M., CastroM., Suarez E. Hepatobiliary manifestations in inflammatory bowel disease: The gut, the drugs and the liver. World J Gastroenterol. 2013; Nov 14; 19 (42): 7327-7340.
22. McGowan C.E., Jones P., Long M.D., Barritt A.S. Changing shape of disease: nonalcoholic fatty liver disease in Crohn’s disease-a case series and review of the literature. Inflamm Bowel Dis. 2012; 18: 49-54.
23. Navaneethan U., Shen B. Hepatopancreatobiliary manifestations and complications associated with inflammatory bowel disease.Inflamm Bowel Dis. 2010; 16: 1598-1619.
24. Navaneethan U., Venkatesh P.G., Lashner B.A., Shen B., Kiran R.P. The Impact of ulcerative colitis on the long-term outcome of patients with primary sclerosing cholangitis. Aliment Pharmacol Ther. 2012; Epub ahead of print.
25. Ojiro K. Naganuma M., Ebinuma H., Kunimoto H., Tada S., Ogata H., Iwao Y., Saito H., Hibi T. Reactivation of hepatitis B in a patient with Crohn’s disease treated using infliximab. J Gastroenterol. 2008; 43: 397-401.
26. Parente F., Pastore L., Bargiggia S., Cucino C., Greco S., Molteni M., Ardizzone S., Porro G.B., Sampietro G.M., Giorgi R. Incidence and risk factors for gallstones in patients with inflammatory bowel disease: a large case-control study.Hepatology. 2007; 45: 1267-1274.
27. Saibeni S., Bollani S., Losco A., Michielan A., Sostegni R., Devani M., Lupinacci G., Pirola L., Cucino C., Meucci G. The use of methotrexate for treatment of inflammatory bowel disease in clinical practice. Dig Liver Dis. 2012; 44: 123-127.
28. Santos O.M., Mu~noz Ortiz E., Perez C., Restrepo J.C. [Autoimmune hepatitis/primary sclerosing cholangitis overlap syndrome in adults: report of three cases]. Gastroenterol Hepatol. 2012; 35: 254-258.
29. Scherzer T.M., Staufer K., Novacek G., Steindl-Munda P., Schumacher S., Hofer H., Ferenci P., Vogelsang H. Efficacy and safety of antiviral therapy in patients with Crohn’s disease and chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther. 2008; 28: 742-748.
30. Shi J., Li Z., Zeng X., Lin Y., Xie W.F. Ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis: meta-analysis of randomized controlled trials. Hepatol Res. 2009; 39: 865-873.
31. Silveira M.G. IgG4-associated cholangitis. Clin Liver Dis. 2013; 17: 255-268.
32. Sinagra E., Aragona E., Romano C., Maisano S., Orlando A., Virdone R., Tese L., Modesto I., Criscuoli V., Cottone M. The role of portal vein thrombosis in the clinical course of inflammatory bowel diseases: report on three cases and review of the literature. Gastroenterol Res Pract. 2012; 2012: 916428.
33. Sourianarayanane A., Garg G., Smith T.H., Butt M.I., McCullough A.J., Shen B. Risk factors of non-alcoholic fatty liver disease in patients with inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis. 2013; 7: e279-e285.
34. Tada F., Abe M., Nunoi H. et al. Ulcerative colitis complicated with primary biliary cirrhosis // Intern med 2011; 50 (20): 2323-7. Epub 2011; Oct 15.
35. Titos Arcos J.C., Hallal H., Robles M., Andrade R.J. Recurrent hepatotoxicity associated with etanercept and adalimumab but not with infliximab in a patient with rheumatoid arthritis. Rev Esp Enferm Dig. 2012; 104: 282-284.
36. Uko V., Thangada S., Radhakrishnan K. Liver disorders in inflammatory bowel disease. Gastroenterol Res Pract. 2012; 2012: 642923.
37. Venkatesh P.G., Navaneethan U., Shen B. Hepatobiliary disorders and complications of inflammatory bowel disease. J Dig Dis. 2011; 12: 245-256.
38. Wester A.L., Vatn M.H., Fausa O. Secondary amyloidosis in inflammatory bowel disease: a study of 18 patients admitted to Rikshospitalet University Hospital, Oslo, from 1962 to 1998. Inflamm Bowel Dis. 2001; 7: 295-300.
39. Xiao W.B., Liu Y.L. Primary biliary cirrhosis and ulcerative colitis: a case report and review of literature. World J Gastroenterol 2003; Apr 9 (4): 878-80.