Лимфопролиферативные заболевания в фокусе внимания специалистов

15-17 октября 2014 года в г. Киеве прошла V юбилейная конференция «Что нового в диагностике и лечении лимфом?», в рамках которой ведущие специалисты обсудили новейшие научные данные, касающиеся терапии лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ). По сложившейся традиции этот ежегодный научный форум собирает ведущих зарубежных экспертов, которые делятся клиническим опытом и обсуждают результаты международных исследований. В этом году, в связи с непростой ситуацией в Украине, зарубежные эксперты выступили на форуме в режиме онлайн-трансляции.

Заместитель директора Национального института рака (НИР, г. Киев), заведующая научно-исследовательским отделением химиотерапии гемобластозов, доктор медицинских наук Ирина Анатольевна Крячок посвятила выступление наиболее актуальным аспектам современных стандартов лечения высоко агрессивных лимфом в Украине. Она напомнила, что показатели пятилетней выживаемости при лимфоме Ходжкина (ЛХ) и неходжкинских лимфомах (НХЛ) достаточно высоки. Кроме того, в последние 20 лет улучшились показатели выживаемости пациентов с ЛПЗ в мире, такая же тенденция наблюдается и в Украине. Среди по-прежнему актуальных проблем – необходимость использовать единые подходы к диагностике и лечению ЛПЗ, отсутствие единого унифицированного регистра больных ЛПЗ. Кроме того, не отслеживаются показатели эффективности диагностики и терапии, отсутствует референтная лаборатория, имеет место низкая настороженность врачей первичного звена, не во всех центрах достаточное количество диагностического оборудования, не хватает специалистов и мощностей для проведения трансплантации костного мозга. Тем не менее успехи тоже имеются. По объективным данным НИР, за 5 лет (анализ 2012 г.) улучшились показатели выживаемости больных ЛХ на 10%, НХЛ – на 22%. Это стало возможным за счет современного уровня диагностики и мультидисциплинарного подхода к лечению. В планах на ближайшее будущее – создание в НИР референтных лабораторий на базе патологоанатомической и молекулярно-генетической лабораторий, потребность в которых остро ощущается. Данные, которые были получены НИР в рамках многоцентровых исследований, посвященных лечению ЛПЗ, признаны на международном уровне.

В октябре 2013 г. Министерством здравоохранения Украины был утвержден единый унифицированный протокол по диагностике и лечению больных лимфомами, что стало значимым шагом к достижению единых стандартов. На этапе утверждения в МЗ находятся рекомендации по диагностике и лечению хронического лимфолейкоза, а также множественной миеломы. Эти документы, что немаловажно, предназначены не только для узких специалистов, но и для врачей первичного звена, так как в них описаны меры, которые должны быть предприняты для повышения качества ранней диагностики ЛПЗ.
Как подчеркнула выступающая, лечение пожилых пациентов с агрессивными лимфомами в нашей стране представляет особую проблему в связи с тем, что заболеваемость ЛПЗ с возрастом увеличивается. По данным Национального канцер-регистра, заболеваемость лимфомами в возрасте до 70 лет составляет 3-4 случая на 100 тыс. населения, а в возрасте старше 70 лет уже превышает 15 случаев на 100 тыс. населения. При этом около 20% больных лимфомами не получают специального лечения, из них 70% – лица старше 60 лет. Очевидно, что такие пациенты имеют более высокую частоту сопутствующих заболеваний, более тяжелое общее состояние, и зачастую врачи боятся назначать специальную терапию. В то же время результаты международных исследований GELA и RICOVER подтвердили целесообразность лечения больных ЛПЗ, показав улучшение выживаемости почти на 5 лет у пациентов пожилого возраста, которые получали терапевтические схемы с использованием ритуксимаба. В последние годы в рекомендациях ESMO и NCCN этой категории пациентов уделяется особое внимание, стандарты для лечения выделены отдельно.

О современных подходах к терапии диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ) рассказал директор отделения лимфолейкоза, заместитель директора отделения медицинской онкологии Научного института Сан-Рафаэля (г. Милан, Италия), ответственный редактор проекта Европейской школы онкологии «Неходжкинские лимфомы» и «Болезнь Ходжкина» (Projekt ESO/Start) Andres Jose Maria Ferreri. ДВККЛ – наиболее распространенный тип НХЛ у взрослых, средняя заболеваемость составляет 7-8 случаев на 100 тыс. человек в год. Заболевание возникает преимущественно у пожилых пациентов, при этом средний возраст постановки диагноза примерно 70 лет. В последние годы с введением усиленного режима цитотоксической терапии и добавлением таргетного препарата (ритуксимаба) результаты терапии ДВККЛ существенно улучшились.
Золотым стандартом терапии агрессивных лимфом остается R-CHOP – химиотерапевтическая схема с добавлением ритуксимаба, для пациентов молодого возраста из группы низкого риска стандартным является режим R-CHOP-21. Проблемной группой, для которой особенно важен поиск новых подходов к химиотерапии (ХТ), являются молодые больные из группы высокого риска; необходим поиск новых подходов к их лечению, в том числе интенсификации терапии за счет снижения интервала между введениями (схема R-CHOP-14), проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией костного мозга; исследуется схема R-EPOCH.
Говоря о новых подходах к лечению, докладчик отметил, что все более широкое применение в диагностике ДВККЛ находит определение подтипов заболевания по алгоритму Ханса, который позволяет дифференцировать лимфомы из активированных В-клеток (АВС) или из клеток герминального центра, а выявить определить медиастинальную лимфому. Для последней уже определены специфические алгоритмы лечения. Выделение подтипа АВС представляет интерес с точки зрения предсказания эффективности терапии: по данным некоторых исследований, добавление бортезомиба к стандартной схеме R-CHOP увеличивает эффективность лечения. Все более актуальным является правильное определение подвариантов лимфомы серой зоны: два из них – В-клеточная лимфома, неклассифицированная с фенотипом, промежуточным между ДВККЛ и лимфомой Беркитта, и с фенотипом, промежуточным между ДВККЛ и классической ЛХ, – уже внесены в международную классификацию Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), еще два подварианта активно обсуждаются.
Как показывают исследования, 10% ДВККЛ имеют мутацию (транслокацию) в гене Myc, которая ассоциируется с плохим ответом на R-CHOP. Определение мутации этого гена является чрезвычайно важным, поскольку позволяет выделить особо агрессивный тип ДВККЛ. При медиане наблюдения 48 мес бессобытийная выживаемость при Myc⁺ и Myc^- ДВККЛ составила 83 и 76% соответственно. При лимфоме Беркитта с Myc-транслокацией применение режима DA-EPOCH-R должно повысить эффективность лечения.

Вопросы терапии индолентных лимфом осветил представитель исследовательской группы Swiss Group for Clinical Cancer Research из Института онкологии Южной Швейцарии, профессор Michele Ghielmini (г. Беллинцона, Швейцария). Как известно, наиболее часто встречающимся вариантом среди индолентных НХЛ является фолликулярная лимфома (ФЛ), которая занимает второе место среди всех НХЛ после ДВККЛ. Средний возраст заболевших составляет 60 лет.

В лечении ФЛ до сих пор не определены оптимальные подходы. Выбор лечебной тактики основывается на клинических проявлениях заболевания, массе опухоли и факторах прогноза. Используют тактику выжидательного наблюдения, лучевую терапию, моно- и полихимиотерапию, иммунотерапию, иммунохимиотерапию и поддерживающее лечение. Выбор тактики выжидательного наблюдения может быть обоснован следующими факторами: возможным наступлением непродолжительных самопроизвольных ремиссий (до 25%), высокой средней продолжительностью жизни (более чем у 50% пациентов – 10 лет), пожилым возрастом пациентов (>50% больных старше 60 лет), медианой до начала терапии 3 года. Выбор 1-й линии терапии остается предметом обсуждения.

Существует два подхода к лечению ФЛ: агрессивный (терапия по схеме CHOP-R (B-R) + поддержка ритуксимабом), который подразумевает достижение максимальной регрессии опухоли и продление жизни, и щадящий, используемый для пациентов пожилого возраста и основанный на применении ритуксимаба и других биологических препаратов, позволяющих остановить прогрессирование заболевания при сохранении качества жизни. Общая тенденция лечения лимфом низкой степени злокачественности в последнее время заключается в интенсификации 1-й линии терапии. Это основано на возможности достижения у большего количества больных полной и более продолжительной ремиссии.

Лечение необходимо начинать при появлении симптомов интоксикации (повышении температуры тела, ночном потоотделении, уменьшении массы тела и др.), если отмечены дальнейшее увеличение лимфоузлов, прогрессирование заболевания, миелосупрессия по причине опухолевой инфильтрации. Лучевую терапию проводят в I/II локализированной стадии только в 15-20% случаев.
В целом современный алгоритм ведения пациентов с ФЛ может выглядеть как выбор между тремя опциями:
– тактика выжидательного наблюдения;
– терапия без включения химиопрепаратов (ритуксимаб в течение 1-2 лет, комбинация ритуксимаба и леналидомида, радиоиммунотерапия, участие в клинических исследованиях новых препаратов);
– ритуксимаб в сочетании с химиотерапией (CHOP или бендамустин, или хлорамбуцил) ± поддерживающая терапия ритуксимабом.
При выборе подхода к лечению руководствуются прогностическими факторами, наличием симптомов, а также приоритетами для пациента (увеличение продолжительности жизни, улучшение качества жизни, достижение длительной ремиссии).

О лечении хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) рассказал директор Института онкологии Южной Швейцарии, доктор медицинских наук, профессор Franco Cavalli (г. Беллинцона, Швейцария), один из основателей группы по изучению экстранодальных лимфом. Сегодня об этом заболевании известно многое. Клиническое течение ХЛЛ бывает разным. Лейкемические клетки в периферическом кровотоке – лишь малая часть проявления заболевания ХЛЛ, основной процесс происходит в лимфатических узлах, в которых может отмечаться разная скорость пролиферации. Когда же нужно начинать лечение ХЛЛ? В настоящее время большое внимание уделяется поиску маркеров, позволяющих определить, когда следует начинать лечение, но пока специалисты к единому мнению по этому вопросу не пришли, поэтому они ориентируются на клинические параметры, такие как прогрессия заболевания, спленомегалия, увеличение лимфоузлов, цитопения, наличие симптомов и т.д.
ХЛЛ может возникать из клеток разного уровня дифференцировки. Установлены статистически достоверные различия по выживаемости, в зависимости от экспрессии маркера CD38 и мутации гена вариабельного региона иммуноглобулинов (IgV). На сегодняшний день подтверждена значимость хромосомных аномалий при ХЛЛ. Результаты исследований показали, что при мутации del(13q) прогноз достаточно благоприятен, при del(11q) он ухудшается и наименее благоприятен у пациентов с мутацией del(17p). Также существует мнение о накоплении неблагоприятных генетических событий у пациентов с исходно нормальным генотипом.
Таргетная терапия, направленная против CD20 (ритуксимаб), обеспечивает существенное улучшение показателей выживаемости при симптоматическом ХЛЛ. У больных с высоким риском могут использоваться FCR, сочетание ритуксимаба и бендамустина, обинутузумаб + хлорамбуцил; исследуются возможности офатумумаба, алемтузумаба, а также химиоиммунотерапия с включением ингибиторов киназ и/или ингибиторов Bcl-2. Говоря о критических сигнальных путях и новых целевых агентах при B-клеточных злокачественных новообразованиях, докладчик упомянул о сигнальном пути BCR, который перспективен для применения таргетной терапии, поскольку участвует в росте опухолевых клеток и их распространении. В данном контексте исследуются новые ингибиторы, воздействующие на несколько компонентов сигнального пути BCR, в том числе BTK (ибрутиниб), PI3K delta (иделалисиб) и др.

В настоящее время проводится исследование II фазы по изучению эффективности комбинации иделалисиба с ритуксимабом у ранее не леченных больных ХЛЛ. В рамках исследования лечение продолжается до тех пор, пока пациент получает от него преимущества; получены обнадеживающие результаты. Исследуется применение комбинации леналидомида и ритуксимаба при рефрактерном/рецидивирующем течении ХЛЛ. Показано, что эффективность такой терапии не зависит от биологических особенностей опухоли (различия недостоверны), в то же время показатели выживаемости без прогрессирования и общего уровня ответа на лечение достоверно ниже у больных, проявляющих рефрактерность к флударабину. Комбинация леналидомида и ритуксимаба с последующим переходом на поддерживающую терапию леналидомидом сегодня рассматривается в качестве новой опции для пациентов с рефрактерным/рецидивирующим течением ХЛЛ. При этом показано, что общий уровень ответа сопоставим в общей популяции также у лиц с известными неблагоприятными цитогенетическими маркерами (65 против 55%). Не отмечено разницы в выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости между пациентами с наличием мутаций del 11q и 17р и без него. Медиана выживаемости без прогрессирования в этом исследовании составила 24,3 мес, медиана общей выживаемости – 27,9 мес (J.E. Chang, 2012).
На ASCO-2014 были озвучены предварительные результаты 3-летнего исследования ибрутиниба у больных ХЛЛ, которые показывают наличие выраженного ответа на монотерапию. Лечение хорошо переносится, исследование продолжается в настоящее время. В другом испытании ибрутиниб продемонстрировал значительно лучшие показатели ответа на терапию и выживаемости по сравнению с офатумумабом, причем уровень ответа не зависел от исходных клинических и генетических параметров.
О роли позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в диагностике лимфом рассказал профессор A. Gallamini (Италия). Как известно, ПЭТ-исследование остается стандартом стадирования и финальной оценки эффективности терапии, а компьютерная томография – для промежуточной оценки. Дальнейшее развитие ПЭТ-исследований позволяет зарубежным экспертам говорить о возможности в будущем исключить биопсию костного мозга из стандартного алгоритма обследования. Необходимо проведение оценки не только по ПЭТ-позитивности или ПЭТ-негативности, но и с учетом целого ряда критериев: метаболического объема опухоли, общего гликолиза опухоли и т.д. Один из новых подходов – выбор терапии, основанный на результатах ПЭТ (например, при ЛХ).
О новых тенденциях в терапии ЛХ рассказал основатель Немецкой группы по исследованию ЛХ (GHSG) профессор V. Diehl. Представленные докладчиком материалы рассмотрены в рамках отдельной публикации.
Зарубежные эксперты единодушны в оценке высокой актуальности дальнейших исследований, посвященных возможностям применения таргетных препаратов в лечении ЛПЗ. Очевидно, что благодаря использованию таргетной терапии стало возможным повышение продолжительности и качества жизни больных лимфомами.
В рамках форума также были рассмотрены проблемы биотехнологических лекарственных средств и биосимиляров; вопросы паллиативной терапии, организации хосписной помощи, лечения и профилактики осложнений химиотерапии. Кроме того, состоялся мастер-класс для патогистологов и клиницистов, посвященный диагностике ЛПЗ. Отличительной особенностью обучающего семинара стала практическая направленность с акцентом на достижение европейского уровня диагностики и лечения лимфом, а также на использование современных технологий.

В целом форум отличался традиционно высоким научным и организационным уровнем проведения. Все зарубежные эксперты, выступившие в онлайн-режиме, выразили поддержку украинским коллегам и надежду на то, что сложная ситуация в Украине, которая помешала им посетить Киев в этом году, скоро завершится. Предполагается, что VІ конференция, посвященная современным подходам к лечению ЛПЗ, состоится в запланированном режиме.

Подготовила Катерина Котенко