Сучасні можливості антибіотикотерапії грамнегативної госпітальної інфекції

За матеріалами VII Національного конгресу анестезіологів України

Не дивлячись на значну кількість антибактеріальних препаратів, лікування госпітальних інфекцій майже завжди пов’язане з вирішенням чималої кількості проблем. Обумовлені вони передусім невпинним зростанням стійкості збудників до протимікробних препаратів. У зв’язку з постійним процесом селекції відбувається формування полі- та панрезистентних госпітальних мікроорганізмів, впливати на яких стає все складніше. Не дарма питанню терапії госпітальних інфекцій приділяється чимало уваги на провідних медичних форумах. Не став виключенням і VII Національний конгрес анестезіологів України, в межах якого лікуванню госпітальних інфекцій було присвячено окремий симпозіум. В цьому огляді ми торкнемось можливостей лікування внутрішньолікарняних інфекцій, викликаних грамнегативною мікрофлорою.

Про підходи до антибактеріальної терапії полірезистентної грамнегативної інфекції у пацієнтів відділень інтенсивної терапії розповів президент Асоціації анестезіологів України, доктор медичних наук, професор кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця Сергій Олександрович Дубров.
На початку своєї доповіді професор звернув увагу на невпинний процес формування резистентності мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів, який відбувається з самого початку їх впровадження в клінічну практику. Це призводить до поступової втрати їх активності. Ті антибіотики, які колись були дуже ефективними у лікуванні тяжких бактеріальних інфекцій, зараз в подібних клінічних ситуаціях взагалі не застосовують.
Наприклад, застосування пеніциліну на початку ери антибіотиків підвищувало шанс вижити з 10 до 90% у хворих з тяжкою пневмонією, що супроводжувалась бактеріємією. У наш час ситуація докорінно змінилась і пеніцилін для лікування бактеріємії вже давно ніхто не використовує. Наразі темпи зростання антибіотикорезистентності суттєво прискорились, що обумовлено широким та неконтрольованим використанням антибіотиків і не лише у сфері медицини.
Дуже негативний вплив чинить масове застосування антибіотиків у сільському господарстві. Щорічно десятки тисяч тон антибактеріальних препаратів застосовуються у світовому тваринництві і ця кількість продовжує зростати. Зокрема Китай, який є лідером з використання антибіотиків у сільському господарстві (близько 15 тис. тон щорічно), згідно з прогнозами може до 2030 року подвоїти цей показник.
Наразі склалася загрозлива ситуація, коли процес створення нових антибактеріальних препаратів значно відстає від темпів формування антибіотикорезистентності. Так, час між впровадженням нових антибіотиків та розвитком резистентності до них становить від 1 до 5 років. Однак ми маємо змогу подовжити вказаний часовий проміжок за умови недопущення безконтрольного та нераціонального використання антибактеріальних препаратів на глобальному рівні. Цього можна досягти за умови виконання наступних рекомендацій:
– обмеження потреби в антибіотиках за рахунок покращення якості питної води у країнах «третього світу» (зокрема її знезараження) та імунізації населення;
– покращення контролю за госпітальними інфекціями та використанням антибіотиків в стаціонарах;
– зміна стимулів, що підштовхують до необґрунтованого застосування антибактеріальних препаратів;
– скорочення та поетапна відмова від використання антибіотиків у сільському господарстві;
– навчання лікарів правильному застосуванню антибіотиків.
Наскільки реалістичними є ці завдання, прогнозувати складно, втім вже сьогодні проблема антибіотикорезистентності набула загрозливих масштабів. Далеко не рідкість, коли бактеріальний патоген нечутливий до 2-3 та більше антибіотиків різних класів.
Найбільш поширених та проблемних госпітальних збудників з високим рівнем резистентності до сучасних антибактеріальних препаратів об’єднують у групу ESKAPE: E. faecium, S. aureus, K. pneumoniae, A. baumannii, P. aeruginosa, Enterobacter species. Деякі представники цієї групи характеризуються дуже високими показниками резистентності до цефалоспоринів 3 покоління. Так, за даними S. Ghafourian і співавт. (2014), близько 81% ізолятів K. рneumoniae та близько 82% ізолятів E. coli є резистентними до цефалоспоринів 3 покоління. Cеред мікроорганізмів, резистентних до цефалоспоринів 3 покоління, від 65 до 100% припадає на продуцентів β-лактамаз розширеного спектра, що обумовлює їх резистентність практично до всіх β-лактамних антибіотиків. Наведені показники антибіотикорезистентності свідчать про те, що ми практично повністю втратили цефалоспорини 3 покоління як засіб для лікування госпітальної інфекції, викликаної клебсієлою або кишковою паличкою.
Дуже проблемним збудником є синьогнійна паличка. У багатьох країнах близько 50% інвазивних ізолятів P. аeruginosa є резистентними до трьох та більше класів антимікробних препаратів.
Високі показники антибіотикорезистентності сприяють росту поширеності та збільшенню ризику несприятливого перебігу внутрішньогоспітальних інфекцій. Про це переконливо свідчать результати міжнародного дослідження H. Hanberger і співавт. (2011) з участю 13 796 пацієнтів, госпіталізованих у відділення реанімації та інтенсивної терапії (ВРІТ). У 51% пацієнтів виникли інфекційні ускладнення, переважно зі сторони дихальних шляхів (63,5% випадків). У 70% осіб з інфекційними ускладненнями було отримано позитивні результати мікробіологічного дослідження. Зокрема, грамнегативні збудники виділені в 62% випадків, грампозитивні – ​в 47%, гриби – ​в 9%. Пацієнти, які триваліший час перебували у ВРІТ, мали більш високу частоту інфекційних ускладнень, особливо інфекцій, викликаних стафілококами, полірезистентними штамами Acinetobacter species, Pseudomonas aeruginosa та грибів роду Candida. Показник летальності у пацієнтів ВРІТ з нозокоміальними інфекційними ускладненнями був майже у 2,5 рази вище ніж серед неінфікованих пацієнтів (25 vs 11%), а госпітальна летальність у 2,2 рази вищою (33 vs 15%).
Як видно з наведених даних, більш ніж у половині випадків збудниками нозокоміальних інфекцій є грамнегативні мікроорганізми, однак у деяких роботах цей показник виявився ще вищим. Згідно з доповіддю російських дослідників, представленою на XVII Міжнародному конгресі з антимікробної терапії (MAKMAX/ESCMID), що проходив 20-22 травня 2015 р., поширеність грамнегативних збудників в структурі мікроорганізмів ВРІТ сягає 82%. Це є досить серйозною проблемою, оскільки інфекції, викликані грамнегативними збудниками, значно гірше піддаються лікуванню.
Важливо не тільки правильно вибрати антибіотик, але й своєчасно його призначити. Відомо, що кожна година затримки протимікробної терапії у пацієнтів з септичним шоком призводить до зростання летальності на 7,6%. У разі початку адекватної антибіотикотерапії септичного шоку протягом перших 30 хвилин виживає 80% хворих, тоді як через 6 год – ​лише 40% пацієнтів (A. Kumar et al., 2006).
Вибір антибактеріального препарату необхідно проводити з урахуванням його фармакодинаміки, фармакокінетики та спектра антибактеріальної активності. Стосовно продуцентів β-лактамаз розширеного спектра високою активністю характеризуються карбапенеми. Від інших β-лактамних антибіотиків карбапенеми відрізняються більш широким спектром активності як щодо грамнегативних, так і грампозитивних мікроорганізмів, більш широким охопленням анаеробних патогенів. Вибір карбапенемів для лікування пацієнтів з тяжкими госпітальними інфекціями обумовлює висока частота резистентних штамів E. сoli і K. рneumoniae до цефалоспоринів 3-4 покоління та зростання частки інших мікроорганізмів з множинною резистентністю. Карбапенеми демонструють досить високу активність щодо P. аeruginosa – ​одного з найбільш частих та найбільш небезпечних збудників госпітальних інфекцій, що асоціюється з високою смертністю.
На фармацевтичному ринку України присутні чотири карабапенеми – ​ертапенем (першої генерації) та іміпенем, меропенем та доріпенем (другої генерації). Серед перелічених препаратів найвищу активність стосовно синьогнійної палички має доріпенем, про що переконливо свідчать дані клінічних досліджень.
Так, у роботі С. Lucasti і співавт. оцінювали результати лікування пацієнтів з ускладненою інтраабдомінальною інфекцією, викликаною синьогнійною паличкою. У групі доріпенему частота мікробіологічної ерадикації становила 94,7% порівняно з 78,9% у групі меропенему.
Chastre і співавт. показали, що у пацієнтів з вентилятор-асоційованою пневмонією, викликаною P. aeruginosa, частота клінічного успіху при використанні доріпенему становила 80%, тоді як у групі пацієнтів, які отримували іміпенем, цей показник був майже вдвічі нижчим – ​42,9%, різниця статистично не значуща.
Важливо, що доріпенем демонструє високий рівень активності проти більшості госпітальних збудників з високим рівнем резистентності, об’єднаних у групу ESKAPE, за виключенням E. faecium та метицилінрезистентного золотистого стафілококу. Широкий спектр антибактеріальної активності дає змогу застосовувати доріпенем в якості емпіричної терапії госпітальних інфекцій.
Важливою складовою ефективної терапії є режим дозування антибактеріальних препаратів. Як відомо, β-лактамні антибіотики, до яких належать і карбапенеми, демонструють час-залежний бактерицидний ефект. Тобто основним фармакодинамічним параметром, що обумовлює ефективність карбапенемів in vivo, є саме тривалість збереження концентрації препарату в плазмі крові вище мінімальної інгібуючої (МІК).
Наприклад, максимальний бактерицидний ефект доріпенему при одногодинній його інфузії досягається в тому випадку, коли час збереження МІК (4 мкг/мл) становить не менше 35-40% від восьмигодинного інтервалу між інфузіями препарату. Було показано, що чотиригодинні інфузії 0,5 г препарату Дорібакс забезпечують концентрацію препарату в плазмі крові, що перевищує МІК, протягом більше 60% восьмигодинного інтервалу між початком першої і наступної інфузії. При одногодинній інфузії препарату в аналогічній дозі цей показник є значно нижчим (Levison і Levison, 2009). Таким чином, за рахунок застосування тривалих або безперервних інфузій карбапенемів можна досягти суттєвого підвищення їх ефективності.
Необхідно обов’язково враховувати, що не всі карбапенеми довго зберігають стабільність після розведення. З усіх представників цього класу лише розчин доріпенему повністю зберігає стабільність при кімнатній температурі протягом 12 годин після розведення. Розчини іміпенему і меропенему піддаються поступовому розпаду, втрачаючи до 10% вихідної концентрації протягом 3,5 і 5,15 год відповідно (Viaene et al., 2002). Така нестабільність розчину не дозволяє рекомендувати іміпенем і меропенем для безперервних інфузій.
Для лікування інфекцій, викликаних полі- або панрезистентними збудниками, доцільно комбінувати карбапенеми з фторхінолонами та аміноглікозидами.

Директор Українського медичного центру інтенсивної терапії сепсису, кандидат медичних наук Леонід Аполонович Харченко розповів про основні принципи вибору антибіотикотерапії синьогнійної інфекції.
На початку свого повідомлення доповідач підкреслив, що останнім часом медична спільнота, включаючи і фармацевтичні компанії, особливу увагу приділяла лікуванню грампозитивних збудників. В останні десятиліття було синтезовано досить багато антибіотиків з високою активністю щодо грампозитивних мікроорганізмів, чого не можна сказати про грамнегативну флору. Тому не дивно, що на сьогодні загострилася проблема терапії грамнегативних інфекцій, які характеризуються високою стійкістю до існуючих антибактеріальних препаратів. Яскравим представником грамнегативної мікрофлори є синьогнійна паличка, яка вкрай невимоглива до умов існування і поширена скрізь у навколишньому середовищі. Зазначений мікроорганізм є постійним мешканцем відділень стаціонару, особливо ВРІТ. У середньому частота колонізації госпітальних мікроорганізмів становить від 2,6 до 24%, а у ВРІТ – ​до 59%.
Більшість штамів синьогнійної палички є полірезистентними. Вони можуть бути нечутливими до β-лактамів, фторхінолонів, аміноглікозидів та інших препаратів.
Як правило, антибактеріальну терапію розпочинають з емпіричного призначення препарату з урахуванням даних мікробіологічного паспорту лікувального закладу. Наступним етапом лікування синьогнійної інфекції (як і будь-якої іншої інфекції загалом) є мікробіологічне дослідження. З цією метою виконують посів крові на стерильність та визначення чутливості до антибіотиків (гемокультивування).
Існує досить багато шляхів потрапляння патогенних мікроорганізмів до кровотоку. Найчастіше джерелом бактеріємії або фунгемії є внутрішньовенний катетер (23% випадків), сечостатевий катетер (12% випадків), дихальна система (8% випадків). На такі причини бактеріємії, як інфекція кісток і суглобів, шкіри, кишечника або очеревини, жовчних протоків, ранові виділення, внутрішньочеревний абсцес, припадає в середньому по 4% причин бактеріємії. Приблизно у 30% випадків джерело бактеріємії встановити не вдається.
Посів крові на гемокультуру необхідно проводити на висоті ознобу. Починати антибактеріальну терапію, особливо у пацієнтів, які знаходяться у тяжкому стані, слід після забору крові на посів. Як показує практика, висіяти мікроорганізми із крові вдається в середньому у половині випадків.
Для визначення мікробіологічної чутливості можна застосовувати диск-інфузійні методи, мікробіологічні автомати, Е-тест (Etest).
В умовах обмеженого фінансування медицини наші лікувальні установи використовують переважно диск-інфузійні методи. Незважаючи на всі незручності їх практичного застосування, диск-інфузійні методи мають одну значну перевагу – ​вони дають можливість підібрати диски саме з тими антибіотиками, які мають достатню активність щодо висіяного збудника.
Мікробіологічні автомати, які сьогодні застосовуються в багатьох приватних лабораторіях, визначають чутливість лише до тих препаратів, які включені в стандартні діагностичні сети. Ці сети можуть містити десятки антибіотиків, в тому числі і ті, які ніколи не застосовуються для ерадикації певних збудників. Це необґрунтовано підвищує вартість дослідження, яке в кінцевому рахунку оплачується з кишені пацієнта. Насправді є інші діагностикуми, прицільно спрямовані на визначення чутливості певних збудників. Наприклад, виготовляються сети для визначення чутливості синьогнійної палички (містять 12 антибіотиків з антисиньогнійною активністю), однак закуповують їх тільки поодинокі лабораторії.
Дуже важливо визначати не тільки чутливість мікроорганізмів до антибіотиків, але й МІК антибактеріальних препаратів. В Україні наразі тільки одна лабораторія проводить подібні дослідження за допомогою мікробіологічних автоматів. Можливо, з часом ситуація зміниться та інші лабораторії почнуть закуповувати необхідне для таких цілей обладнання.
Визначити МІК можна і за допомогою унікальної протимікробної градієнтної технології – ​Etest. Цей діагностикум являє собою пластикову пластину, що містить 15 референтних розведень МІК антибіотика. Попередньо розрахований градієнт забезпечує точне визначення антимікробної активності, спрямованої як проти вимогливих, так і проти невимогливих мікроорганізмів. Смужку тесту розміщують на поверхні чашки з засіяним агаром. Під смужкою формується стабільний і постійний протимікробний градієнт препарату. Після періоду інкубації «вимальовується» еліпс інгібування, який перетинає смужку в точці, що відповідає МІК в μg/мл. Крім визначення МІК для широкого спектра антибіотиків, розроблено пластини для підтвердження синтезу бактеріальних ферментів (наприклад, β-лактамаз розширеного спектра). На жаль, через високу вартість такої діагностики Etest в нашій країні зараз не застосовують.
Які ж антибіотики найбільш ефективні щодо синьогнійної інфекції на сьогодні? Результати, отримані на базі Українського медичного центру інтенсивної терапії сепсису, дозволили встановити, що синьогнійна паличка є найбільш чутливою до колістіну (8,2% резистентних штамів), доріпенему (22% резистентних штамів), тобраміцину (31% резистентних штамів) та амікацину (37,4% резистентних штамів).
Стартова антибактеріальна терапія призначається емпірично і повинна включати один або два препарати, активних щодо передбачуваного збудника інфекції. При цьому необхідно обов’язково враховувати регіональні і локальні дані стосовно антибіотикорезистентності. Надалі терапію можна коригувати залежно від клінічної картини і отриманих результатів мікробіологічних досліджень. Якщо протягом трьох діб клінічний ефект відсутній, антибіотик необхідно замінити.

Підготував В’ячеслав Килимчук

UA/DOR/1116/0035