Начало противоопухолевой химиотерапии

В июле текущего года исполнится ровно 100 лет с события, перевернувшего все представления человечества о военной агрессии. В ночь на 13 июля 1917 г. в ходе сражения под бельгийским городом Ипром был впервые применен горчичный газ. Кровавая история двух войн – ​это начало истории противоопухолевой химиотерапии. Первая мировая война, в которой впервые было использовано химическое оружие, и Вторая мировая, вынудившая ученых тщательнее изучить химические поражения, заложили основу для создания цитостатиков.

Химическое оружие: как стало возможным его создание?
Любая война начинается задолго до ее объявления и вскрывает, обостряя до максимума, многие теневые процессы в обществе. Примечательно, что все открытия, необходимые для создания химического оружия, были совершены задолго до начала Первой мировой. К 1914 г. ученым удалось обнаружить или синтезировать хлор (1774), синильную кислоту (1782), фосген (1811), дифосген (1847), хлорпикрин (1848). Крайне токсичный ди­хлордиэтилсульфид, он же горчичный газ, был синтезирован двумя учеными – ​Сезаром Депре (1822) и Фредериком Гутри (1859) – ​независимо друг от друга. И все же научные открытия как таковые не несли угрозы – ​чтобы использовать эти вещества для массовых убийств, должно было измениться сознание людей.
Первая мировая война вдребезги разнесла наследие XIX века с его «красивыми войнами», в которых генералы лично наблюдали за сражением, а солдаты в красочных мундирах вступали в бой лицом к лицу. Причиной тому стал не только научно-технический прогресс. Изменились нравы общества: перешагнув рубеж ХХ века, попав в жернова военных действий, оно ­стремительно теряло благородство. В прежних войнах офицерский состав воюющих сторон старался придерживаться «рыцарского кодекса», отступление от которого считалось позорным и вредоносным для успеха на поле боя. Первая мировая все изменила, причем каждая из сторон считала себя правой, защищающейся и пострадавшей.
В сознании враждующих сторон сформировались два основных образа врага. Первый, «глобальный», возник под воздействием пропаганды и включал в себя ­представления о враждебном государстве или блоке ­государств; второй, «бытовой», сложился в результате непосредственных контактов с представителями противоположного лагеря. На изменение последнего влияли продолжительность войны, ход и характер боевых ­действий, победы и поражения, настроения на фронте и в тылу. С каждым месяцем изматывающих сражений изменялось сознание людей, вековые традиции в ­соблюдении законов и обычаев войны разрушались и уходили в прошлое, открывая дорогу оружию массового уничтожения…

Мрачная слава города Ипра
В сущности, начиналось все вполне невинно – ​с идеи «напугать» противника и создать ему некомфортные условия для боя, обратив в бегство. Распространенный миф о том, что первыми в войне газ применили немцы, не отвечает действительности. На самом деле его применили французские войска, но атака была такой «мощной», что враг ее попросту не заметил. Речь шла о слезоточивом газе, который ­ранее уже использовался полицией (собственно, как и сейчас) для разгона демонстрантов и других «неблагонадежных» личностей. Немцы ответили снарядами, содержавшими двойную соль дианизидина, но их ­поражающие способности были еще слабыми. Попытка же применить слезоточивый газ зимой 1915 г. вообще провалилась: из-за низких температур он ­«замерз» и не оказал никакого эффекта.
В итоге началом собственно химической войны историки считают апрель 1915 г. Столкнувшись с ­нехваткой снарядов, немецкие военные одобрили идею директора Физико-химического института им. Кайзера Вильгельма, доктора Фрица Габера (Fritz Haber) о применении паров хлора непосредственно из баллонов. Причем все ­моральные и юридические препоны были отброшены как раз на том основании, что французы уже применяли слезоточивый газ. Сам Ф. Габер всерьез считал – ​и ­высказывался об этом ­неоднократно – ​что предложенное им химическое оружие поможет быстрее прекратить войну и тем ­самым сбережет человеческие жизни. Тот самый случай­, когда благие намерения ведут в ад…

Итак, апрель 1915 г., окрестности бельгийского города Ипра. Из заранее заготовленных 150 газобаллонных ­батарей немцы распылили в сторону союзных позиций около 180 тонн хлора – ​на создание ядовитого облака ушло всего 5 мин. Поражающие способности превзошли ожидания: хлор в 2,5 раза тяжелее воздуха, способен скапливаться в окопах и блиндажах, где его концентрация становится летальной. Человек, находящийся в ­облаке хлора, погибал от удушья за несколько минут.
В первом сражении у города Ипра, начавшемся ­газобаллонной атакой 22 апреля и продолжавшемся до середины мая, союзники понесли значительные ­потери, при этом отравленных газом было до 15 000, из них умерло 5000 человек. Линия фронта подвинулась незначительно: немцы, не ожидавшие от нового оружия особых чудес, оказались не готовы к использованию ­достигнутого «успеха». И все же первое применение ­хлора привело к радикальному перелому в химической войне: теперь целью стало не выводить вражеских ­солдат из строя, а убивать их на месте. Немецкая армия начала широко применять отравляющие газы на Западном фронте. Неотъемлемой частью обмундирования солдат всех вовлеченных в противостояние сторон вскоре стали противогазы.
В общей сложности Ипрский выступ в британских линиях обороны стал ареной трех крупных сражений, во время которых немцы в 1915 г. впервые применили хлор, а в 1917 г., также впервые в качестве оружия, ­использовали ядовитое вещество колоссальной ­отравляющей силы – ​горчичный газ.

После четырех лет ожесточенных боев Ипр был полностью разрушен. В окрестностях этого города войска понесли максимальные за весь период Первой мировой войны потери, а источник наибольших кошмаров, ­горчичный газ, получил свое новое название – ​иприт.

Иприт обоюдоострый
Исходно иприт был выбран в качестве оружия ­благодаря мощному отравляющему эффекту в двух агрегатных состояниях – ​жидком и газообразном. Иприт представляет собой бесцветную маслянистую жидкость, которая при соприкосновении с кожей человека или животного вызывает серьезные химические ожоги. При испарении, происходящем более или менее быстро в зависимости от концентрации, условий атмо­сферы и природы объекта, против которого он применен, он переходит в газообразное состояние и поражает дыхательные пути и глаза, а также вызывает кровотечение и отек легких.
Особая опасность горчичного газа состоит в кумулятивном эффекте: отравляющее действие оказывают ­любые концентрации иприта в связи с его способностью накапливаться в организме. Иприт не сразу распознается, если его концентрация в воздухе невелика, и обладает вполне природным запахом чеснока или горчицы: отравленный человек перестает замечать его уже через несколько минут. Симптомы поражения появляются не сразу, обычно спустя 12-26 ч. Аэрозоли иприта нестабильны, но, оседая на субстрат, надолго (от ­нескольких дней до месяцев в зависимости от температуры воздуха) отравляют окружающую среду, особенно водоемы со стоячей водой. Антидот при отравлении ипритом ­отсутствует.

Первоначально горчичному газу было присвоено ­название Lost – ​красноречивая аббревиатура, образованная от фамилий ученых, наладивших синтез иприта для военной промышленности Германии. Снаряды, ­начиненные ипритом, немцы называли желтыми ­крестами, а участки, загрязненные этим отравляющим веществом на длительное время, – ​желтыми участками. Последствия ипритовых атак оказались страшнее самых смелых прогнозов: потери от них быстро сравнялись с потерями от всех других видов отравляющих ­веществ вместе взятых. В зависимости от местности и направления ветра массово гибли солдаты всех ­противоборствующих сторон, и даже мирное население. Общие потери невозможно оценить, поскольку практически все ветераны Первой мировой войны, сталкивавшиеся с ипритом, погибли в последующие десятилетия от хронической бронхопневмонии, пневмо­склероза, опухолей легких.
Более поздние исследования показали, что иприт ­воздействует на организм человека несколькими способами. Он угнетает ферменты углеводного обмена, в частности гексокиназу, катализирующую фосфорилирование глюкозы на первой стадии ее окисления, вызывает нарушения структуры и функции генетического аппарата клеток, необратимо угнетает ферменты тканевого дыхания и другие ферменты, поражая тем самым ключевые звенья метаболических процессов клетки.
Иприт взаимодействует с нуклеофильными группами белков и нуклеиновых кислот, приводит к образованию высокоэнергетических связей, которые не могут быть реактивированы с помощью нуклеофильных реагентов. Помимо взаимодействия с гексокиназой, никотинамидадениндинуклеотидом и никотина­ми­дадениндинукле­о­тид-­фосфатом, иприт реагирует с нуклеиновыми кислотами, алкилируя пуриновые основания (в основном остатки г­уанина), которые «выпадают» из полимерных цепей молекул ДНК и РНК. Нарушение структуры ДНК является ­основной причиной мутагенного действия иприта.
Сегодня иприт относят к 1-й, самой опасной группе отравляющих химических веществ, которые практи­чески не используются в мирных целях и подвергаются строгому контролю. Его применение ограничено Конвенцией о запрещении разработки, производства, накопления и применения химического оружия и его уничтожении, принятой в 1993 г. К настоящему времени Конвенцию подписали и ратифицировали 190 из 196 государств – ​членов ООН. Последним государством, которое присоединилось к этому документу, стала Сирия – ​13 сентября 2013 г. сирийские власти подписали Конвенцию, хотя с 2011 г. химическое оружие широко применялось во время гражданской войны в этой стране.

Предвестники цитостатиков
Говорят, любое событие имеет положительную и отрицательную стороны, и часто одну из них ­проявляет время. Пример тому – ​тот же иприт, ­который сегодня стал частью истории онкологиче­с­кой науки. Исследованиям, результаты которых спасли множество жизней, положила начало ­очередная трагедия.
В Первую мировую войну химическое оружие применялось широко с неконтролируемыми последствиями, поэтому было запрещено Женевским протоколом 1925 г. В ходе Второй мировой были зарегистрированы лишь единичные случаи химических атак со стороны японской армии. И все же, когда в конце 1943 г. ­немецкая авиация разбомбила грузовые суда союзников в порту итальянского города Бари, обнаружилось, что одно из них тайно перевозило 2000 бомб с ипритом. Попадание снарядов в принадлежавшее США судно «John Harvey» вызвало мощный взрыв, бомбы были повреждены, и вырвавшийся из них иприт ­поразил значительную территорию.
Моряки были ­вынуждены спасаться вплавь в воде, зараженной ипритом. Ситуация осложнялась тем, что в воде иприт ­быстро растекается тонким слоем, образуя химически стойкую пленку. В результате от отравления пострадало свыше 600 человек. Большинство пораженных ипритом погибли в первые трое суток при явлениях тяжелой общей депрессии и острой гипотонии по типу шокового состояния. Второй пик смертности наблюдался на 8-9-й день, причиной подавляющего большинства смертей в этот ­период стала лейкопения. Последний отравившийся пациент умер через месяц после бомбардировки.

Ситуацию усугубил режим строгой секретности, в результате которого врачи (в том числе военные) не знали о наличии боевого отравляющего вещества и не могли правильно поставить диагноз. Подробности атаки, включая уникальные фотографии, были обнародованы лишь в 1967 г.
Изучить последствия катастрофы поручили эксперту по химическому оружию, доктору Стюарту Александеру (Stuart Alexander). Во время вскрытия жертв он обнаружил практически полное отсутствие лейкоцитов в костном мозге и лимфатических узлах.

О подобном воздействии иприта было известно еще со времен Первой мировой войны, но С. Александер в своем отчете специально подчеркнул тот факт, что горчичный газ нарушает способность к делению определенных клеток в организме и это явление потенциально может использоваться при лечении некоторых видов опухолей, например злокачественных заболеваний лимфоидной ткани.
К тому моменту над ипритом и его производными по заказу Министерства обороны США работали два фармаколога из Йельского университета – ​Луис Гудман (Louis Goodman) и Альфред Гилман (Alfred Gilman). Их также интересовало специфическое цитотоксическое действие иприта на быстро делящиеся клетки, подобное действию проникающей радиации.
Поскольку горчичный газ был опасен для лабораторных экспериментов, ученые изменили его состав и ­получили более стабильный вариант, так называемый азотистый иприт. В качестве потенциальных лечебных веществ Л. Гудман и А. Гилман исследовали три различных азотистых аналога иприта – ​так называемые газ HN1, газ HN2 и газ HN3. Показавший наилучшее соотношение эффективности и токсичности газ HN2 стал прототипом первого в истории человечества препарата для химиотерапии, ныне известного как хлорметин, мехлоретамин, мустарген (в странах бывшего СССР – ​эмбихин).

Изначально все исследования, посвященные использованию производных иприта, относились к военному ведомству и велись в условиях строжайшей секретности. Поэтому первое сообщение об использовании азот-иприта в качестве лекарственного препарата, созданного на основе боевого отравляющего вещества, относится лишь к 1946 г.

От хлорметина к полихимиотерапии
По завершении Второй мировой войны Л. Гудман и А. Гилман смогли обнародовать результаты экспериментальных исследований, в которых азот-иприт ­приводил к уменьшению размеров опухолей у лабораторных животных. Вскоре к ученым присоединился торакальный хирург Густав Линдског (Gustav Lindskog), который в ходе клинического исследования на добровольце заметил значительное уменьшение опухолевой массы в средостении при лимфосаркоме после применения газа HN2. Хотя положительный эффект лечения сохранялся около двух недель, это был прорыв – ​прежде никто всерьез не пытался ­лечить онкологические заболевания с помощью ­лекарственных средств. Эксперименты на добровольцах продолжились. Воздействие хлорметина приводило к быстрому уменьшению или даже полному исчезновению опухоли, но эффект был всегда кратковременным, а неизбежные рецидивы сопровождались устойчивостью опухолевых клеток. Публикация результатов этих исследований вызвала огромный интерес у врачей и фармацевтов.
Вскоре после войны американский онколог Сидни Фарбер (Sidney Farber) из Гарвардской ­медицинской школы возглавил исследование ­воздействия фолиевой кислоты на пациентов с ­лейкемией. Ему удалось выявить, что это вещество стимулирует распространение клеток острого ­лимфобластного лейкоза у детей.

Професор С. Фарбер изучил антагонисты фолиевой кислоты, ­провел доклиническое и клиническое исследования двух веществ, синтезированных индийским биохимиком Йеллапрагадой Суббарао. В итоге объектом исследований С. Фарбера стал небезызвестный метотрексат, который сегодня активно используется для лечения пациентов с разными видами опухолей. В 1950 г. метотрексат был ­предложен для лечения больных лейкозом, в 1951 г. ­доказана его эффективность при применении рака ­легкого и грудной железы. Это было первой демонстрацией положительного воздействия химиопрепарата на солидные опухоли.
Следующий прорыв в химиотерапии пришелся на 1965 г., когда было высказано предположение о необходимости комбинировать несколько препаратов с разными механизмами действия, чтобы ­преодолеть возникающую химиорезистентность. Одновременное применение метотрексата, винкрис­тина, меркаптопурина и преднизолона позволило достигать длительных ремиссий в случаях острого лимфобластного лейкоза.
Впоследствии было синтезировано более 250 химиопрепаратов из группы цитостатиков. Химиотерапия ­начала широко применяться в комбинации с хирургическим вмешательством для уничтожения оставшихся ­после операции злокачественных клеток (адъювантная терапия) или уменьшения размеров опухоли до нее (­неоадъювантная терапия).
К настоящему времени разработано множество ­препаратов, воздействие которых на организм менее деструктивно, чем эффект их предшественников. До начала 80-х  годов XX века химиотерапия была единственным методом фармакологического воздействия на опухоль и на уровне организма использовала тот же принцип, с которого все начиналось: принцип химической ­войны на уничтожение.

Химическое оружие – ​один из самых страшных видов вооружения, созданных человечеством за всю его историю. Как средство массового поражения оно находится в одном ряду с ядерным и биологическим оружием. Общественное сознание меняется медленнее, чем развивается наука; преподнесенные историей уроки усваиваются не всеми. В итоге в обращении с научными достижения­ми целые страны становятся похожи на пресловутую обезьяну с гранатой. И все же, оглядываясь в прошлое, историки утверждают: количество жизней, спасенных благодаря использованию производных иприта, превысило число погибших в химической войне. Очень медленно, ценой многих жертв и ошибок, человечество становится гуманнее; меняются и подходы к лечению рака – ​от высокоагрессивных к более щадящим, индивидуализированным. На наших глазах химиотерапия сдает прежние ­позиции в лечении пациентов с многими видами опухолей, уступая ведущую роль другим методам терапии.

Список литературы находится в редакции.
Подготовила Катерина Котенко