Принципи антибіотикотерапії тяжких інфекцій у відділеннях інтенсивної терапії

За матеріалами III Міжнародного конгресу з інфузійної терапії

6-7 жовтня у м. Києві відбувся III Міжнародний конгрес з інфузійної терапії, який став однією з найбільших наукових подій року. В межах наукового заходу провідні вітчизняні науковці та відомі зарубіжні спеціалісти прочитали велику кількість доповідей, присвячених гострим та дискусійним питанням інфузійної терапії критичних станів. Чимало повідомлень стосувалися особливостей лікування сепсису і тяжких нозокоміальних інфекцій. Докладно на проблемі вибору антибіотиків у відділеннях інтенсивної терапії зупинився гість із Польщі, професор Збігнєв Рибіцкі, Клініка анестезіології та інтенсивної терапії Військово-медичного інституту (м. Варшава).

Госпітальні, або нозокоміальні, інфекції залишаються глобальною проблемою. У пацієнтів, госпіталізованих у відділення інтенсивної терапії (ВІТ), інфекції є головною причиною невдач у лікуванні. В Європі частота госпітальних інфекцій збільшується з півночі на південь. У країнах із найкращими санітарними стандартами (Нідерланди, Швеція, Фінляндія) цей показник становить 5-10%. На лікування госпітальних інфекцій спрямовують величезні кошти. Так, у Європі та США щорічні витрати становлять 7,5 млрд євро і 5 млрд доларів відповідно. Незважаючи на значний прогрес у медицині, ось уже півстоліття рівень летальності у ВІТ не змінюється і становить близько 30%. Це пов’язано з багатьма факторами, у тому числі широким застосуванням у тваринництві антибіотиків, що призводить до селекції мультирезистентних штамів.
З огляду на зменшення ефективності антибіотиків і зростання резистентності бактерій єдиним шляхом зупинки інфекцій є профілактика. Ще в 2000 р. Всесвітня організація охорони здоров’я констатувала: якщо не спрямувати усі зусилля на боротьбу з інфекціями, людство може повернутися в доантибіотикову еру. На останній сесії ООН 193 країни схвалили рішення про спільну боротьбу з полірезистентними бактеріальними інфекціями, від яких щороку гинуть понад 700 тис. осіб.
Профілактика госпітальних інфекцій передбачає застосування антисептиків для деконтамінації ротової порожнини, обробки всього тіла тощо; дотримання правил асептики при катетеризації центральної вени й сечового міхура; застосування відповідного одягу і своєчасна його заміна; контроль процесів стерилізації та максимальне використання одноразових матеріалів.
Резистентність бактерій до антибіотиків може бути природною або набутою. Так, ентерококи є стійкими до всіх цефалоспоринів, Stenotrophomonas maltophilia – ​до карбапенемів, Mycoplasma pneumoniae – ​до β-лактамів. Поширення набутої резистентності залежить від передачі рухомих частин ДНК між тими самими й різними видами бактерій. Мультирезистентні бактерії та гриби здатні утворювати біоплівку, яка захищає бактерії від контакту з антибіотиком. У Pseudomonas, наприклад, за формування біоплівки відповідають понад 200 генів. Біоплівки легко утворюються на штучних матеріалах, уведених в організм; для її подолання необхідні високі концентрації антибіотиків.

На сьогодні досліджуються або вже дістали схвалення нові антибіотики, перспективні щодо лікування мультирезистентних інфекцій. Серед них – ​цефтазидим/авібактам – ​активний стосовно бактерій, які продукують β-лактамази й карбапенемази; біапенем – ​карбапенем, активний проти Pseudomonas, Acinetobacter і нечутливий до карбапенемаз B/D; фторхінолон делафлоксацин, активний проти метицилінрезистентного Staphylococcus aureus (MRSA); омадациклін – ​тетрациклін широкого спектра дії; протигрибкові антибіотики – ​ісавуконазол, луліконазол, ефінаконазол тощо.

Під час призначення у ВІТ антибіотикотерапії тяжких інфекцій слід керуватися певними принципами.
• Максимально ранній початок, бажано впродовж години від моменту виявлення інфекції (рекомендації Surviving Sepsis Campaign). Запізнене введення антибіотика у пацієнтів із септичним шоком усього на 1 год від появи гіпотонії підвищує летальність на 7,6%. Перед введенням антибактеріального препарату необхідно отримати матеріал для бактеріологічного дослідження (у пацієнтів із лихоманкою проводять посів крові тричі на добу).
• Емпірична терапія до отримання результатів бактеріологічного дослідження має вирішальне значення для виживання пацієнта. Для емпіричної терапії призначають антибіотики широкого спектра (активні стосовно грампозитивних, грамнегативних мікроорганізмів і у деяких випадках – ​грибів) з урахуванням локальних епідеміологічних даних.
• Доза антибіотиків має бути максимальною. За наявності сепсису знижуються концентрація антибіотика і його проникнення в тканини внаслідок значної інфузії, введення катехоламінів, прискореної елімінації з сечею тощо. Пацієнти з індексом маси тіла понад 30 кг/м² можуть потребувати призначення підвищених доз антибіотиків.
• Тривалість антимікробної терапії залежить від збудника. Визначення прокальцитоніну дозволяє оптимізувати витрати за рахунок скорочення тривалості лікування, але не впливає на летальність.
У пацієнтів ВРІТ доцільною є деескалаційна антимікробна терапія, яка передбачає стартове призначення антибіотика (або комбінації антибіотиків) широкого спектра з метою охоплення всіх можливих патогенів. Після виділення мікроорганізмів і визначення їх чутливості до антибіотиків (від 48 до 72 год) наступним кроком є перехід на монотерапію (якщо на старті була призначена комбінована терапія) або на антибактеріальний препарат більш вузького спектра. Деескалаційна терапія дозволяє запобігти швидкому погіршенню стану критичних хворих та розвитку резистентності, а також зменшити витрати на лікування.
Призначаючи лікування, слід ураховувати фармакокінетику та фармакодинаміку антибіотиків, а також їх клінічні ефекти. Для β-лактамів, лінезоліду, еритроміцину, кларитроміцину, лінкозамідів важливим параметром є час між введеннями (T), упродовж якого концентрація антибіотика перевищує мінімальну інгібуючу концентрацію (МІК). Наприклад, під час призначення β-лактамів T>MIC має становити 40-50% для стафілококів, 60-70% – ​для Enterobacteriaceae і 100% – ​для мультирезистентних бактерій.
Для таких антибіотиків, як аміноглікозиди, фторхінолони, метронідазол і даптоміцин, вирішальне значення має співвідношення максимальної концентрації (C_max) до МІК, яке має становити ≥10.
При лікуванні тяжких інфекцій відношення площі під фармакокінетичною кривою (AUC24) до МІК має перевищувати 125 (у разі грамнегативних інфекцій – ​500). Таких показників найкраще досягти завдяки застосуванню антибіотиків із тривалим періодом напівжиття (фторхінолони, лінезолід, глікопептиди, тетрацикліни) при введенні в максимальних дозах.
Також слід пам’ятати, що гідрофільні антибіотики (β-лактами, глікопептиди, аміноглікозиди) мають малий об’єм розподілу, в незмінному вигляді виводяться з сечею, погано проникають у клітини і, відповідно, не діють на внутрішньоклітинних збудників (Legionella, Chlamydia тощо). На противагу ліпофільні антибактеріальні препарати, до яких належать фторхінолони та макроліди, мають великий об’єм розподілу, зазнають активного метаболізму, добре проникають крізь клітинні мембрани.
Доцільність комбінованої антибіотикотерапії досі залишається спірним питанням. Порівняно із монотерапією комбіноване лікування здатне підвищувати як ефективність, так і ризик побічних ефектів. Через мультирезистентність бактерій до застосування дозволяються різні комбінації, проте з обов’язковим урахуванням їхньої токсичності. Не комбінують антибіотики бактерицидні й бактеріостатичні; антибіотики з однаковим механізмом дії; карбапенеми з іншими β-лактамами. Класичними є поєднання:
• пеніциліну, цефалоспорину, карбапенему або монобактаму з аміноглікозидом або фторхінолоном;
• гентаміцину з пеніциліном або ампіциліном (особливий синергізм у лікуванні стрептококових та ентерококових інфекцій);
• уреїдопеніциліну з аміноглікозидом (у лікуванні грамнегативної інфекції);
• цефалоспорину з аміноглікозидом (у лікуванні інфекції Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa);
• карбапенему з аміноглікозидом (у лікуванні інфекції Pseudomonas aeruginosa).
У ВІТ також застосовують комбінації цефалоспорин + даптоміцин; ертапенем + доріпенем; колістин + карбапенем, уреїдопеніцилін, фторхінолон, тайгециклін, цефтазидим або рифампіцин; макролід + цефалоспорин III покоління або фторхінолон; рифампіцин + ванкоміцин, лінезолід, цефалоспорин III покоління або колістин.
При інфекціях Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Bacteroides fragilis призначають антибіотики, активні стосовно анаеробів: карбапенеми, ампіцилін/сульбактам, тикарцилін/клавуланат, піперацилін/тазобактам, амоксицилін/клавуланат, кліндаміцин, метронідазол, ванкоміцин або хлорамфенікол.
Тривалість антибіотикотерапії залежить від виду інфекції. При інфекціях черевної порожнини антибіотик призначають упродовж 4-7 діб після контролю джерела інфекції; при пневмонії – ​8 діб за умови призначення адекватного антибіотика; при MRSA-інфекції – ​10-14 діб; при катетер-асоційованій інфекції – ​5-7 діб (стафілокок), 10-14 діб (інші інфекції), 10-14 діб (грибкові інфекції) від першого стерильного посіву; перикардити – ​4-6 тиж; інфекції сечового міхура – ​7 діб (довше при вагітності та вадах розвитку нирок). Періопераційну профілактику у загальній та судинній хірургії проводять 1-2 доби, у кардіохірургії, ортопедії – ​2-3 доби.
Загалом на сьогодні спостерігається тенденція до скорочення термінів антибіотикотерапії, що має певне підгрунтя. Так, чим більше тривалість лікування, тим вище вірогідність розвитку резистентності та інфекції Clostridium difficile. Крім того, в метааналізах не виявлено суттєвої різниці в летальності між менш і більш тривалою антибіотикотерапією (наприклад, при вентилятор-асоційованій пневмонії – ​8 vs 15 діб).
Під час лікування інфекцій у ВІТ перевагу віддають внутрішньовенному шляху введення антибіотиків, що забезпечує 100% біодоступність. Препарат можна вводити болюсно, з титруванням дози або у вигляді інфузії (переважно протягом 3 год із попереднім введенням дози насичення). При інфузійному введенні β-лактамів, лінезоліду, ванкоміцину забезпечуються їх вищі концентрації в тканинах, що важливо при інфікуванні мультирезистентними мікроорганізмами. Існує багато публікацій стосовно того, що титроване введення антибіотиків є ефективним у клінічному та економічному аспектах.
Ефективність антибіотиків у вигляді аерозолю залежить від діаметра частинок для можливості депонування в легенях 40-60% дози. Оптимальний діаметр становить 1-5 мкм, що забезпечують сучасні ультразвукові небулайзери. Найчастіше у вигляді аерозолю застосовують колістин, амікацин, гентаміцин та ванкоміцин.
Деякі антибіотики здатні подовжувати інтервал QT на електрокардіограмі, спричиняючи аритмію torsade de pointes. Потенційно небезпечними є еритроміцин, моксифлоксацин, препарати азольного ряду.
У вагітних потенційно безпечними (категорія В, Управління з контролю за продуктами харчування та лікарськими препаратами США, FDA) є пеніциліни без інгібіторів β-лактамаз, цефалоспорини, меропенем, кліндаміцин, еритроміцин. В I триместрі вагітності протипоказані тетрацикліни, похідні еритроміцину, хінолони, триметоприм/сульфаметоксазол, азоли. Амоксицилін/клавуланат у разі передчасних пологів у 3 рази підвищує ризик ураження головного мозку плода і в 1,5 раза – ​ризик судом.
Важливим ускладненням антибіотикотерапії є діарея, спричинена Clostridium difficile. З високим ризиком такої діареї асоціюються ампіцилін, амоксицилін/клавуланат, кліндаміцин, цефалоспорини, із середнім ризиком – ​фторхінолони, тетрацикліни і макроліди. В лікуванні застосовують метронідазол (при діареї легкого ступеня), ванкоміцин, фідаксоміцин, моноклональні антитіла, імунологічні сироватки, трансплантацію калу.
Під час лікування кандидемії у гемодинамічно нестабільних пацієнтів із симптомами шоку пріоритет надається ехінокандинам. Ехінокандини чинять фунгіцидну дію щодо Candida і фунгістатичну – ​стосовно Aspergillus, володіють синергізмом з вориконазолом та амфотерицином В. Резистентність до ехінокандинів Candida albicans становить <3%, Candida glabrata – ​8-9%. Серед побічних ефектів – ​негативний вплив на міокард, підвищене вивільнення гістаміну. В пацієнтів зі стабільною гемодинамікою без ознак поліорганної недостатності в емпіричній терапії застосовують флуконазол (за умови, що його не призначали раніше). Тривалість лікування становить 14 діб від першого негативного посіву.
Адекватна антибактеріальна терапія – ​найважливіший фактор госпітальної летальності, який дає змогу знизити її рівень навіть у тяжкохворих пацієнтів. Комплексний підхід до вирішення проблеми мультирезистентності нозокоміальних патогенів (оптимізація інфекційного контролю в стаціонарах, використання принципів раціональної антибіотикотерапії тощо) дозволить не лише покращити безпосередні результати лікування пацієнтів, а й зберегти активність антибактеріальних препаратів для майбутніх поколінь.

Підготував Олексій Терещенко