Комплексное лечение синдрома диабетической стопы

Сахарный диабет (СД) является приоритетом первого ряда среди проблем, стоящих перед медицинской наукой и здравоохранением практически всех стран мира. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 347 млн людей по всему миру страдают этим недугом [1]. В Украине, по данным Центра медицинской статистики Министерства здравоохранения (МЗ) Украины, на начало 2011 г. зарегистрировано 1 813 000 пациентов с СД, из них приблизительно 90-95% – больные СД 2 типа. Распространенность СД в Украине составляет 8,3% среди взрослого населения. Однако количество лиц с недиагностированной патологией в 3-4 раза превышает количество выявленных пациентов. По данным мировой статистики, каждые 13-15 лет количество лиц с СД удваивается [2]. Следует отметить, что почти половина больных СД находят в возрастной категории 40-59 лет, что обусловливает социальную значимость проблемы.

Осложнения этого заболевания занимают 3-е место среди причин инвалидности и смертности. СД является ведущей причиной слепоты, ампутации нижних конечностей и почечной недостаточности. Около половины всех высоких ампутаций связано с осложнениями СД. Ежегодно от ­осложнений СД, включая сердечно-сосудистые заболевания, умирают 3,8 млн человек, смертность у данной категории больных от заболеваний сердечно-сосудистой системы и инсульта выше в 2-3 раза, слепота – ​в 10 раз, нефропатия – ​в 12-15 раз, гангрена нижних конечностей  – ​почти в 20 раз, чем среди населения в целом [3, 4].

Одним из тяжелых осложнений СД является синдром диабетической стопы (СДС), лечение которого требует госпитализации намного чаще, чем другие осложнения СД вместе взятые.

Среди всех госпитализируемых пациентов с СД в течение года больные с гнойно-некротическими осложнениями СДС составляют 46%. СДС – ​это сочетание инфекции, язвы и/или деструкции глубоких тканей стопы, связанное с неврологическими нарушениями и/или снижением магистрального кровотока в артериях нижних конечностей различной степени тяжести [4]. Распространенность СДС среди больных СД составляет в среднем 4-10% [5]. На больных СД с СДС приходится 40-60% всех ампутаций нижних конечностей нетравматического характера.
СДС является дорогостоящим осложнением, так как приводит к длительной госпитализации, реабилитации больных и дополнительным расходам, связанным с уходом и социальным обслуживанием. Поразительны масштабы экономических затрат. Согласно отчетам за период с 1995 по 1996 год, в США 1,5 млрд долларов были потрачены непосредственно на лечение язвенных поражений стоп у больных СД [40]. Почти 3/4 указанной суммы приходилось на стационарный этап лечения. В настоящее время ежегодная стоимость лечения язвенных поражений стоп в США составляет 5 млрд долларов на прямые и 400 млн долларов на косвенные медицинские затраты [40]. Из всего сказанного очевидна экономическая целесообразность проведения профилактических мероприятий.

Основной целью принятой ранее Сент-Винсентской декларации было снижение на 50% частоты ампутаций по поводу диабетической гангрены [6].

Из доклада экспертов ВОЗ следуют совсем неутешительные выводы. Достигнуть 50% снижения частоты ампутаций удалось лишь в ряде Скандинавских стран, а в большинстве стран (Великобритания, США, Германия) не только не отмечено снижения данного показателя, но и наблюдается увеличение количества ампутаций нижних конечностей у больных СД. В связи с этим разрабатываются и внедряются локальные программы профилактики. Одной из них является программа профилактики ампутаций нижних конечностей в США (Lower Extremity Amputation Prevention Program of the Bureau of Primary Health Care), являющаяся частью программы Здоровое население 2010 (Healthy People 2010) [7]. Основным ожидаемым результатом последней является снижение на 50% количества ампутаций.
Гангренозное поражение стопы более чем в 30-50% случаев завершается высокой ампутацией конечности. Различия в частоте связаны с особенностями планирования исследований и отсутствием системы должного учета. В 85% случаев всем ампутациям, связанным с СД, предшествуют язвенные дефекты стоп. В 50-70% случаев причиной ампутаций является гангрена, в 20-50% – ​наличие инфекции. В большинстве случаев ампутации выполняются при сочетании ишемии и инфекции [8]. Более 50% пациентов с ампутацией подвергаются контралатеральной ампутации в течение 4 лет. После высокой ампутации конечности в последующие 5 лет выживают не более 25% больных [9, 10]. Своевременно начатое адекватное консервативное и хирургическое лечение позволяет у 86,8% случаев перевести влажную гангрену в сухую и избежать ампутаций нижних конечностей у 40-60% больных [11-13].
Патогенез развития СДС сложен и связан с несколькими первичными факторами риска, которые включают нейропатию, ишемию, инфекцию и иммунологические нарушения, на фоне которых могут развиваться тяжелые гнойно-некротические процессы [14].
Ведущими среди факторов риска гнойно-некротических осложнений СДС являются нейропатия (78%) и деформация стопы (63%). Реже среди факторов риска встречаются отек стопы (37%), ишемия (35%) и гиперкератоз (30%) [15, 16].
Основным патологическим процессом, приводящим к развитию нейропатии, является активация перекисного окисления липидов. Свободные радикалы нарушают деятельность структур, в первую очередь эндотелия, вызывая эндоневральную гипоксию и приводя к развитию диабетической полинейропатии [17-19]. Согласно сосудистой теории, микроангиопатия сосудов, снабжающих кровью периферические нервы, является основной причиной нервных нарушений при СД [11-14].
Сосудистые изменения связаны с нарушением образования оксида азота (NО). NО играет важную роль нейронального мессенджера в центральной нервной системе, а также является эндотелиальным релаксирующим фактором, определяющим вазодилатацию. Уменьшение количества NО приводит к снижению эндоневрального кровотока и, как следствие, к сосудистым и метаболическим нарушениям, что приводит к развитию нейропатии [20-21].
Помимо нейропатии, важным фактором патогенеза СДС является поражение периферических артерий, что может служить одной из причин образования язв, гангрены, а также увеличивает риск развития инфекции и в конечном итоге приводит к высокой ампутации [23-24]. Поражение периферических артерий встречается в 20 раз чаще у больных СД, чем у лиц, не страдающих этим заболеванием [4]. Морфологически атеросклеротические изменения сосудистой системы у больных СД и у лиц без СД одинаковы, однако у пациентов с СД имеется ряд особенностей в характере атеросклеротических изменений. Поражение крупных сосудов у больных СД встречается в виде: а) атеросклероза  – ​бляшки на интиме; б) кальцифицирующего склероза Минкеберга; в) диффузного фиброза интимы. При СД атеросклеротические поражения артерий крупного и среднего калибра развиваются значительно в более раннем возрасте, чем при его отсутствии [25]. Для СД также характерны относительно редкое поражение крупных сосудов и частое поражение артерий среднего и мелкого калибра. Поражение артерий дистальнее подколенной артерии наблюдается у 66% больных с гангреной пальцев стопы в сочетании с СД и лишь у 17% пациентов с аналогичными гангренозными изменениями без СД [27].
Основой патогенеза атеросклероза у больных СД является нарушение липидного обмена. Повышение уровня холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и снижение уровня липопротеинов высокой плотности встречаются у более чем 60% пациентов с СД [28, 29]. С другой стороны, гипергликемия оказывает прямое действие на сосуды за счет гликозилирования различных белков (липопротеины сосудистой стенки, коллаген), способствуя гиперкоагуляции и нарушению функции сосудов в различных органах, а также прогрессированию атеросклероза [30]. Последовательность событий может быть представлена следующим образом: повреждение эндотелия в сочетании с агрегацией тромбоцитов и высвобождением тромбоцитарных и моноцитарных факторов роста приводит к гладкомышечной пролиферации с последующим формированием фиброзных бляшек, позднее замещающихся холестерином и кальцифицирующихся [31-32]. Среди многочисленных нарушений в свертывающей системе крови у больных СД также обнаруживают гиперфибриногенемию и снижение фибринолиза [33]. Функциональное состояние тромбоцитов в условиях гипергликемии характеризуется склонностью к адгезии и спонтанной агрегации. В совокупности все перечисленные факторы могут приводить к агрегации тромбоцитов с формированием тромбов [34, 35]. Одним из непременных условий атеросклеротического поражения сосудов является повреждение эндотелия, которое открывает путь для взаимодействия тромбоцитов с гладкомышечными клетками и коллагеном сосудистой стенки. Кроме того, эндотелиальные клетки у больных СД в значительно меньшей степени синтезируют простациклин, что снижает активность антикоагулянтных свойств крови. Формирование пристеночных скоплений тромбоцитов и их активация также способствуют снижению текучести крови [36].
Таким образом, в развитие макроангиопатии у больных СД включаются многие патологические механизмы (атеросклеротические и коагулопатические), которые в настоящее время объединены понятием «атеротромбоз». Его возникновение и развитие приводят к резкому снижению кровообращения в пораженной конечности, создавая условия для развития критической ишемии. При этом изменения, связанные с состоянием самой сосудистой стенки, являются фоном, который существенным образом усугубляет развивающийся микроциркуляторный дисбаланс, приводя к нарушению нутритивного капиллярного кровотока, микротромбозам и изменению барьерной функции. Эти изменения существенным образом способствуют развитию обратной связи нейропатии и микроангиопатии. Сегодня стало очевидным, что микроангиопатия сама по себе может не привести к развитию язвенного процесса в стопе. В основе формирования некроза лежит недостаточность микроциркуляторного кровотока, обусловленная развитием макроангиопатии и полинейропатии. Вместе с тем нарушение функции эндотелиоцитов капилляров и других сосудов создает условия, способствующие прогрессированию нейропатии и макроангиопатии, дополняя и отягощая возникающие при этом нарушения, а их сочетание приводит к формированию гнойно-некротического поражения мягких тканей.
Согласно данным Международной рабочей группы по диабетической стопе (International Working Group on the Diabetic-Foot, 2000), выделяют 3 клинические формы СДС: нейропатическую, нейроишемическую и ишемическую. В последнее время ограничиваются выделением нейропатической и нейроишемической форм СДС. Кроме того, как отдельную выделяют нейроостеоартропатическую форму. Для определения тяжести и глубины гнойно-некротического поражения мягких тканей используют классификацию F. W. Wagner (1979), включающую 6 степеней тяжести поражения стопы: 0 – ​отсутствие язвы; 1 – ​поверхностная язва; 2 – ​глубокая язва без признаков острой инфекции; 3 – ​глубокая язва с поражением мышц, осложненная остеомиелитом, абсцессами, флегмонами; 4 – ​гангрена пальца или переднего отдела стопы; 5 – ​гангрена всей стопы.
Отдельно следует отметить ситуации развития критической ишемии нижних конечностей на фоне СД, что представляет собой одну из актуальных проблем современной ангиологии и сосудистой хирургии в связи с высоким ­риском ампутации нижних конечностей и смертности [55]. Чаще всего у этих больных имеется многоуровневое поражение артерий нижних конечностей. У больных с СДС, которые составляют большую часть таких пациентов, типичным является поражение как инфраингвинальных артерий, так и артерий голени. Причем для артерий ниже коленного сустава характерны множественные протяженные поражения с преобладанием окклюзий, что наряду с малым диаметром артерий требует выполнения сложных сосудистых вмешательств для их реваскуляризации.

В связи с разнонаправленностью патогенеза гнойно-некротических форм СДС консервативные методы лечения являются составной частью комплексного подхода. Они должны рассматриваться как неотъемлемый элемент, дополняющий этапное хирургическое лечение. Комплекс консервативной терапии необходимо проводить по схеме с учетом патогенеза и клинической формы осложнений СДС.

В клинике ГУ «Институт общей и неотложной хирургии им. В. Т. Зайцева НАМН Украины» (г. Харьков) принят комплексный, патогенетически обоснованный подход к лечению пациентов с СДС. Лечение осуществ­ляется по следующей схеме: компенсация СД (перевод на дробную инсулинотерапию); метаболическая терапия (Актовегин, препараты α-липоевой кислоты, витамины группы В); антикоагулянтная и ангиотропная терапия; ­антибактериальная терапия; физические методы лечения; терапия, направленная на лечение остеопороза (препараты кальция); стимуляция коллатерального кровотока.
Декомпенсация СД, наличие гнойно-некротического очага, а также предстоящее оперативное лечение являются абсолютными показаниями для перевода больных на инсулинотерапию. При достижении нормогликемии хирургическая санация может способствовать развитию гипогликемии с тяжелыми последствиями, поэтому считается необходимым в течение раннего послеоперационного периода поддерживать уровень глюкозы крови в пределах 7,5-8,5 ммоль/л.
Антибактериальная терапия – ​один из важных компонентов консервативного лечения гнойно-некротических осложнений СДС. Неконтролируемая или плохо контролируемая инфекция существенно ухудшает прогноз сохранения конечности или самой жизни. Даже непатогенные микроорганизмы могут быть причиной тяжелого распространенного инфекционного процесса у больных СД [37, 38]. Одной из наиболее сложных задач хирурга при лечении пациентов с хирургической инфекцией на фоне СД является проведение адекватной антимикробной терапии  – ​выбор препарата, его дозировка, режим и пути введения.
Глубина поражения, тяжесть заболевания и предшествующий прием антибиотиков оказывают влияние на характер инфекции у пациентов с СДС. Аэробные грамположительные кокки, колонизирующие кожные покровы, первыми контаминируют рану или кожные дефекты. S. aureus и β-гемолитические стрептококки групп А, В и С чаще всего высеваются у больных с инфекционными осложнениями на фоне СДС. Длительно существующие язвы и сопровождающие их инфекционные осложнения характеризуются смешанной микрофлорой, состоящей из грамположительных кокков (стафилококков, стрептококков, энтерококков), представителей Enterobacteriaceae, облигатных анаэробов и в ряде случаев – ​неферментирующих грамотрицательных бактерий (Pseudomonas sрр., Acinetobacter  sрр.). У больных, неоднократно леченных в стационаре антибиотиками широкого спектра действия и подвергавшихся оперативным вмешательствам, нередко высеваются полирезистентные штаммы возбудителей, в частности метициллинрезистентные стафилококки, энтерококки, неферментирующие грамотрицательные бактерии, энтеробактерии. Назначая антибактериальную терапию при инфекциях полимикробной этиологии, нет необходимости в комбинациях антибиотиков, активных в отношении всех как выявленных при микробиологическом исследовании, так и предполагаемых возбудителей. Препараты должны быть активны в отношении наиболее вирулентных патогенов: S. aureus, β-гемолитических стрептококков, энтеробактерий и некоторых анаэробов. Значение менее вирулентных бактерий, таких как коагулазонегативные стафилококки и энтерококки, в развитии инфекционного процесса может быть невелико. У пациентов с распространенным целлюлитом на фоне поверхностной язвы, особенно при условии, что ранее применялись антибиотики широкого спектра действия, высока вероятность полимикробной этиологии инфекции; также нельзя не учитывать устойчивость микрофлоры, что особенно характерно для грамотрицательных бактерий и/или стафилококков. Поэтому назначение антибиотиков широкого спектра действия, активных не только против аэробов, но и анаэробов, предпочтительно [41-43].

В связи с распространением метициллинрезистентных штаммов стафилококков целесообразно включать в протоколы лечения СДС препараты с выраженной активностью против них с учетом данных локального мониторинга – ​ванкомицин, линезолид, тайгециклин.

До последнего времени золотым стандартом лечения СДС, вызванного золотистым стафилококком, были ванкомицин и рифампицин. Однако в публикациях, посвященных лечению СДС, в течение последних лет четко отслеживается тенденция к росту количества исследований эффективности препарата класса оксазолидинонов – ​линезолида при лечении тяжелой инфекции мягких тканей, стафилококковой бактериемии и других жизнеугрожающих инфекций, вызванных грамположительной микрофлорой [45-47], в том числе доказана эффективность этого препарата в отношении резистентной флоры [48, 49]. Грамотрицательные аэробы являются природно устойчивыми к линезолиду, исключение составляют Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Bacillus pertussis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella spp., к ним отмечается умеренная чувствительность препарата. Линезолид активен в отношении золотистого и коагулазонегативных стафилококков (МПК₉₀ 1-2 мкг/мл). Важным является тот факт, что препарат сохраняет активность в отношении штаммов стафилококков (и  чувствительных, и резистентных к метициллину) и ванкомицинустойчивых штаммов ­энтерококков при ­различных фенотипах ­устойчивости к гликопептидам (Van A и Van B). Линезолид имеет подобную ванкомицину активность в отношении грамотрицательных анаэробов – ​Clostridium perfringens, C. difficile и пептострептококков. В отличие от ванкомицина линезолид влияет на грамотрицательные анаэробы, такие как Bacteroides fragilis, Fusobacterim spp., Prevotella spp. Биодоступность препарата составляет 100%, проникновение в ткани не зависит от нарушений кровоснабжения, что дает возможность применять его у пациентов с расстройствами периферического кровообращения [27, 35]. Научные исследования показали высокую эффективность линезолида при лечении остеомиелита, составляющую 80% [50-54].

Патогенетически обоснованным считается назначение Актовегина, который с декабря 2012 г. вошел в «Уніфікований клінічний протокол медичної допомоги. Цукровий діабет тип 2» МЗ Украины (А.4.11. Лікування діабетичної больової нейропатії), утвержденный 21.12.2012 г. № 1118.

Следует отметить, что Актовегин содержит особые вещества – ​инозитолфосфоолигосахариды, обладающие инсулиноподобным действием, которое отличается от действия самого инсулина преимущественным влиянием на белки-переносчики глюкозы, а не на увеличение ее потока. Добавление Актовегина в схему терапии больных с СДС II-V стадии гнойно-некротического процесса по F. W. Wagner способствует оптимизации тактики хирургического лечения, сохранению стопы и ее опорной функции [58]. В послеоперационном периоде на фоне лечения Актовегином стабилизируется течение раневого процесса, нормализуются сроки течения всех его фаз за счет достоверного улучшения микроциркуляции по данным транскутанного измерения напряжения кислорода [59]. После малых операций на стопе Актовегин способствует более быстрому уменьшению отека стопы, исчезновению инфильтрации краев раны, снижению выраженности локальной гиперемии и гипертермии стопы. Также препарат ускоряет процессы репарации послеоперационных ран. Кроме того, у пациентов с нейроишемической и ишемической формами СДС, принимавших Актовегин, отмечается тенденция к снижению риска высоких ампутаций конечностей в отдаленный период [60]. Препарат назначается по 2 г внутривенно в течение 10 сут с последующим переходом на пероральные формы (длительность курса – ​2 мес).

В основе хирургического лечения гнойно-некротических поражений стоп у больных СД лежат принципы активной хирургической тактики, включающие хирургическую обработку раны, дополнительные методы физической обработки раны (пульсирующая струя, ультразвук), местное лечение гнойного очага современными перевязочными средствами, ранние восстановительные операции.

Хирургическая тактика при развитии гнойно-некротических осложнений определяется не только выраженностью гнойно-некротических проявлений, но и формой СДС. Это обстоятельство заставляет следовать диагностическому алгоритму, который направлен на определение формы СДС, выявление локализации и распространенности гнойно-некротического процесса, а также возможные признаки генерализации инфекции.
Основной целью хирургического лечения гнойно-некротических проявлений СДС является сохранение конечности и жизни больного. Неправильно выбранная тактика может привести к утрате конечности, а в наиболее тяжелых случаях – ​к летальному исходу. Так, при нейроишемической форме СДС с некрозами в дистальных отделах стопы хирургические операции, выполняемые в ранние сроки, еще до появления зоны демаркации и купирования критической ишемии, могут привести к прогрессированию зоны некроза. Напротив, в ряде случаев гнойно-некротические изменения у больных с нейропатической инфицированной формой СДС (флегмона, язвы, некроз) трактуются как осложнения, наступившие вследствие ишемии конечности, что приводит к выполнению необ­основанных ампутаций. Хирургические вмешательства при гнойно-некротических процессах на стопе в настоящее время не являются этапом подготовки к ампутации конечности на уровне бедра или голени. Они имеют самостоятельное значение и направлены на сохранение опорной функции нижней конечности. Хирургический этап должен по возможности выполняться на фоне полного обследования пациента в сочетании с адекватным консервативным лечением и разгрузкой пораженной конечности. Хирургические вмешательства при гнойно-некротических процессах на стопе наиболее эффективны при отсутствии выраженного отека конечности, ликвидации ишемии стопы, стабилизации общего состояния пациента, коррекции углеводного обмена и проведении адекватной антибиотикотерапии.
В нашей клинике имеется значительный опыт ведения данной категории пациентов. Показанием к экстренным оперативным вмешательствам является влажная гангрена стопы.
Срочные оперативные вмешательства выполняются в случае таких тяжелых инфекций, как флегмона стопы, глубокие абсцессы стопы, гнойно-некротические раны, не  имеющие адекватного дренирования, отдаленные септические метастатические очаги, вновь образующиеся абсцессы и плохо дренируемые гнойные затеки.
Показаниями к плановым операциям служат: хронический остеомиелит костей стопы, вторичные некрозы в ране или трофической язве (этапные некрэктомии), наличие раневого дефекта кожных покровов мягких тканей стопы (различные варианты реконструктивных и пластических операций).
Сосудистые вмешательства выполняются в случае ишемии IIБ, III, IV степени при наличии условий для проведения реконструктивной операции по сосудистому статусу; при неэффективности консервативного лечения.
Развитие специального инструментария для выполнения эндоваскулярных вмешательств (ЭВ) на артериях голени значительно расширило возможности хирургического лечения больных с критической ишемией нижних конечностей на фоне СД [56, 57].
ЭВ применяли при распространенных поражениях ­бедренно-подколенного сегмента типов А и В (TASC II), поражениях артерий голени и стопы, высоком периоперационном риске и низкой ожидаемой продолжительности жизни. При поражениях типов С и D при наличии адекватного оттока и подходящей аутовены для шунта предпочтение в выборе метода лечения отдавали операциям шунтирования.
В данной работе мы хотели бы подробнее осветить результаты комплексного лечения СДС с применением ЭВ.
ЭВ (баллонная ангиопластика, стентирование) на артериях нижних конечностей выполняли под местной анестезией. В большинстве случаев использовали ипсилатеральный антеградный доступ через общую бедренную артерию. Для прохождения стенозированных и окклюзированных участков применяли 0,014-0,035 проводники с поддержкой 4-5 F диагностическими ангиографическими катетерами соответствующей конфигурации. В некоторых случаях для реканализации и дилатации непротяженных стенозов и окклюзий использовали баллонные катетеры для коронарной ангиопластики. Стентирование пораженных участков артерии выполняли в случае возникшей обструктивной диссекции или сохранения после повторной баллонной ангиопластики резидуального стеноза более 50%. Стентирование артерий бедренно-подколенного сегмента проводили с помощью саморасправляемых нитиноловых стентов, в артерии голени устанавливали баллонрасправляемые коронарные стенты разных производителей. Во время процедуры интраартериально вводили 5-10 тыс. ЕД гепарина. При необходимости (в случае развития спазма артерии) интраартериально болюсно вводили нитроглицерин в дозе 200-400 мкг. После вмешательства пациенты продолжали пероральный прием клопидогреля по 75 мг/сут в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг ежедневно. ЭВ считали технически успешным при восстановлении магистрального кровотока по артериям голени, в которых выполнялись данные вмешательства.
Только после восстановления физиологических механизмов раневого процесса, обеспечивающих отграничение некрозов, очищение раневой поверхности, а также активизации процессов репарации в ране возникают условия для успешного выполнения восстановительных операций. Проведение ранних восстановительных операций является обязательным компонентом хирургического лечения СДС. Устранение дефекта стопы должно осуществляться на фоне компенсации общего состояния пациента, устранения инфекционного процесса и купирования ишемии конечности. В ГУ «Институт общей и неотложной хирургии им. В. Т. Зай­цева НАМН Украины» применяются различные виды кожных пластик, наложение первичных и вторичных швов.
Результаты лечения 122 больных, которым на базе института в период с 2001 по 2015 г. выполнялись ЭВ, убедительно показывают эффективность избранной тактики лечения. Таким образом, технический успех констатирован у 90% пациентов, ранние осложнения составили 10%.
В отдаленном послеоперационном периоде (сроки в среднем составили 18,7±6,4 мес) сохранение конечности отмечено у 93,5%; выживаемость пациентов составила 90,8%.
Таким образом, лечение СДС, в том числе при наличии критической ишемии нижних конечностей, требует междисциплинарного подхода, клинический исход зависит главным образом от адекватного лечения инфекции и успеха процедуры реваскуляризации. Выбор метода реваскуляризации определяют анатомические характеристики поражения и клинический статус пациента.

Список литературы находится в редакции.

UA/AVG/0216/0011