Минимальная остаточная болезнь при солидных опухолях

С. П. Осинский

Скрытое метастазирование как причина неэффективного лечения, в том числе радикального

Отдаленные метастазы остаются основной причиной смертности, обусловленной злокачественными новообразованиями. Даже радикальная хирургическая операция не всегда обес­печивает желаемые отдаленные результаты. Относительно хирургического радикализма интересно высказывание профессора Кнорха Бауэра (К. Bauer), основавшего Немецкий центр онкологических исследований. В 1963 г. К. Бауэр писал, что «с точки зрения хирурга, операция по поводу рака может быть названа радикальной лишь в том случае, если даже единичные раковые клетки удалены из организма».
Неудачи радикального хирургического вмешательства в виде позднего «метастатического рецидива» обусловлены главным образом феноменом, описанным как ранняя диссеминация опухолевых клеток, которая часто имеет место еще до выполнения хирургической операции. Чрезвычайно интересным и практически важным остается также вопрос о взаимосвязи между частотой появления раковых клеток вне самой опухоли, особенно в периферической крови и в операционной ране, и возникновением рецидивов и метастазов. Еще в 1929 г. Я.В. Зильберберг, допуская возможность гематогенного распространения клеток рака грудной железы, рассматривал операцию как фактор, содействующий массивному поступлению опухолевых клеток в кровь. Б.Т. Билынский в 1963 г. опуб­ликовал данные о том, что местные рецидивы развиваются у 13,3% больных, оперированных по поводу рака грудной железы, причем большинство­ рецидивов возникает на протяжении первых двух лет после операции. Специально проведенное исследование позволило выявить раковые клетки в операционной ране у 41,5% больных, что, по мнению автора, и является причиной развития рецидивов. Обще­из­вест­на позиция крупнейшего отечественного онколога Н.Н. Петрова, четко сформулировавшего принципы абластики и антибластики, предостерегавшего против грубых манипуляций с опухолью и считавшего, что местный рецидив всегда имеет имплантационный характер. Имеются данные о том, что неаккуратное обращение с новообразованием («массаж» опухоли) приводит по меньшей мере к 10-кратному увеличению числа опухолевых клеток, покидающих первичный опухолевый узел. Отсюда естественнные рекомендации по доведению манипуляций с опухолью во время операции до минимума, выполнение рациональных биопсий и вообще стремление к наименьшей травматизации новообразования.
Высказано также мнение о том, что хирургические манипуляции при опухолях грудной железы могут индуцировать ангио­генез и пролиферацию клеток в составе отдаленных «дремлющих» микрометастазов в лимфатических узлах (J. Braun, 2005), особенно у молодых больных. Следует учитывать и феномен «сбрасывания» опухолевых клеток из первичного узла, который связывают с ангиогенезом в опухоли­, инвазией сосудов, размерами опухоли и ее пролиферативным потенциалом неопластических клеток. Большинство «сброшенных» опухолевых клеток элиминируются в первом капиллярном ложе, лимфатических узлах, прежде всего «сторожевых», в легких и в печени и не превращаются в истинные макроскопически определяемые метастазы. Лишь меньшая часть этих клеток «задерживается» во вторичном капиллярном ложе и со временем дает начало развитию метастазов. Установлено, что опухолевые клетки могут выходить из растущего опухолевого узла со скоростью, составляющей от нескольких тысяч до нескольких миллионов клеток в день на 1 г ткани (T. Butler, P. Gullino, 1975).

Опухолевые клетки вне первичной опухоли и «состояние спячки»
Опухолевые клетки после выхода из первичной опухоли оседают главным образом в костном мозге (КМ), сохраняя потенциал к развитию метастазов. Данный факт не является неожиданным, учитывая хорошее кровоснабжение КМ, развитую сеть капилляров и синусов, насыщенность клеточными элементами, особенности микроокружения. Тем самым создаются оптимальные условия для оседания опухолевых клеток в КМ и последующего развития метастазов.
Опухолевые клетки в КМ невозможно выявить, используя традиционную гистологическую технику, но они могут быть идентифицированы с помощью высокочувствительных и специфических методов, таких как иммуноцитохимический с применением моноклональных антител, метод проточной цитофлуориметрии, методы молекулярного анализа, в частности обратно-транскриптазная полимеразная цепная реакция, флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), а также иммуномагнитного анализа, включая методику иммуномагнитного обогащения. Примечательно, что в 2002 г. R. Bernards и R. Weinberg представили новую ­модель, с помощью которой было показано, что способность к ­метастазированию появляется рано, еще во время формирования и развития первичной опухоли.
Сохранение опухолевых клеток в латентном, «дремлющем» состоянии, часто в течение длительного времени, продолжает оставаться загадкой и в то же время является одной из наиболее актуальных проблем клинической онкологии. Имеются наблюдения, свидетельствующие, что у многих людей может возникать микроскопически определяемая опухоль, которая никогда не развивается до клинически определяемого ново­образования (W. Black, H. Welch, 1993). Эти «неагрессивные» микроопухоли могут оставаться «дремлющими» на протяжении всей жизни. A. Nielsen и соавт. сообщили, что примерно у 39% женщин в возрасте 40-49 лет имеет место клинически скрытый рак грудной железы, и только у 1,8% женщин той же возрастной группы при свое­временном тщательном обследовании диагностируют рак грудной железы. Опубликованы также наблюдения подобного рода, касающиеся опухолей других органов. Например, карцинома in situ предстательной железы выявляется у 31% мужчин в возрасте 60-70 лет, погибших в результате травмы, но клинически рак предстательной железы диагностируется только у 8% мужчин такого же возраста (M. Sanchez-Chapado et al., 2003). Поразительно, что микроскопически определяемая карцинома (часто <1 мм в диаметре) обнаруживается в щитовидной железе более чем у 38% людей в возрасте 41-60 лет, погибших в результате несчастного случая, но рак диагностируется только у 0,5% людей такого же возраста (H. Harach et al., 1985). Дополнительные клинические доказательства в поддержку «дремлющего» состояния опухоли получены при изучении рецидивов рака после первичного оперативного вмешательства (R. Demicheli et al., 1994). Оказалось, что у больных раком грудной железы ранний пик появления рецидивов наступает спустя 18 мес после хирургического вмешательства, а второй пик приблизительно через 60 мес, в то время как сроки возникновения поздних рецидивов превышают 15 лет (R. Demicheli et al., 2007).

Опухолевые клетки в периферической крови
Поиск опухолевых клеток в крови, изучение их характеристик и анализ влияния на течение заболевания являются в настоящее время объектом интенсивных исследований в разных странах. Следует отметить, что только <2% опухолевых клеток, находящихся в крови, способны формировать микрометастазы, и около 0,2% (примерно 4600 циркулирую­щих опухолевых клеток – ​ЦОК – ​в организме больного) сохраняют способность «запускать» механизмы, приводящие к появлению истинных метастазов.

Опухолевые клетки в костном мозге
О наличии опухолевых клеток в КМ больных с опухолями различной локализации и гистоструктуры впервые сообщил в 1935 г. С. Reich. Позже это было подтверждено рядом ­исследователей, в частности А. Sandberg (1958), обнаружившим, что у 5 из 7 больных, у которых не были диагностированы метастазы, в КМ присутствовали опухолевые клетки, у 2 они выявлены в периферической крови. Диагностикой метастазов рака в КМ занимались киевские онкологи И.Т. Шевченко и Г.А. Даштаянц (1967), а также профессор Д.Ф. Глузман (ИЭПОР им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины), применивший еще в 1975 г. энзимоцитохимические методы для обнаружения раковых клеток в КМ. Современные ­исследования отмечают, что у 25-60% больных, у которых диагностирована опухоль М0, обнаруживаются опухолевые клетки в КМ, или диссеминированные опухолевые клетки – ​ДОК (С. Alix-Panabiеres et al., 2008; S. Riethdorf, K. Pantel, 2009; T. Muller et al., 2010; W. Janni et al., 2011).
В наших исследованиях, проводившихся совместно с онкологами Института онкологии НАМН Украины (с 1999 по 2008 г.) и со специалистами Киевского городского онкологического центра (с 2004 г. по настоящее время), было установлено, что у 45-60% больных раком желудка при М0 в КМ выявляются опухолевые клетки. Полученные данные согласуются с результатами, приведенными в работах других авторов, которые показали, что годичная выживаемость больных раком желудка после радикального удаления опухоли (R0) при наличии опухолевых клеток в КМ составляет 36%, а при их отсутствии – ​81%. Нами была также обнаружена корреляция между наличием опухолевых клеток в КМ, уровнем гипоксии и экспрессией ряда ассоциированных с гипоксией белков в первичной опухоли, указывающая на связь между моле­кулярным профилем опухоли, ее патофизиологическими характеристиками и прогрессированием. В настоящее время проводится анализ клинического значения обнаруженных закономерностей и определяется их влияние на мониторинг онкологических больных.
Следует заметить, что описанные выше ЦОК и ДОК предложено отнести к категории так называемой минимальной остаточной болезни – ​МОБ. Она заключается в наличии опухолевых клеток, которые не могут быть обнаружены с помощью современных рутинных диагностических методов, применяющихся для определения стадии опухолевого процесса у онкологических больных после хирургического удаления первичной опухоли (K. Pantel, 2008).
Концепция определения микрометастазов в КМ больных с солидными опухолями была введена в клиническую онкологию более 25 лет тому назад K. Pantel, D. Dearnaley и другими исследователями. Было показано, что, несмотря на полную резекцию первичной опухоли, у больных раком грудной железы сохраняется риск появления метастазов, обусловленный наличием скрытых опухолевых клеток в КМ. Следует подчерк­нуть, что КМ играет наиболее значительную роль среди отдаленных органов как орган – ​индикатор развития МОБ. Кроме того, КМ является «хоминг-органом» для ДОК, «выходящих» из различных типов эпителиальных опухолей, прежде всего таких, как новообразования грудной железы, легкого, предстательной железы, толстого кишечника.
В этом плане интересны данные C. Xiao и соавт. (2009), исследовавших трепанобиоптаты КМ 10 112 больных с «анонимными» негематологическими опухолями. В 1% случаев при неметастатических опухолях в биоптатах КМ обнаруживались опухолевые клетки, при этом у больных с первично-метастатическим заболеванием метастазы в КМ были выявлены в 3,7% случаев. Первичная опухоль была диагностирована во время аутопсии у 49,5% больных с наличием опухолевых клеток в КМ. Наибольшее число составили опухоли легкого, органов желудочно-кишечного тракта и грудной железы. Примечательно, что во всех упомянутых случаях был обнаружен в разной степени выраженный миелофиброз. Авторы пришли к выводу, что изучение рутинных трепанобиоптатов КМ может быть полезным для определения опухолей негематологической природы при наличии у больных болей в костях скелета и очагов деструкции костей. Подобные проявления могут служить показаниями для исследования взятых у таких пациентов пунктатов КМ.
Аспирационная биопсия КМ с целью его исследования является рутинным диагностическим методом у больных лейкозами и лимфомами. В то же время анализ клеточного состава пунктатов КМ еще не включен в обычное клиническое обследование больных с солидными опухолями.
В противоположность этому анализ периферической крови более привычен для больных, чем анализ КМ, и многие исследовательские группы в настоящее время оценивают клиническое значение ЦОК с целью прогноза и мониторинга системной терапии. Ранее было высказано предположение, что ДОК и ЦОК способны «переживать» химиотерапию путем персистирования в «дремлющем» ­состоянии в течение многих лет (K. Pantel, 1993; T. Muller, 2005). Естественно предположить, что выявление и характеристика ДОК и ЦОК дают онкологам инструмент для создания системы мониторинга диссеминации опухолевых клеток в КМ и кровь. Идентификация терапевтических мишеней – ​ДОК и ЦОК – ​позволяет существенно повысить эффективность лечения онкологических больных.
Авторы, давно изучающие проблему ДОК, утверждают, что иммуноцитохимические методы изучения клеток, ­выделенных в градиенте плотности, эффективны в выявлении опухолевых клеток в КМ и имеют большее прогностическое значение, чем определение ЦОК в крови на ранних стадиях опухолевого процесса (K. Pantel, 2008).

Клиническое значение выявления ЦОК и ДОК
Несмотря на то что в большинстве случаев опухоли могут быть подвергнуты радикальному хирургическому вмешательству, т.е. выполняется так называемая резекция R0, у значительного числа больных через определенное время появляются отдаленные метастазы (August, 1984). В основе этого лежит пре- или постоперационная диссеминация опухолевых ­клеток, которые не были выявлены на момент выполнения хирургической операции (P. Frost, 1992). Свыше 20 лет назад такие клетки или их кластеры получили название микрометастазов, были включены в систему TNM 6-й редакции (2002) и оставлены в 7-й (2009), получив следующие обозначения по категории рМ: изолированные опухолевые клетки найдены в КМ с помощью гистологичес­ких – ​М0 (i+) – ​и негистологических (молекулярных) ­методов – ​M0 (mol+). Указанные клетки называются изолированными или диссеминированными в зависимости от нахождения их в крови или КМ, присутствие же их в организме онкологического больного называется МОБ.
Хотя клиническое значение микрометастазов при ряде форм опухолей еще окончательно не установлено, наличие ДОК ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Метастатические клетки могут оставаться «дремлющими» неопределенное время и приобретать способность к пролиферации после различного по продолжительности ­периода покоя под воздействием факторов, природа которых пока полностью не раскрыта. Адъювантная химиотерапия, назначаемая с целью элиминации микрометастазов, часто неэффективна в плане подавления их роста. Клетки микрометастазов резистентны в силу того, что они, как правило, не являются активно пролиферирующими или же защищены благодаря взаимодействию с факторами микроокружения в очаге метастазирования.
Выявление ДОК еще не стало частью рутинного определения стадии заболевания, при лечении больных не учитывается фактор индивидуального риска. Выявление ДОК представляется крайне необходимым, поскольку позволяет обнаружить больных с высоким риском развития рецидивов и метастазов, лечение которых требует соответствующих подходов.
Повышение интереса к проблеме МОБ при солидных опухолях вызвали решения 22-го Международного симпозиума по раку грудной железы, проходившего в Сан-Антонио (США). Проанализировав результаты исследований, участники симпозиума пришли к заключению, что идентификация клеток микрометастазов в КМ больных с разными формами новообразований может рассматриваться в качестве нового поколения методов скрининга и мониторинга злокачественных опухолей.
Причем этот интерес резко возрос после сообщения ­группы онкологов под руководством W. Janni из Университета Людвига Максимиллиана в Мюнхене, которые в 2000 г. ­опубликовали результаты работы, ставшие поворотным пунк­том в решении проблемы контроля эффективности лечения и прогноза течения заболевания с помощью выявления ДОК. Известно, что основным критерием при выборе методов терапии больных раком грудной железы и оценке их прогноза служит размер первичной опухоли и результаты исследования лимфатических узлов на наличие в них метастазов. W. Janni и соавт. установили, что больные с негативными лимфатическими узлами, у которых в КМ были обнаружены опухолевые клетки, характеризовались более высоким риском неблагоприятного исхода заболевания, чем больные с негативными лимфатическими узлами, у которых опухолевые клетки в КМ отсутствовали.
Метаанализ результатов исследований больных раком грудной железы, проведенный J. Braun и соавт. (2005), показал, что наличие ДОК в КМ способно предсказать развитие метастазов не только в костях скелета, но и в других тканях и органах.
Основываясь на результатах, показавших клиническую значимость определения ДОК/ЦОК у больных раком грудной железы, Американское общество клинической онкологии (АSCO) в своих рекомендациях впервые упомянуло ДОК и ЦОК как потенциальные опухолевые маркеры (F. Harris et al., 2007). Было сделано заключение, что наличие опухолевых клеток в КМ у больных, не получавших адъювантную системную терапию, предсказывает статистически значимый больший риск рецидива заболевания. Также ученые пришли к выводу, что наличие опухолевых клеток в КМ у больных с небольшими опухолями грудной железы со степенью дифференцировки G1 неопластических клеток и негативными лимфатическими узлами не является существенным фактором неблагоприятного прогноза, способным повлиять на рекомендации по адъювантной терапии. Вместе с тем практически все онкологи признают, что проблема ДОК имеет большое значение для клинической онкологии и поиски ее решения должны продолжаться. Особое внимание следует обратить на поиск высоко­чувствительных методов идентификации опухолевых клеток, стандартизацию при их применении и разработку единых протоколов исследования для возможности проведения ­сравнительной оценки получаемых результатов.
На фоне ожидания четких доказательств значения ДОК в 2011 г. были опубликованы результаты крупного клиниче­ского исследования, проведенного группой онкологов под руководством W. Janni, одного из пионеров исследования проблемы ДОК. Результаты базировались на анализе наблюдения за 676 больными с первично ­диагностированным раком грудной железы I-III стадии. Оказалось, что через 4 года после ­постановки диагноза и соответствующего стандартного лечения у 14,2% ­больных в КМ обнаруживались опухолевые клетки. Статистический анализ установил, что наличие ДОК является независимым индикатором неблагоприятного прогноза при учете безрецидивной и 5-летней общей выживаемости больных. Было сделано заключение, что персистирующие ДОК способны предсказывать повышенный риск возник­новения рецидивов и неблагоприятного исхода заболевания. Анализ ДОК может быть также клинически полезным для ­мониторинга и при ­назначении вторичной адъювантной терапии.

Исследования проблемы минимальной остаточной болезни
Раннее выявление ДОК у больных с солидными опухолями позволяет идентифицировать пациентов, нужда­ющихся в системной терапии после успешной хирургической резекции первичной опухоли. Определение клиренса ДОК/ЦОК может служить промежуточной оценкой течения клинического процесса и эффективности применения противоопухолевых агентов.
Анализ ЦОК является перспективным подходом к дальнейшей характеристике биологии опухоли и метастатического процесса и может уже сегодня применяться в клинике в качестве раннего маркера предсказания реакции новообразования на химиотерапию. Также ЦОК могут рассматриваться как инструмент для мониторинга больного. Был предложен новый термин – ​«жидкая биопсия» – ​для обозначения процедуры выявления в крови ЦОК.
В сентябре 2009 г. Национальный институт рака США провел конференцию «Циркулирующие опухолевые клетки», которая заострила внимание на проблеме и положила начало инновационным исследовательским программам. В апреле 2011 г. в Гамбурге прошел международный саммит, посвященный практической пользе ЦОК для создания новых лекарств и диагностических приемов. В Сан-Диего (США) на 3-м саммите по ЦОК были рассмотрены вопросы, связанные с технологиями и техникой практической реализации проблемы ЦОК в клинике. Основной темой 2-й конференции, состоявшейся в США в 2012 г., было клиническое применение ЦОК при выборе методов лечения и мониторинга реакции опухоли на терапию.
Установлен порог количества опухолевых клеток в периферической крови, позволяющий оценивать течение опухолевого процесса и определять степень риска развития рецидивов и метастазов. Этот порог составляет 5 ЦОК в 7,5 мл крови. Показано, что наличие ≥5 опухолевых клеток в 7,5 мл пе­риферической крови ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Полученные данные позволяют считать, что определение ЦОК в крови может быть быстрым и более аккуратным показателем для предсказания эффективности терапии, чем сегодняшний золотой стандарт – ​МРТ или ­МР-исследование, которое выполняется обычно через 10-12 недель после лечения для контроля за состоянием опухоли. Несомненной является клиническая ценность определения ЦОК у больных раком грудной железы, тогда как для опухолей других локализаций ее еще предстоит доказать. Весьма важен вывод о том, что определение ЦОК будет более информативным и полезным при опухолях, ассоциированных с поражением КМ. М. Cristofanilli (2009) предположил, что ЦОК могут изменить клиническую практику и стать основой для разделения опухолей на более и менее агрессивные, что должно повлиять на выбор соответствующих схем терапии.
Определение ДОК в КМ имеет ряд преимуществ перед выявлением ЦОК в крови в плане прогностического значения, прежде всего из-за того, что КМ является «хоминг-­органом» для опухолевых клеток, в котором они могут ­находиться неопределенно длительное время. При этом анализ крови на наличие опухолевых клеток позволяет сделать лишь своеобразный «моментальный снимок», который фиксирует присутствие или отсутствие ЦОК.
Необходимо развитие фундаментальных работ по проблеме ДОК и ЦОК, так как роль первичной опухоли и самих опухолевых клеток, «покидающих» ее и направляющихся в КМ и другие ткани и органы, в развитии рецидивов и метастазов окончательно не выяснена. Установлена корреляция между уровнем ангиогенеза в опухоли и появлением опухолевых клеток в КМ у больных раком грудной железы и раком желудка. Обнаружено усиление ангиогенеза в новом для опухолевых клеток месте, в частности в КМ у больных раком грудной железы. Интересно наблюдение М. Lyden (2005) о том, что костномозговые клетки-предшественники в ответ на действие факторов роста, продуцируемых первичной опухолью, экспрессируют рецептор‑1 фактора роста эндотелия сосудов (Flt‑1), направляются в отдаленные органы и изменяют локальное микроокружение, формируя так называемую предметастатическую нишу, которая служит базой для принятия опухолевых клеток и формирования метастазов.
Важным является наблюдение, что ДОК характеризуются дефицитом экспрессии молекул главного комплекса гисто­совместимости I  класса, которые участвуют в ­опо­средованном Т-лимфоцитами узнавании опухолевых клеток. Эти особенности фенотипа ДОК могут, вероятно, объяснить, почему они на протяжении многих лет «игнорируются» иммунной системой и сохраняются при лечении, основанном на активной иммунизации противоопухолевыми вакцинами (K. Pantel, U. Woelfle, 2005).
Интересны работы, посвященные возможной связи ДОК и ЦОК со стволовыми клетками опухоли, которая имеет как теоретическое, так и практическое значение (K. Pantel et al., 2009). Известно, что опухолевые стволовые клетки, наличие которых в опухолях человека показано в ряде исследований (M. Clarke, M. Fuller, 2006), являются редкой самообновляющейся популяцией, необходимой для инициации и поддержания роста новообразования. Высказано предположение, что опухолевые стволовые клетки могут выходить из первичной опухоли и попадать в отдаленные органы и ткани, в частности в КМ (F. Bidard et al., 2008). В соответствии с гипотезой J. Aguirre-Ghiso (2007), только ДОК со свойствами стволовых клеток и микрометастазы, сформированные этими ДОК, ­могут выйти из спячки и образовывать истинные метастазы. ДОК, не обладающие свойствами стволовых клеток, неспособны к подобному переходу. Возникает вопрос: есть ли среди ДОК стволовые метастатические клетки? K. Pantel (2009) приводит ряд доказательств в поддержку такой возможности: ­наличие ДОК в КМ коррелирует с появлением метастазов; большинство ДОК и ЦОК представляют собой непролиферирующие клетки, резистентные к химиотерапии, что характерно для опухолевых стволовых клеток. Они могут существовать в КМ больных с опухолями на протяжении многих лет после операции; ДОК и ЦОК у больных раком грудной железы имеют фенотип стволовых клеток первичной опухоли; такие факторы стволовых клеток, как EGF и FGF2, необходимы для роста in vitro ДОК, полученных из КМ больных. Приведенные факты интересны, но все еще открыт вопрос о возможной стволовой природе ДОК, в частности о том, что они могут ­использовать КМ в качестве ниши подобно нормальным стволовым клеткам и находиться там в течение многих лет. Представляется возможным высказать предположения, ­дополняющие эту гипотезу. Известно, что одной из причин выхода опухолевых клеток из первичного очага являются ­неблагоприятные условия микроокружения, в частности ­гипоксия и нехватка питательных веществ. Можно допустить, что опухолевые стволовые клетки выходят из опухоли в силу тех же причин, и в первую очередь для сохранения опухоли как таковой, так как только стволовые клетки способны сущест­вовать длительное время и быть готовыми в определенный момент инициировать продолжение опухолевого роста.

Выводы
Приведенные данные позволяют сделать вывод, что ­изучение ЦОК и ДОК перспективно прежде всего в определении риска раннего метастазирования, предсказании эффективности системной терапии и ее мониторинге, а также в прогнозировании течения заболевания.
Для успешного применения методов выявления опухолевых клеток в крови и КМ необходимо:
– усовершенствование методов идентификации ДОК и ЦОК, их молекулярная характеристика;
– поиск связи между биологическими особенностями первичной опухоли и появлением ДОК и ЦОК;
– исследование взаимодействия между клетками ­опухоли и клетками стромы с особым акцентом на изучении факторов как метаболического, так и стромального микроокружения опухолевых клеток, состояние которого во многом предопределяет выход опухолевых клеток из первичного очага;
– исследование реакции организма на это взаимодействие и поиск методов управления им;
– создание методов контроля баланса «опухоль – ​организм» и регистрации его нарушения с целью коррекции.
Для выявления опухолевых клеток в крови и КМ необходим тщательный подбор маркеров, характерных для злокачественных опухолей. Основными и наиболее специфичными для клеток опухолей эпителиальной природы, как известно, являются цитокератины; могут быть применены и маркеры, специфичные для той или иной опухоли, например такие, как CEA, PSA, MUC и т.д., а также маркеры опухолей неэпителиальной природы. Учитывая интенсивные исследования в области молекулярной ­онкологии, есть все основания ожидать открытия новых генов, экспрессия которых окажется максимально специфичной для клеток тех или иных новообразований.
Следует еще раз подчеркнуть, что для решения вопроса о месте в онкологической клинике методов выявления опухолевых клеток в крови и КМ онкологических больных, являющихся компонентом опухолевого прогрессирования, необходима активизация соответствующих ­исследований и объединение усилий ученых разных стран в рамках унифицированных протокольных исследований.

Статья печатается в сокращении.