Миорелаксанты при боли в спине: мировой опыт и принципы рационального выбора

Статья в формате PDF.

Патологически повышенный тонус скелетных мышц, обозначаемый термином «спастичность», – один из самых распространенных неврологических синдромов. Его причиной являются патологические состояния и травмы, которые затрагивают α-мотонейроны спинного мозга, центральные мотонейроны коры головного мозга, пирамидные или экстрапирамидные пути и подкорковые центры, регулирующие тонус скелетной мускулатуры. Спастичность может наблюдаться при рассеянном склерозе, инсультах, церебральном параличе, черепно-мозговых и спинальных травмах, нейродегенеративных заболеваниях. Выраженность варьирует от легкого напряжения определенной группы мышц до постоянного болезненного спазма, приводящего к развитию контрактур, грубых нарушений осанки и движений.

Кроме того, мышечный спазм возникает при неспецифической мышечно-скелетной патологии, такой как спондилиты, спондилоартроз (остеохондроз) и миофасциальный болевой синдром в рамках нозологических форм «боль в шее» и «боль в нижней части спины». Считается, что рефлекторная мышечная ригидность в данном случае носит защитный характер – предотвращает избыточные движения в поврежденном или воспаленном суставе. Однако длительный спазм приводит к нарушению кровообращения в соответствующих мышцах и суставах, образованию триггерных точек в мышечной ткани, посылающих ноцицептивные импульсы в центральную нервную систему (ЦНС). Замыкается порочный круг «боль – мышечный спазм – боль», и острый миофасциальный синдром становится хроническим.

В развитии и прогрессировании спастичности этиология заболевания играет незначительную роль, более важное значение приобретают локализация и размеры поражения ЦНС. Поэтому лечение синдрома спастичности основывается скорее на индивидуальных потребностях пациента, чем на специфике основного заболевания. На основании эмпирического опыта и данных доказательной медицины для облегчения мышечного спазма при неврологических заболеваниях и скелетно-мышечных болевых синдромах применяются препараты с миорелаксирующим эффектом.

Миорелаксанты формально относятся к разным фармакологическим группам и существенно различаются по механизмам действия и профилям побочных эффектов. Так, баклофен, бензодиазепины и габапентин действуют как агонисты тормозного нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), но с преимущественным влиянием на разные отделы ЦНС. Клонидин и тизанидин являются агонистами α2-адренорецепторов. Миорелаксирующий эффект толперизона связывают преимущественно со стабилизацией нейрональных мембран посредством блокады входящего натриевого тока, что приближает его по механизму действия к местному анестетику лидокаину (E. Chang et al., 2013).

В связи с высокой распространенностью скелетно-мышечных болевых синдромов, в частности неспецифической боли в спине, практические аспекты применения миорелаксантов для лечения данной категории пациентов приобретают особую медико-социальную значимость.

Миорелаксанты в рекомендациях по лечению боли в спине
В экспертных рекомендациях по лечению острой боли в спине миорелаксанты занимают стабильную позицию альтернативы нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП) или второго ряда после неэффективности НПВП без каких-либо предпочтений по выбору конкретного препарата.

Недавно были изданы обновленные рекомендации Американской коллегии терапевтов (American College of Physicians, ACP) по неинвазивному лечению острой, подострой и хронической боли в нижней части спины (A. Qaseem, T. J. Wilt, R.M. McLean et al. Annals of Internal Medicine, 2017; 166 (7): 514-530).

Эксперты констатировали достаточно убедительные доказательства эффективности миорелаксантов при острой боли в спине в сроки от 2 до 7 дней. По данным систематического обзора рандомизированных контролированных исследований (РКИ), выполненного в рамках Кокрановского сотрудничества, миорелаксанты обеспечивают достоверный умеренный эффект с уменьшением выраженности боли по крайней мере на 2 балла, или 30%, по 11-балльной рейтинговой шкале (M.W. van Tulder et al., 2003).

По данным этого же метаанализа, доказательства низкого качества указывают на отсутствие различий между миорелаксантами в отношении клинических исходов у данной категории больных. Другими словами, нет данных, позволяющих выделить более эффективные и менее эффективные препараты данной группы.

Американские эксперты считают недостаточными доказательства эффективности миорелаксантов в комбинации с НПВП по сравнению с монотерапией НПВП и рекомендуют делать выбор между НПВП и миорелаксантами с учетом индивидуальных механизмов развития болевого синдрома, предпочтений и профилей риска пациентов.

Например, если при обследовании пациента обнаруживается пальпаторная болезненность мышц или удается локализовать триггерные точки, нажатие на которые вызывает боль в отдаленных группах мышц, назначение миорелаксанта является рациональным выбором. Также миорелаксанты могут быть удачной альтернативой НПВП у пациентов с высоким риском развития желудочно-кишечных или почечных осложнений.

Применение миорелаксантов при хронической боли в спине считается необоснованным на основании ряда исследований, не продемонстрировавших преимуществ перед плацебо (R. Casale, 1988; H.G. Pratzel, R.G. Alken, S. Ramm, 1996).
Европейские рекомендации по лечению острой неспецифической боли в спине в первичной практике (M.W. van Tulder, A. Becker, T. Bekkering et al. Eur. Spine J. 2006; 15 (Suppl. 2): S169-S191) несколько отличаются от американских.

Рекомендуется рассмотреть возможность назначения короткого курса терапии одним из миорелаксантов самостоятельно или в комбинации с НПВП, если начальная терапия парацетамолом или НПВП не облегчает боль (в рекомендациях АСР парацетамол как вариант стартовой терапии давно не рассматривается, а при обновлении в 2017 г. исключили и ацетаминофен в связи с отсутствием доказательств эффективности).

В европейских рекомендациях из миорелаксантов перечислены тизанидин, циклобензаприн, дантролен, карисопродол, баклофен, орфенадрин и диазепам. Три систематических обзора, включившие 24 РКИ с участием в общей сложности 1662 пациентов, предоставили доказательства эффективности этих препаратов по сравнению с плацебо (S. Bigos et al., 1994; D. Henry et al., 1996; M.W. van Tulder et al., 1997).

Критерий выбора – безопасность
В американских и европейских рекомендациях отсутствуют критерии выбора конкретного миорелаксанта. Качественных прямых сравнительных исследований не проводилось. Более того, эффективность и безопасность некоторых препаратов ставились под сомнение в связи с дефицитом убедительной доказательной базы по ряду показаний и ростом числа сообщений о побочных эффектах.

Так, в 2013 г. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) было вынуждено пересмотреть показания к применению толперизона на основании данных постмаркетингового мониторинга побочных эффектов в Германии, где стали чаще регистрировать реакции гиперчувствительности на введение этого популярного миорелаксанта. Комитет EMA по лекарственным средствам для применения у человека (СНМР) повторно проанализировал доказательную базу и данные лекарственного мониторинга. С 1995 г. частота всех побочных реакций на толперизон составила 0,02/100 тыс. пациенто-дней, а частота реакций гиперчувствительности (включая крапивницу, диспноэ, ангионевротический отек и анафилактический шок) – 0,01/100 тыс. пациенто-дней. За все время не было зафиксировано ни одного фатального случая, однако 10% всех реакций гиперчувствительности были расценены как угрожающие жизни. Механизм этого явления до конца не ясен. Согласно одной из гипотез, структурная схожесть толперизона с лидокаином объясняет возможность образования гаптеновых метаболитов, которые способны активировать иммунную систему посредством ковалентной модификации протеинов.

Основываясь на результатах анализа безопас­ност­и, а также данных повторного анали­за исследований эффективности толперизо­на при синдромах мышечной спастичности, входящих в европейские показания, CHMP заключил, что риск развития реакций гиперчувствительности выше, чем считалось раньше, и что убедительно доказанная польза от применения толперизона в пероральной форме перевешивает риск только по одному показанию – симптоматическое лечение постинсультной спастичности у взрослых. Что касается инъекционной формы толперизона, особенно популярной при кратко­срочной терапии острых болевых синдромов, то эксперты CHMP проголосовали за отзыв регистрационных свидетельств по всем показаниям.

Тизанидин как альтернатива для украинских пациентов
Альтернативным миорелаксантом для широкого применения в неврологической практике является тизанидин, который зарегистрирован и в США, и в Европе и поэтому отвечает жестким требованиям к эффективности и безопасности, предъявляемым Управлением по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) и EMA. Этот имидазолиновый α2-агонист устраняет спазм скелетных мышц посредством усиления пресинаптического ингибирования мотонейронов спинного мозга. В основе механизма действия лежит подавление высвобождения возбуждающих аминокислот (в первую очередь глутамата) в спинальных вставочных нейронах, регулирующих функциональное состояние мотонейронов (O. Simon, A.P. Yelnik, 2010). Короткий период полувыведения (3-5 ч) диктует необ­ходимость частого приема, обычно через каждые 6-8 ч, для достижения устойчивого противоболевого эффекта. С другой стороны, тизанидин не влияет на нейромышечную передачу, поэтому для него не характерно такое побочное действие, как постоянная мышечная слабость (E. Chang et al., 2013).

Наиболее частые побочные эффекты тизанидина – это седация, артериальная гипотензия и сухость во рту. Седативный эффект может быть преимуществом при лечении пациентов с острой спастической болью, нарушающей сон. Тизанидин может облегчать засыпание и улучшать отдых, приближая выздоровление (S. See, R. Ginzburg, 2008).
Обычное дозирование тизанидина – 2-4 мг 3 раза в сутки, начиная с 2 мг для минимизации побочных эффектов. Максимальная суточная доза – до 36 мг.

Тизанидин входит в американские и европейские рекомендации по терапии острой боли в спине с убедительной доказательной базой. В уже упоминавшийся кокрановский метаанализ M.W. van Tulder и соавт. (2003) вошли три исследования высокого качества с участием 560 пациентов, которые продемонстрировали, что тизанидин в комбинации с аналгетиками обеспечивает достоверное снижение мышечного тонуса и улучшение результатов лечения по сравнению с монотерапией аналгетиками.

Показания к назначению тизанидина:
– болезненный мышечный спазм, связанный со статичес­кими и функциональными нарушениями позвоночника (шейный и поясничный синдромы), а также после хирургических операций (например, по поводу грыжи межпозвонкового диска);
– спастичность, обусловленная неврологическими заболеваниями (рассеянный склероз, хроническая миелопатия, дегенеративные заболевания спинного мозга, инсульт);
– спастичность вследствие повреждений головного и спинного мозга.

Выводы
• Миорелаксанты не следует рассматривать в качестве терапии первой линии неспецифических мышечно-скелетных болевых синдромов, таких как боль в спине, однако у определенных пациентов их назначение может быть рациональной альтернативой НПВП, например, при наличии факторов риска НПВП-гастропатии, нефропатии и при обнаружении признаков болезненного мышечного спазма.
• В остальных случаях миорелаксанты могут назначаться после неэффективной терапии НПВП или в сочетании с НПВП.
• Миорелаксанты следует применять только при острой боли в спине, максимум в течение 2 нед.
• Нет прямых доказательств того, что один миорелаксант эффективнее другого, однако постмаркетинговые данные об увеличении частоты реакций гиперчувствительности с 2013 г. ограничивают применение препаратов толперизона, особенно его инъекционной формы. Альтернативой с оптимальным соотношением эффективности и безопасности для украинских пациентов является тизанидин.

Подготовил Дмитрий Молчанов