Современные подходы к ведению пациентов с инсультом: акцент на полинейропротекции

Статья в формате PDF.

По материалам NeuroSummit-2016

8-10 сентября в г. Одессе состоялось одно из ключевых отечественных мероприятий в области неврологии – VIII Международный неврологический конгресс, более известный украинским врачам как NeuroSummit. Насыщенная программа конгресса включила практически все разделы неврологии, но наибольшее внимание традиционно было уделено цереброваскулярной патологии. Предлагаем читателям ознакомиться с обзором доклада член-корреспондента НАМН Украины, доктора медицинских наук, профессора Владимира Ильича Черния, который рассказал о современных подходах к лечению инсульта.

В начале своего доклада профессор отметил, что инсульт – ​гетерогенное заболевание, представляющее собой исход различных патологических состояний системы кровообращения (сосудов, сердца, крови). Причины и патогенетические механизмы его развития достаточно разнообразны, но приводят они либо к резкому ограничению кровотока (ишемический инсульт), либо к нарушению целостности стенки мозговой артерии с кровоизлиянием в вещество мозга или его желудочки (геморрагический инсульт). В зависимости от фактора, вызвавшего перекрытие просвета сосуда, ишемический инсульт можно разделить на несколько подтипов: атеротромботический, кардиоэмболический, гемодинамический, связанный с гемореологическими нарушениями, криптогенный (расслоение артерии, врожденные аномалии сосудов и др.). Определение типа и подтипа инсульта является очень важным шагом для выбора тактики лечения и вторичной профилактики повторного инсульта.
До настоящего времени опубликовано большое количество рекомендаций по ведению пациентов с инсультом, но, как подчеркнул профессор, они в значительной степени отличаются между собой. Обусловлено это недостаточной доказательной базой. Но как бы там ни было, существует ряд общепризнанных мероприятий, позволяющих увеличить шансы пациентов с инсультом на выживание. Они должны начинаться еще на догоспитальном этапе (во время транспортировки пациента в лечебное учреждение) и быть направлены на контроль и коррекцию основных физиологических констант организма.
Так, одним из ключевых направлений оказания помощи больным с инсультом на догоспитальном этапе является борьба с гипоксией, на фоне которой в ишемизированных участках мозговой ткани быстро развиваются необратимые изменения:
1. При сатурации артериальной крови кислородом менее 96% следует проводить оксигенотерапию (освободить дыхательные пути, наладить подачу кислорода через воздуховод или маску).
2. При выраженном тахипноэ и нарастании цианоза показан перевод на искусственную вентиляцию легких.
3. С целью профилактики аспирации и снижения риска отека мозга рекомендуется приподнять головной конец кровати больного на 15-30%.
4. Для нормализации температуры тела в случае гипертермии может быть использован внутривенный парацетамол.
5. Коррекцию артериального давления необходимо проводить только в том случае, если его показатели превышают 185 мм рт. ст. для систолического и 110 мм рт. ст. для диастолического давления. Для гипотензивной терапии используют малые дозы бета-адреноблокаторов и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, которые не оказывают влияния на ауторегуляцию мозгового кровотока.
6. На догоспитальном этапе рекомендуется также обеспечить венозный доступ и начать рестриктивную инфузионную терапию, определить концентрацию глюкозы и поддерживать ее уровень в пределах нормальных значений.
Транспортировка пациента в специализированное лечебное учреждение должна осуществляться в максимально короткие сроки, поскольку показана четкая прямая зависимость исхода инсульта от времени начала его лечения. Рекомендуемый срок госпитализации составляет 1-3 часа с момента возникновения заболевания. Оптимально госпитализировать таких пациентов в многопрофильные стационары, оснащенные современной диагностической аппаратурой (КТ, МРТ, ангиограф), с наличием ангионеврологического отделения с палатой интенсивной терапии или отделением реанимации со специально подготовленным персоналом. Важно также наличие нейрохирургического отделения или бригады нейрохирургов, поскольку значительная доля больных нуждаются в консультации нейрохирурга или оперативном лечении.
После доставки пациента в лечебное учреждение следует безотлагательно провести комплекс диагностических мероприятий, направленных на уточнение этиологии (ишемический, геморрагический) и локализации инсульта. Помимо выполнения КТ или МРТ перед началом тромболизиса рекомендуется провести неинвазивное исследование интракраниальных сосудов (золотым стандартом считается перфузионно-взвешенная МРТ). При определении на КТ признаков кровоизлияния совместно с нейрохирургами решается вопрос о целесообразности оперативного лечения.
При ишемическом инсульте для выбора дальнейшей терапевтической тактики необходимо установить подтип инсульта, от чего зависит выбор терапевтических мероприятий (тромболизис, антикоагулянты, регуляция общей гемодинамики, лечение фибрилляции предсердий и др.).
В первые дни после инсульта следует остерегаться такого серьезного осложнения, как отек мозга. Важную роль в его профилактике играют поддержка водного баланса и контроль осмолярности крови. В среднем пациент должен получать в сутки 30 мл жидкости на килограмм массы тела. Для инфузионной терапии предпочтительно использовать нормоосмолярные растворы на фоне мониторинга степени гидратации. Согласно рекомендациям Американской ассоциации инсульта (ASA) для лечения цитотоксического отека головного мозга следует использовать маннитол. Однако из-за риска феномена обкрадывания многие специалисты считают более целесо­образным применять вместо него глицерол.
Крайне важным, но недостаточно изученным моментом в терапии ишемического инсульта продолжает оставаться нейропротекция. Причина, скорее всего, кроется в многофакторном и многоуровневом патогенезе ишемического инсульта.

Поэтому многим авторам не удается показать достаточную эффективность мононейропротекции, так как один препарат воздействует только на одно или несколько звеньев ишемического каскада (комплекса нейрометаболических, нейромедиаторных, нейротрофических и др. реакций, непосредственно определяющих развитие дегенеративно-деструктивных изменений в нейронах и формирование неврологического дефицита). С учетом отсутствия убедительных доказательств эффективности мононейропротекции на сегодняшний день многие эксперты склоняются к необходимости полинейропротекции.

Докладчик напомнил, что одним из последствий повреждающего действия ишемии при инсульте является холинергическая недостаточность, проявляющаяся ослаблением биосинтеза ацетилхолина, нарушением баланса ферментов его метаболизма в сторону активации ацетилхолинэстеразы, потерей холинергических нейронов. Поскольку ацетилхолин рассматривается в качестве основного нейромедиатора, обеспечивающего реализацию когнитивных функций, холинергическая недостаточность, развивающаяся после инсульта, ассоциируется с когнитивными нарушениями. Из нейропротекторов наиболее известными и доступными на сегодняшний день являются холина альфосцерат (Глиятон^®) и цитиколин (Лира^®).

Глиятон^® как донатор холина увеличивает синтез нейромедиатора ацетилхолина и способствует его выделению из пресинаптических терминалей, что улучшает холинергическую нейротрансмиссию. Холина альфосцерат биотрансформируется до глицерофосфата, который участвует в синтезе фосфатидилхолина, что обеспечивает восстановление нейрональных мембран.

Лира^® реализует нейропротекторный эффект в первую очередь через репарацию нейрональных мембран (за счет усиления синтеза мембранных фосфолипидов):
– восстанавливает функциональную активность нейронов;
– уменьшает высвобождение свободных жирных кислот в зоне пенумбры, что защищает клетки от дальнейшего повреждения;
– увеличивает синтез норадреналина и дофамина в нервной ткани (J.L. Sever предполагает, что увеличение синтеза дофамина происходит за счет усиления активности тирозингидроксилазы, тормозящей обратный захват дофамина нервными окончаниями);
– ингибирует глутамат-индуцированный апоптоз и усиливает нейропластичность;
– уменьшает отек мозга, снижает активность провоспалительных агентов и нормализирует натрий-калиевый насос;
– увеличивает синтез ацетилхолина.

Важно, что эффекты цитиколина (Лира^®) и холина альфосцерата (Глиятон^®) похожи, но между этими препаратами нельзя ставить знак равенства, так как у Лиры превалирующий эффект связан с репарацией мембран, а у Глиятона – с улучшением холинергической нейротрансмиссии. Поэтому для повышения эффективности терапии их целесообразно применять вместе.

Подтверждение этому было получено в собственном исследовании профессора В.И. Черния и соавт., в котором принимали участие пациенты нейрореанимационного отделения с острой церебральной недостаточностью различного генеза и использовался метод интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттернов.
Протокол записи ЭЭГ включал регистрацию биопотенциалов головного мозга пациентов в покое с последующей ахроматической ритмической фотостимуляцией на частоте 2 и 10 Гц. Изучались показатели межполушарной когерентности и абсолютной спектральной мощности (АСМ) для тета- и дельта-частотных диапазонов ЭЭГ в формировании целостного паттерна ЭЭГ. Расчет интегральных коэффициентов производили суммарно по правому и левому полушарию.
Реактивность мозга оценивали по процентному изменению спектральной мощности исследуемых диапазонов в ответ на фармакологическое воздействие (введение нейротропного препарата) и интегральных коэффициентов на основании классификации следующих типов реакции ЦНС:
I тип – ​отсутствие достоверных изменений показателей АСМ.
II тип, подгруппа 1а, 1б – ​увеличение СМ ЭЭГ-паттерна.
II тип, подгруппа 2а, 2б – ​уменьшение СМ ЭЭГ-паттерна.
III тип, подгруппа 1a, 1б – ​перераспределение ЭЭГ-мощности.
III тип, подгруппы 2а, 2б – ​перераспределение ЭЭГ-мощности.
III тип, подгруппы 3а, 3б – ​перераспределение ЭЭГ-мощности.
По результатам ЭЭГ больные были разделены на 4 группы в зависимости от недостаточности модулирующих систем мозга.
Усвоение навязываемого ритма световых мельканий при фотостимуляции свидетельствует о функциональной состоятельности активирующей системы ретикулярной формации ствола, базальной холинергической системы переднего мозга и активирующей-инактивирующей системы неспецифического таламуса (таламокортикальной системы).
Затем пациентам всех 4 групп проводилось исследование после введения Глиятона, и отдельно – ​после введения препарата Лира^®.
В 1-й группе при воздействии низкочастотной FTS2 Гц усваивается навязываемый дельта-ритм, при высокочастотной FTS10 Гц имеется тенденция к усвоению навязываемого ритма.
Был сделан вывод, что в условиях сохранности всех звеньев холинергической системы мозга фармакологические эффекты холина альфосцерата реализуются на корковом и корково-подкорковом уровнях. Аналогичным образом проявлялось действие цитиколина.
Во второй группе при действии низкочастотной FTS2 Гц и высокочастотной FTS10 Гц усвоения навязываемого ритма не выявлено. То есть при недостаточности всех звеньев холинергической системы мозга фармакологические эффекты холина альфосцерата реализуются преимущественно на корковом уровне, то есть преобладают реакции III типа (60% реакций). Сходные реакции были отмечены на фоне применения цитиколина.
В 3-й группе при высокочастотной FTS10 Гц отмечалось усвоение навязываемого альфа-ритма.
В результате анализа сделали вывод, что при функциональной сохранности всех звеньев холинергической системы мозга фармакологические эффекты холина альфосцерата реализуются преимущественно на корково-подкорковых уровнях (75%), то есть преобладают реакции II типа. Фармакологические эффекты цитиколина реализуются на корковом и корково-подкорковом уровнях.
В 4-й группе при действии высокочастотной FTS10 Гц усвоение навязываемого альфа-ритма не регистрируется, усваиваются ритмы других диапазонов. То есть в условиях относительной сохранности активирующей базальной холинергической системы фармакологические эффекты холина альфосцерата и цитиколина реализуются на корковом уровне (преобладание реакций III типа).
В этой работе были показаны некоторые отличия холина альфосцерата и цитиколина по влиянию на реактивность головного мозга в разных подгруппах пациентов (в зависимости от имеющихся у них нарушений функционирования модулирующих систем головного мозга – ​ретикулярной формации ствола, базальной холинергической системы переднего мозга и таламокортикальной системы). Авторы пришли к выводу, что выбор холинергических препаратов для пациентов с острой церебральной недостаточностью должен осуществляться с учетом выявленных с помощью ЭЭГ нарушений и что наиболее эффективным является комплексное последовательное введение холин­ергических препаратов с различными нейропротективными эффектами.
Множественные эффекты Лиры (цитиколина) и Глиятона (холин альфосцерата) дают возможность использовать препарат при черепно-мозговой травме. Пациент, 14 лет, поступил в нейрореанимационное отделение в состоянии комы (8 баллов по шкале ком Глазго) с диагнозом: сочетанная открытая черепно-мозговая травма, ушиб головного мозга тяжелой степени, полушарно-стволовая форма. Перелом свода и основания черепа. Очаг ушиба с геморрагическим пропитыванием в теменно-затылочной области слева. Субарахноидальное кровоизлияние. Ушиб грудной клетки слева с повреждением правого легкого, правосторонний пневмоторакс. Комплексная терапия включала L-лизина эсцинат, альбумин, перфузионные растворы, апротинин, депротеинизированный гемодериват из крови телят, фамотидин и антибиотик меропенем. С целью вторичной нейропротекции были назначены препараты Глиятон^® и Лира^®. На первой неделе лечения пациент находился на искусственной вентиляции легких. В течение этого времени на фоне проводимой терапии состояние пациента улучшилось до умеренного оглушения (13-14 баллов по шкале ком Глазго).

Совместное применение Глиятона и Лиры устраняет центральную холинергическую недостаточность, вызывает прямую репарацию нейрональных мембран, что обусловлено высокой метаболической и нейропротективной эффективностью данной комбинации как в остром, так и в восстановительном периодах у пациентов с травматической болезнью головного мозга.

В комплексную терапию острой и хронической ишемии головного мозга целесообразно включать не только метаболические, но и вазоактивные препараты, которые способствуют расширению микроциркуляторного русла и увеличению текучести крови. К таким препаратам относится мельдоний, известный на фармацевтическом рынке под названием Вазопро^®.
Препарат Вазопро^® является одним из сильнейших обратимых ингибиторов γ-бутиробетаина в карнитин. С уменьшением концентрации карнитина, который выступает в качестве переносчика жирных кислот, под действием Вазопро^® происходит замедление их переноса через митохондриальные мембраны. Это очень важно в условиях ишемии, поскольку при недостатке кислорода происходит неполное окисление жирных кислот с накоплением промежуточных продуктов, оказывающих повреждающее действие на ткани, например, ацилкарнитина. Еще мельдоний (Вазопро^®) активирует гликолиз, при котором для образования АТФ затрачивается меньше кислорода. Таким образом, Вазопро^® восстанавливает баланс между доставкой кислорода в клетки и его использованием, что дает возможность нормализовать энергетический метаболизм клеток. Также важны и изучены антиоксидантные эффекты Вазопро^®. Известно, что данный препарат уменьшает интенсивность перекисного окисления липидов и повышает активность эндогенных антиоксидантов, снижая последствия окислительного стресса: включает активацию естественной антиоксидантной системы организма (ферменты супероксиддисмутаза, каталаза), ингибирование свободнорадикального окисления липидов и стимулирование образования оксида азота путем повышения концентрации γ-бутиробетаина и NO-зависимого связывания свободных радикалов. То есть Вазопро^®, с одной стороны, угнетает образование свободных радикалов, а с другой – ​способствует их быстрой инактивации.
На фоне Вазопро^® уменьшается концентрация карнитина, происходит существенное усиление синтеза γ-бутиробетаина, который похож по своей структуре на ацетилхолин. Повышение концентрации γ-бутиробетаина в плазме крови влечет за собой активацию ацетилхолиновых рецепторов на эндотелии кровеносных сосудов, что стимулирует синтез NO сосудистой стенкой и уменьшает проявления эндотелиальной дисфункции. На практике это приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления, улучшению реологических свойств крови (торможение агрегации тромбоцитов, повышение эластичности мембраны эритроцитов) и микроциркуляции.
Так, в исследовании К.В. Мясоедова применение Вазопро^® у пациентов с критической ишемией нижних конечностей привело к повышению концентрации оксида азота в крови на 18% по сравнению с больными, которые не получали метаболическую поддержку.
В исследовании, проведенном на базе ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины» под руководством член-корреспондента НАМН Украины С.М. Кузнецовой, было продемонстрировано положительное влияние Вазопро^® на снижение вариабельности сердечного ритма, препарат способствовал улучшению когнитивных функций (в частности долговременной и кратковременной памяти) у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией.
Однако, как отметил докладчик, системное действие Вазопро^® дополняется еще рядом эффектов, а именно, препарат:
– усиливает сократительную функцию миокарда;
– снижает частоту приступов стенокардии;
– повышает толерантность к физической нагрузке;
– оказывает положительное влияние при дистрофических изменениях сосудов сетчатки глаза, повышает физическую и умственную работоспособность, устраняет функциональные нарушения соматической и вегетативной нервной системы (в том числе у больных с хроническим алкоголизмом в период абстиненции), уменьшает активность воспалительного процесса в печени, выраженность цитолитического и холестатического синдромов.

В заключение профессор В.И. Черний еще раз напомнил об основных меха­низмах действия описываемых выше препаратов. Так, холина альфосцерат (Глиятон^®) восполняет дефицит эндогенного ацетилхолина в центральной нервной системе, цитиколин (Лира^®) стабилизирует нейрональные мембраны, способствуя выживанию нейронов в условиях гипоксии, мельдоний (Вазопро^®) восстанавливает баланс процессов доставки кислорода и его использования в клетках. Докладчик отметил, что совместное применение холинергических препаратов Глиятон^® и Лира^® и препарата Вазопро^®, обладающего метаболическими и вазоактивными свойствами, способно существенно повысить эффективность лечения пациентов, перенесших инсульт, обеспечивая восстановление у них двигательных, когнитивных, эмоциональных и поведенческих функций, а также оказывая пробуждающее действие при нарушениях сознания. Очень важно, что данные препараты демонстрируют нейропротективную эффективность при состоявшейся острой церебральной ишемии, когда ишемический каскад, приводящий к гибели нейронов, уже запущен.

Подготовил Вячеслав Килимчук