Бисептол®: современные области применения

01.05.2017

Статья в формате PDF.

Сообщения о возрастающей антибиотикорезистентности патогенных штаммов микроорганизмов, регистрируемой во всех уголках планеты, сделали очевидными необходимость пересмотра взглядов на традиционную антибактериальную терапию и поиск путей оптимизации лечения распространенных инфекций. В связи с отсутствием новых молекул и классов антибактериальных препаратов (АБП) эксперты Всемирной организации здравоохранения и ведущие ученые рекомендуют рационализировать использование АБП, имеющихся в арсенале мировой медицины. Одним из современных принципов применения АБП является минимальная достаточность, на практике означающая применение антибактериальных средств с соответствующим спектром активности в отношении предполагаемых возбудителей при той или иной патологии, ограничение применения т. н. сильных антибиотиков. Еще одна составляющая указанного принципа – оптимизация дозового режима: применение оптимальной эффективной дозы, соблюдение кратности и длительности применения.

Врачи зачастую попадают в ситуацию, когда пролеченный по всем протокольным канонам пациент обращается вновь и вновь с рецидивами инфекции. В итоге больной с банальной, на первый взгляд, инфекций «приобретает» не просто хроническое заболевание и резистентность к нескольким антибиотикам, но и «непобедимую армию» полирезистентных штаммов бактерий. Лечащий врач при этом попадает в затруднительное положение, когда на каждом визите пациента приходится выбирать новый АБП. В подобных случаях именно рацио­нальный подход к выбору АБП второй или третьей линии может стать решением проблемы.

Все чаще в мировой научной литературе упоминается ко-тримоксазол (комбинация сульфаметоксазола и триметоприма) – препарат, популярность которого зашкаливала в 1990-е и возвращается сейчас. Актуальные мировые и европейские протоколы включают ко-тримоксазол в рекомендации по лечению всевозможной инфекционной патологии, а ученые продолжают описывать все новые и новые фармакологические свойства и области применения традиционной, хорошо изученной и безопасной комбинации сульфаметоксазола и триметоприма. «Классикой» такой комбинированной терапии является препарат Бисептол®, знакомый как опытным врачам, так и молодым специалистам. Попробуем разобраться в тонкостях применения ко-тримоксазола в современных условиях.

Респираторная медицина является одной из тех областей, где назначение АБП происходит в наибольших масштабах. Протоколы лечения распространенных инфекций верхних и нижних дыхательных путей (бронхиты, пневмонии, риносинуситы, тонзиллиты и т. д.) в качестве препаратов первого выбора называют полусинтетические ­аминопенициллины (в т. ч. защищенные), а также макролиды.

Однако в последнее десятилетие отмечают появление и распространение в ряде стран пенициллинрезистентных пневмококков, а также штаммов, устойчивых к макролидным антибиотикам, ­хлорамфениколу,­тетрациклинам и фторхинолонам. При этом в некоторых регио­нах резистентность к макролидам превалирует над устойчивостью к пенициллину. Актуальной проблемой является ­устойчивость Streptococcus pyogenes к макролидам, ­которая в ряде регионов превышает 30% (Страчунский Л., Козлов Р., 2012). На практике данная статистика выглядит так: до 20-30% пациентов с инфекцией респираторного тракта реагируют на стандартную «протокольную» антибиотикотерапию (амоксициллин или макролид) не в той мере, в которой хотелось бы. Возникновение осложнений либо ранний рецидив инфекции приводит такого больного в стационар, где он получает инъекционные цефалоспорины либо «тяжелые» фторхинолоны, резистентность к которым в Украине также растет (Салманов А. Г., 2008, 2013). Очевидно, что ситуация с хроническими респираторными инфекциями обстоит еще хуже. Дополнительно положение осложняется в случае, когда пациент имеет аллергические реакции на один или несколько классов АБП. Описанные примеры демонстрируют тот факт, что разумный ассортимент рекомендованных к применению в той или иной клинической ситуации АБП – необходимость. Все пациенты разные, с неповторимым иммунологическим профилем и коморбидностью, а также с непредсказуемым микробиологическим пейзажем. В сложных случаях правильным клиническим решением могут и должны становиться АБП второй и третьей линии, одним из которых является Бисептол®.

Таб1Бисептол® проявляет активность в отношении таких грамотрицательных и грамположительных возбудителей инфекций дыхательных путей (ИДП), как S. pneumoniae (в т. ч. ­резистентный к ­пенициллину), Staphylococcus aureus (в т. ч. метициллинрезистентный золотистый стафилококк – МРЗС), Moraxella catarrhalis, Staphylococcus spp., Haemophilus parainfluenzae, Mycoplasma spp., Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter, Morganella morganii, Proteus, Acinetobacter и т. д. (табл. 1).

Спектр активности Бисептола является по-настоящему уникальным. Это позволяет использовать препарат как в лечении банальных ИДП, так и в осложненных ситуациях, когда возбудитель плохо поддается элиминации при применении стандартных АБП либо есть подозрение на атипичную микрофлору (Warren, 1999; Wagenlehner, 2006). Так, британским руководством (Co-trimoxazole restricted in UK. SCRIP No 2042) ко-тримоксазол рекомендован к применению у детей и взрослых с токсоплазменной и пневмоцистной пневмонией, в т. ч. у ВИЧ-инфицированных или на фоне других иммунодефицитов (CDC MMWR, 2004). В июне 2016 г. в авторитетном издании Infection опубликованы рекомендации по дозированию ко-тримоксазола при лечении пациентов с пневмоцистной пневмонией. Ступенчатая терапия длительностью ≥2-3 нед признана не только эффективной, но и безопасной мерой, в т. ч. у пациентов с иммунодефицитом.

Еще одной областью широкого применения Бисептола является урология. Согласно европейским рекомендациям Guidelines on Urological Infections 2015, ко-тримоксазол эффективен при цистите, пиелонефрите, простатите, а также в качестве периоперационной профилактики. Ко-тримоксазол эффективен in vitro к наи­более часто встречающимся возбудителям инфекций мочевых путей (ИМП): E. coli, Кlebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp. Несмотря на широкое использование в урологической практике фторхинолонов, Бисептол® не только не теряет своих позиций, но и набирает популярность в последние несколько лет. Это связано в первую очередь с возрастающей резистентностью к фторхинолонам, в т. ч. к ципро- и левофлоксацину. Кроме того, переносимость фторхинолонов не всегда является хорошей, а частые рецидивы инфекции не позволяют врачу ежемесячно назначать пациенту АБП из одной и той же группы. Бисептол® с успехом применяется в качестве противорецидивной терапии в урологии, в т. ч. в детской практике. Так, исследование В. Г. Майданника (2004) продемонстрировало высокую эффективность малых доз Бисептола, получаемых на протяжении 3 мес, при латентном течении пиелонефрита и отсутствии обструкции в органах мочевой системы. Авторы исследования отмечают, что высокая концентрация Бисептола в плазме крови обусловлена его медленным метаболизмом и низкой связывающей способностью альбумина у больных пиелонефритом из-за повышенного уровня конформационно-измененного сывороточного альбумина.

Терапевтический эффект Бисептола при противорецидивной профилактике объясняется угнетением адгезивных свойств эпителиальных клеток, что препятствует реинфицированию мочевых путей, а не бактерицидным действием препарата. Больным с рецидивирующим течением хронического пиелонефрита противорецидивное лечение следует проводить прерывистым назначением (на 7-10 дней) Бисептола в течение 3 мес после выписки из стационара.

Таб2Анализ последних публикаций всемирной научной библиотеки PubMed показывает, что еще одной популярной областью применения ко-тримоксазола является дерматологическая практика. В обзоре K. Michalek и соавт. (2016) подтверждены преимущества использования ко-тримоксазола при инфекциях кожи, в т. ч. при абсцессах. Суммарные данные обзора приведены в таблице 2.

Ко-тримоксазол также является эффективным лекарственным препаратом при многих распространенных в тропических странах заболеваниях, таких как холера (Sundaram, 2002; Basu, 2000), паховый лимфогранулематоз, или инфекция Calymmatobacterium granulomatis (Richens, 1991; Lal, 1980), микобактериозы с поражением кожи, или инфекция Mycobacterium marinum (Ang, 2000; Tan, 1999; Lee, 1998; Kullavanijaya, 1993), мелиоидоз (инфекция Burkholderia pseudomallei) в комплексе с другими инфекциями, вызванными бактериями рода Burkholderia (Santos Ferreira, 1985; Wuthiekanun, 2005; Inglis, 2006). Препарат также результативен в лечении редкой болезни Уиппла (инфекция Tropheryma whippelii; Singer, 1998). Ко-тримоксазол – одно из наиболее действенных средств лечения листериоза, так как он хорошо проникает внутрь клетки (Listeria monocytogenes является облигатным внутриклеточным паразитом) и действует бактерицидно. Эффективность терапии повышается при комбинации ко-тримоксазола с ампициллином (Southwick F. S. et al., 1995). Л.С. Страчунский отмечал, что ко-тримоксазол – лучший препарат для воздействия на редкого, но полирезистентного возбудителя госпитальных инфекций Stenotrophomonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia, Xanthomonas maltophilia). Кроме того, ко-тримоксазол активен в отношении другого возбудителя госпитальных инфекций – Enterobacter cloacae.

Упоминавшийся выше британский документ (Co-trimoxazole restricted in UK. SCRIP No 2042) содержит такие рекомендации к применению ко-тримоксазола:

  • лечение и профилактика пневмоний у детей и взрослых, больных со СПИДом и другими иммунодефицитами;
  • лечение и профилактика токсоплазмоза;
  • лечение нокардиоза;
  • лечение бронхита и ИМП при чувствительности возбудителя к ко-тримоксазолу;
  • лечение острого среднего отита у детей.

Польская инструкция к препарату Бисептол® включает такие показания к применению:

  • инфекции ЛОР-органов и дыхательных путей: острый и хронический бронхит, бронхоэктазы, пневмония (в т. ч. пневмония, вызванная Pneumocystis carinii), фарингит, ангина, синусит, средний отит;
  • инфекции почек и мочевыводящих путей (острый и хронический цистит, пие­лонефрит, уретрит, простатит);
  • инфекции пищеварительного тракта (брюшной тиф, паратиф, шигеллезы, диарея путешественника, холера);
  • другие бактериальные инфекции, вызванные чувствительными микроорганизмами (острый и хронический остеомиелит, бруцеллез, нокардиоз, актиномикоз, токсоплазмоз, южноамериканский бластомикоз).

Как видим, спектр применения Бисептола крайне широк. Безопасность препарата при рациональном применении подтверждена в ряде клинических исследований. Наиболее ярким показателем хорошего профиля безопасности является разрешение к применению детской практике (в Украине Бисептол® в таблетках рекомендован начиная с 6-летнего возраста, в форме суспензии ко-тримоксазол применяется с 2 мес).

В чем же особенность и уникальность Бисептола? Почему препарат содержит 2 компонента? Какова роль каждого из них?

Лекарственный препарат Бисептол® производится Пабьяницким фармацевтическим заводом «Польфа А. О.». Препарат присутствует на польском фармацевтическом рынке, а также во многих странах Европы. В состав Бисептола входят, как уже отмечалось, сульфаметоксазол и триметоприм (соединение этих веществ в соотношении 5 к 1 называется ко-тримоксазол). Сульфаметоксазол относится к группе сульфаниламидов, механизм действия которых заключается в конкурентном по отношению к парааминобензойной кислоте (ПАБК) связывании с дигидроптероатсинтетазой. Этот фермент катализирует в бактериальной клетке первый этап синтеза фолиевой кислоты. Эффектом блокирования биосинтеза фолата является, в частности, угнетение синтеза аденина, гуанина и тимина.

Это приводит к нарушению репликации ДНК и угнетению клеточного деления микробной клетки. Соединением с подобными свойствами является триметоприм. Триметоприм угнетает другой этап в этой же цепи синтеза – конкурентно блокирует фермент дигидрофолатредуктазу, препятствуя синтезу активной формы фолиевой кислоты – тетрагидрофолиевой кислоты (Zajac, 2000). Кроме ингеренции в синтез, который выполняет ключевую функцию также у ­человека, ко-тримоксазол не проявляет высокой токсичности (при условии отсутствия других факторов риска). Это обусловлено значительно меньшим сродством лекарственного препарата к ферментам человека и возможностью использования экзогенной фолиевой кислоты клетками человека (Smilack, 1999). Другим толкованием синергизма сульфаметоксазола и триметоприма может быть доказанное ингибирующее действие ПАБК нa дигидрофолатредуктазу (Richards, 1996). При блокировании дигидроптероатсинтетазы сульфаметоксазолом возрастает концентрация ПАБК, которая является субстратом для производства фолата. Высокие концентрации ПАБК действуют синергично с триметопримом, ингибируя дигидрофолатредуктазу. Таким образом, соединение сульфаметоксазола и триметоприма, которые действуют на одну цепочку биохимических превращений, приводит к синергизму противобактериального действия и замедлению развития резистентности бактерий.

Таким образом, несмотря на весьма продолжительный период применения и высокую конкуренцию со стороны АБП, ­Бисептол® продолжает играть в медицинской практике значительную роль. ­Уникальный антимикробный бактерицидный спектр, комбинация двух синергично действующих веществ и высокая, проверенная временем безопасность позволяют рекомендовать Бисептол® в лечении как рутинных инфекций, так и достаточно редких заболеваний, плохо поддающихся терапии другими АБП. Сегодня ­Бисептол® по-прежнему проявляет эффективность в лечении инфекций ЛОР-органов и дыхательных путей, почек и мочевых путей, заболеваний кожи и мягких тканей, кишечных инфекций, вызванных чувствительными штаммами. Важно отметить, что хороший профиль безопасности Бисептола позволяет рекомендовать его к применению у детей, а также у пациентов с иммунодефицитом, в т. ч. индуцированным ВИЧ-инфекцией.

 

Подготовила Александра Меркулова

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (404), квітень 2017 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Інфекційні захворювання

24.03.2024 Інфекційні захворювання Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Ефективність ефірних олій у лікуванні гострої застуди

Застуда та інші інфекції дихальних шляхів – актуальна проблема охорони здоров’я через високий рівень захворюваності, що перевищує такий інших інфекційних патологій. З метою підвищення кваліфікації лікарів загальної практики та обміну досвідом з актуальних питань лікування інфекційних захворювань у лютому була проведена науково-практична конференція «Академія сімейного лікаря. Для кого небезпечні сезонні інфекції? Загроза сезонних інфекцій. Погляд пульмонолога, інфекціоніста, алерголога, ендокринолога, кардіолога, педіатра» за участю провідних вітчизняних спеціалістів-практиків....

18.03.2024 Інфекційні захворювання Оптимізація лікування гострих респіраторних вірусних інфекцій: етіотропна, патогенетична та симптоматична терапія

Гостра застуда – самообмежувальне захворювання верхніх дихальних шляхів. Застуда зазвичай має помірну тяжкість і виникає під дією низки вірусів різних родин (найчастіше – риновірусів). Основними симптомами застуди є біль у горлі, гострий кашель, чхання, закладеність та виділення з носа (рис. 1). Інкубаційний період застуди триває зазвичай 24-72 год, а сама хвороба – в межах 1 тиж. Застуда асоціюється зі значним економічним тягарем для суспільства через потребу у візитах до лікаря, витрати на фармакопрепарати і біодобавки та тимчасову непрацездатність (Al-Haddad M.S. et al., 2016). ...

08.03.2024 Інфекційні захворювання Актуальні вірусні інфекції: можливості та перспективи лікування

Сучасні епідеміологічні спостереження свідчать про те, що масові спалахи інфекційних хвороб значно почастішали. Якщо раніше пандемії виникали в середньому раз на 40 років, то за 23 роки ХХІ ст. людство вже зустрілося із двома широкомасштабними спалахами: пандемією грипу А (H1N1) у 2009 році та пандемією коронавірусної інфекції (SARS-CoV-2) у 2020 році. За даними лондонської компанії Airfinity Ltd., яка займається прогнозуванням здоров’я, імовірність того, що пандемія (так само смертоносна, як і COVID-19) може виникнути в наступному десятилітті становить 27,5%. Серйозною загрозою для громадської охорони здоров’я, за даними спеціалістів Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), є віруси Ебола, Марбург, Ласса, Ніпа і Зіка через їхній епідемічний потенціал, але не можна забувати і про інфекції, що вважаються контрольованими....

28.02.2024 Інфекційні захворювання Обґрунтування підходів до противірусної терапії респіраторних інфекцій на основі доказової медицини

На щастя, існує не так багато збудників інфекційних хвороб, які спричиняють епідемії або пандемії. Але кількість їхніх жертв серед людей може налічувати мільйони. Найнебезпечнішими, з огляду на швидкість поширення та кількість уражених осіб, є саме ті, що передаються через повітря. Це зумовлено найлегшим механізмом передачі патогенів, які спричиняють респіраторні захворювання. У довакцинальну еру натуральна віспа, дифтерія, кір та інші інфекційні хвороби були причиною вкрай високої смертності, особливо серед дитячого населення. Після створення та масового застосування вакцин проти цих небезпечних хвороб епідемії або припинилися, або набули мінімального масштабу, а натуральна віспа навіть була повністю ліквідована в світі. Останній її осередок у 70-х роках минулого століття – ​Індія....