Місце мультимодальної аналгезії в програмі ERAS в онкохірургії

6 і 7 жовтня 2016 р. на території київського Національного комплексу «Експоцентр України» (ВДНГ) відбулася важлива для медичної спільноти України подія – ​III Міжнародний конгрес з інфузійної терапії. Крім власне інфузійної терапії в різних областях медицини, велику увагу було приділено сучасним принципам періопераційного знеболення. Про мультимодальну аналгезію в програмі ERAS в онкохірургії розповів у своїй доповіді завідувач науково-дослідного відділення анестезіології та інтенсивної терапії Національного інституту раку (м. Київ), доктор медичних наук Іван Іванович Лісний.

Останніми десятиріччями спостерігається зростання онкологічної захворюваності, що пов’язано з поширенням нездорового способу життя й постарінням популяції. За прогнозами Всесвітньої організації охорони здоров’я, до 2035 р. глобальна захворюваність на рак зросте з 14 млн до 22 млн випадків на рік. Злоякісні новоутворення залишаються провідною причиною смерті людей віком до 85 років. У пацієнтів старше 65 років частота розвитку раку в 10 разів, а смертність від нього – ​у 16 разів вищі, ніж у людей молодшого віку.
Зазвичай хірургічне втручання є єдиним методом, що дозволяє вилікувати пацієнтів з ранніми стадіями багатьох злоякісних пухлин. Частота операцій з приводу раку постійно збільшується, тож запобігання післяопераційному болю і його лікування залишаються важливою проблемою сучасної онкохірургії. Незважаючи на великий арсенал опіоїдних і неопіоїдних аналгетиків, адекватність післяопераційної аналгезії, за даними літератури, становить лише 30-70%. На думку австралійського хірурга Майкла Кузінса, неналежне знеболення є непрофесійним, неетичним і таким, що порушує фундаментальні права людини (M. Cousins, 2007). Утім, неадекватне знеболення в онкології може розглядатися як окремий несприятливий фактор, що обумовлює прогресування пухлини. Стрес-реакція організму, спровокована больовим синдромом, призводить до імуносупресії і може підвищувати ризик розвитку рецидивів і метастазів.
Мультимодальна програма ранньої реабілітації пацієнтів після хірургічних втручань (Enhanced Recovery After Surgery – ​ERAS) уперше була запропонована у 1990 р. датським дослідником H. Kehlet. Найбільший розвиток і успіх вона отримала при хірургічному лікуванні колоректального раку, а потім була застосована в кардіохірургічній практиці серед пацієнтів, яким проводили стентування коронарних артерій і аортокоронарне шунтування. Згодом були розроблені протоколи ERAS, які продемонстрували досягнення в ортопедії, гінекології та загальнохірургічній практиці.
За визначенням професора H. Kehlet, програма ERAS «…передбачає застосування епідуральної або регіонарної анестезії, мініінвазивних оперативних втручань і техніки агресивної післяопераційної реабілітації, що включають раннє ентеральне харчування і ранню активізацію. У комбінації ці заходи дозволяють знизити стресові реакції організму і значно скоротити час, необхідний для цілковитого відновлення». Тобто в основі будь-якого протоколу ERAS лежить спроба вплинути на стрес, спричинений хірургічною травмою, за допомогою корекції тих змін гомеостазу, які відбулися в організмі через необхідність пристосуватися до нових умов навколишнього середовища.
Основні положення ERAS мають потужну доказову базу і включають роботу мультидисциплінарної команди медиків; профілактику тромбозу глибоких вен, нудоти і блювання; оптимізацію перед- і післяопераційної нутритивної підтримки; профілактику кишкової непрохідності (призначення прокінетиків); відмову від передопераційної підготовки кишечника, застосування зонда, премедикації; використання анестетиків короткої дії та епідуральної анестезії; відмову від наркотичних аналгетиків; видалення дренажів у ранні строки; контроль інфузії, ранню мобілізацію та ін. Ключовими принципами програми є епідуральний блок і аналгезія без опіоїдів. Метааналіз рандомізованих контрольованих досліджень показав, що впровадження ERAS дозволяє скоротити час перебування в стаціонарі на 30%, знизити частоту ускладнень на 45% і летальність на 30% (Varadhan et al., 2010).

Знеболення пацієнтів має бути послідовним та адекватним на всіх етапах лікування і ґрунтуватися на принципах мультимодальності. Дотримання протоколів ERAS передбачає широке використання регіонарних методик аналгезії та анестезії. Метою періопераційного знеболення є раціональна мінімізація застосування опіоїдних аналгетиків.

Принцип мультимодальної аналгезії (ММА) передбачає одночасне застосування різноманітних аналгетиків і технік, які мають різні механізми дії на периферичну та/або центральну нервову систему, а також синергічні або адитивні ефекти, що забезпечує більш високу якість знеболення порівняно з використанням кожного препарату окремо. З цією метою широко використовуються внутрішньовенний парацетамол, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), габапентиноїди, антагоністи NMDA-рецепторів, α2-агоністи, а також локальна інфільтрація ділянки операції місцевими анестетиками (МА).
Аналгетики й техніки знеболення, що застосовуються в ММА, можуть по-різному впливати на результати лікування раку. Так, вважається, що загальна анестезія індукує реакцію, яка є імуносупресивною за своєю природою. Внутрішньовенна й інгаляційна анестезія індукують апоптоз лімфоцитів і порушення фагоцитозу нейтрофілами (H. Matsuoka et al., 2001).
Регіонарна анестезія/аналгезія не справляє значного впливу на рецидив захворювання, проте може уповільнювати його прогресування, забезпечуючи більш тривале виживання (Y. Sun et al., 2015). Крім того, вона може збільшувати виживання за рахунок кращої реабілітації, меншої хронізації болю і власних протизапальних властивостей МА. У дослідженні A.M. Tsigonis та M. Al-Hamadani (2016) загальна виживаність пацієнток, оперованих з приводу раку грудної залози, була вищою при регіонарній анестезії, ніж при загальній. У більшості досліджень, які не показали позитивний ефект епідуральної анестезії/аналгезії на рецидивування захворювання, епідуральний блок застосовувався лише для післяопераційного знеболення, а не під час хірургічного втручання.
Місцеві анестетики гальмують запальну реакцію в місці пошкодження, і тому можуть знижувати ризик гіпералгезії. Головною перевагою МА є те, що вони безпосередньо діють на тканини в місці введення і не мають побічних ефектів опіоїдів. Завдяки цьому МА є важливим компонентом ММА.
Опіоїди збільшують ризик рецидиву й метастазування раку внаслідок гіперекспресії μ-опіоїдних рецепторів на поверхні клітин деяких типів раку, стимулюючи проліферацію й інвазію пухлинних клітин. У дослідженні F.E. Lennon та T. Mirzapoiazova (2014) було встановлено, що кількість μ-опіоїдних рецепторів з розвитком раку збільшується, і гіперекспресія цих рецепторів підсилює ріст пухлини й метастазів.
Також продемонстровано, що опіоїди порушують бар’єрну функцію ендотелію (A. Le Guelte et al., 2011), внаслідок чого пухлинні клітини, що вивільняються під час операції, проникають через ендотеліальний бар’єр і інвазують підлеглі тканини, потенційно спричиняючи метастазування.
Як відомо, фібробласти відіграють важливу роль у загоєнні ран, їх основною функцією є синтез компонентів міжклітинної речовини – ​колагену, еластину, протеогліканів і глікопротеїнів. У клінічних концентраціях морфін чинить цитотоксичний ефект на проліферацію фібробластів, що може перешкоджати загоєнню післяопераційних ран.
Опіоїди також асоціюються з вираженими побічними ефектами, такими як депресія дихання, нудота і блювання, запори, звикання, толерантність, розвиток гіпералгезії і уповільнення загоєння рани.

На відміну від опіоїдів, парацетамол і НПЗП знижують ризик рецидиву й метастазування. Передусім це пояснюється гіперекспресією циклооксигенази на багатьох ракових пухлинах. Крім того, ці препарати знижують синтез простагландинів, які сприяють адгезії, міграції та інвазії ракових клітин.

На конгресі Європейського товариства регіонарної анестезії (ESRA), який відбувся у вересні 2016 г. у м. Маастрихт (Нідерланди), були представлені оновлені рекомендації з покрокового ведення післяопераційного болю. На всіх кроках, незалежно від інтенсивності болю, слід застосовувати парацетамол, тобто цей препарат є основою ММА. При цьому призначення парацетамолу не виключає одночасного застосування НПЗП і, навпаки, використання НПЗП / інгібіторів циклооксигенази‑2 не виключає одночасного введення парацетамолу.
Сьогодні парацетамол розглядається як високо­ефективний неопіоїдний аналгетик для лікування гострого болю з мінімальними побічними ефектами за умови правильно підібраної дози, який може застосовуватися впродовж тривалого часу. Перевагами парацетамолу для внутрішньовенного введення (порівняно з пероральною формою) є більш швидке досягнення клінічно значущої аналгезії, зменшення часу до максимальної аналгезії й відсутність значних коливань концентрацій у плазмі.
У відділенні анестезіології й інтенсивної терапії Національного інституту раку парацетамол для внутрішньовенного введення (Інфулган) застосовується з 2012 р. Препарат продемонстрував дійсно гарний профіль безпеки й високу ефективність у післяопераційному знеболенні як компонент ММА.

Внутрішньовенний парацетамол представлений у багатьох зарубіжних рекомендаціях з ведення післяопераційного болю, зокрема, у проекті PROSPECT (Procedure Specific Postoperative Pain Management), а також у рекомендаціях з ведення гострого болю Австралійської і Новозеландської колегії анестезіологів і факультету медицини болю.

У листопаді 2010 р. Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США підтвердило безпеку внутрішньовенного парацетамолу в полімодальних протоколах для лікування середньотяжкого й інтенсивного болю в комбінації з опіоїдами і як монопрепарату для лікування болю слабкої і середньої інтенсивності. Також парацетамол є препаратом вибору в післяопераційному періоді для всіх пацієнтів, які не отримують МА.
Група експертів Американського товариства болю рекомендує використовувати в ММА неопіоїдні аналгетики (парацетамол і НПЗП) рутинно – ​погодинно у супроводі нефармакологічних технік. Такий підхід дозволяє значно знизити потребу в опіоїдах або взагалі відмовитись від їх застосування.

Таким чином, знеболення є важливим аспектом хірургічного лікування онкологічних хворих. Дослідження свідчать про те, що адекватний контроль болю може бути протективним заходом проти метастазування в онкохворих при хірургічному лікуванні. Своєю чергою не­адекватне лікування гострого післяопераційного болю є несприятливим фактором, здатним спричиняти прогресування раку й розвиток рецидиву. Застосування ММА у межах програми ERAS навіть після значних і травматичних онкологічних втручань сприяє зниженню частоти ускладнень і тривалості госпіталізації, а отже, значно підвищує безпеку й комфортність періопераційного періоду і дозволяє скоротити витрати на лікування.

Підготував Олександр Гладкий