Применение эритропоэтина альфа у паллиативных пациентов в онкологической практике

26.01.2017

26Анемия является одним из наиболее распространенных осложнений у пациентов, получающих химиотерапию (ХТ) по поводу рака, вследствие миелосупрессивного эффекта цитотоксических препаратов [1]. Кроме того, химиотерапевтические препараты на основе соединений платины, такие как цисплатин и карбоплатин, могут непосредственно воздействовать на клетки почек, отвечающих за выработку эритропоэтина [2, 3].Симптомы анемии, вызванной ХТ, такие как повышенная усталость и снижение физической работоспособности, оказывают значительное влияние на качество жизни пациентов [4-6].

Коррекция анемии может быть осуществлена путем устранения возможных причин данного состояния (коррекция дефицита цианокобаламина, железа, фолатов, витаминов, уменьшение кровопотери), переливания донорской эритроцитарной массы либо применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина.
Использование эритропоэтинов в клинической практике дало возможность достичь стабильного повышения уровня гемоглобина (Hb) при уменьшении потребности в гемотрансфузиях, а также улучшить общее качество жизни онкологических пациентов [7-9].

Согласно обновленным рекомендациям NCCN Guidelines (Version 2.2016), необходимость назначения эритропоэтинов рассматривается в случае наличия анемии, индуцированной ХТ, при уровне Hb ≤110 г/л или снижении >20 г/л от исходного значения. Кроме того, необходимо тщательное клинико-лабораторное обследование больного, позволяющее выявить или исключить причину анемии, лечение которой не требует назначения эритропоэтинов. Также важно при решении вопроса о применении эритропоэтинов оценить потенциальные риски (развитие тромбоза) и преимущества для конкретного паци­ента [10].

Использование эритропоэтинов лишено большинства недостатков, свойственных гемотрансфузии, но существуют некоторые нюансы. Было показано влияние эритропоэтинов на общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования, а также некоторое увеличение риска развития тромбозов [11].

Ранее по итогам метаанализов сообщалось о выявлении тромбоэмболических событий примерно у 4% пациентов, получавших эритропоэтины [12, 13]. Однако эти анализы включали данные, которые сегодня могут рассматриваться как следствие применения не по утвержденным показаниям (например, у больных, не получающих ХТ, начало лечения эритропоэтинами при уровне Hb >12 г/дл) [14].

В настоящее время продолжаются исследования, целью которых является получение ответа на эти вопросы. Учитывая отсутствие окончательных результатов исследований, в рекомендациях Национальной онкологической сети США (NCCN) выделены категории пациентов, для которых необходимо рассматривать вопрос о назначении эритропоэтинов: это онкологические пациенты с сопутствующей хронической болезнью почек; больные, получающие паллиативную ХТ; часть пациентов с анемией, находящихся на миелосупрессивной терапии, без другой идентифицируемой причины анемии. Больным, для которых проводится миелосупрессивная терапия с лечебной целью, эритропоэтины не рекомендованы [10].

В условиях LISOD в течение 6 мес эпоэтином альфа было пролечено 18 па­циентов с различными нозологиями, нуждающихся в коррекции анемии, вызванной самой солидной опухолью, а также анемии, возникшей на фоне химиотерапевтического лечения.

Пациенты распределились следующим образом: рак мочевого пузыря – ​4 (22%), рак яичника – ​2 (11%), рак молочной железы – 2 (11%), колоректальный рак – ​2 (11%), рак легкого – ​2 (11%), саркома матки – ​1 (6%), почечноклеточная карцинома – ​5 (28%). Пациенты в основном (61%) имели паллиативный характер лечения и наблюдались в клинике в связи с распространенными формами заболевания. Наличие хронической почечной недостаточности, обусловленной осложнениями солидной опухоли, было диагностировано у 27% пациентов.

Данное осложнение возникло у 2 (12%) больных, имеющих почечноклеточную карциному, у 1 (5%) пациентки, страдающей метастатической карциномой яичника, у 1 (5%) больной с диагностированной метастатической саркомой матки и у 1 (5%) пациента с метастатической карциномой мочевого пузыря. Лечение данного осложнения проводилось согласно рекомендациям нефролога, курирующего больного, совместно с лечащим врачом – ​клиническим онкологом или химиотерапевтом.

Химиотерапевтическое лечение пациентов осуществлялось в условиях отделения химиотерапии специально обученным медицинским персоналом в соответствии с протоколами лечения, рекомендованными NCCN, Американским обществом клинической онкологии (ASCO), Европейским обществом медицинских онкологов (ESMO).

Клинический случай 1
По нашему мнению, показательным является использование эпоэтина альфа у пациентов, получающих химиотерапевтическое лечение по поводу рака мочевого пузыря. Представляем клинический случай лечения с применением эпоэтина альфа у пациента С. 1954 г.р., получающего ХТ по поводу низкодифференцированной уротелиальной карциномы мочевого пузыря T3N1M1 G3. Перитонеальный карциноматоз, тазовая, ретроперитонеальная, надключичная и аксиллярная левосторонняя лимфаденопатия (позитронно-эмиссионная компьютерная томография – ​ПЭТ-КТ от 26.01.2016). Состояние после цистоскопии и биопсии (12.01.2016). Гистологическое исследование биопсированного материала – ​Gemeinschaftspraxis Pathologie Frankfurt, F.R.G.

Состояние после трех циклов ХТ по протоколу гемцитабин + кар­боплатин 5AUC, с выраженной положительной рентгенологической динамикой: полная регрессия подмышечной, ретроперитонеальной и тазовой лимфаденопатии, значительное уменьшение опухоли мочевого пузыря (КТ от 15.04.2016). Продолжение ХТ по протоколу гемцитабин + карбоплатин 5AUC до июля 2016 г. с положительной рентгенологической и клинической динамикой. В настоящее время – ​перерыв в ХТ.

Пациент поступил в отделение химиотерапии LISOD в январе 2016 г. в тяжелом состоянии. При поступлении – ​жалобы на длительную макрогематурию, дизурические расстройства, повышение температуры тела до 38°С, одышку при минимальной физической нагрузке. При осмотре – ​ECOG 2-3. Кожные покровы бледные, без геморрагических проявлений. Видимые слизистые оболочки чистые, розовые. Периферические лимфоузлы в левой надключичной и подмышечной областях размерами до 2,5 см.  Над легкими – ​везикулярное дыхание, масса сухих хрипов. Тоны сердца ритмичны, шумов нет, тахикардия с частотой сердечных сокращений (ЧСС) – ​108 уд./мин. Отеки голеней. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень, селезенка достоверно не пальпируются. Макрогематурия, никтурия.

В анализах крови: анемия с количеством эритроцитов 2,21×1012/л и снижением уровня Hb до 63 г/л, тромбоцитопения – ​92×109/л, повышение уровня креатинина до 159 мкмоль/л, мочевой кислоты – ​до 463 мкмоль/л. Остальные параметры не выходили за рамки референтных значений.
На фоне химиотерапевтического лечения по протоколу гемцитабин + карбо­платин 5AUC пациенту проводилась ­симптоматическая терапия, включающая эпоэтин альфа в дозе 40 000 ЕД 1 р/нед. Проведение трансфузионной терапии с использованием одногруппной эритроцитарной массы было ограничено наличием тяжелой сопутствующей патологии, а именно артериальной гипертензии (II стадия, 2 степень, средний риск). Гипертрофия левого желудочка (ЛЖ). Ишемическая болезнь сердца: диффузный кардиосклероз.

Персистирующая форма суправентрикулярной тахикардии (возможно, трепетание предсердий с правильным проведением), сердечная недостаточность I‑1IA стадии с сохраненной систолической функцией ЛЖ, а также гиперкреатининемией, делающей проведение гемотрансфузии небезопасной для пациента процедурой.
Поддерживающая терапия эпоэтином альфа проводилась на протяжении всех этапов обследования, ХТ и симптоматической терапии.

На сегодня пациент отмечает нормализацию мочеиспускания, повышение физической активности, уменьшение одышки и увеличение массы тела. В анализах периферической крови отмечается повышение содержания эритроцитов до 3,76×1012/л и уровня Hb до 113 г/л.

Клинический случай 2
Также достаточно интересным является случай использования эпоэтина альфа у пациента, получавшего лечение по поводу почечноклеточной карциномы правой почки с наличием тромба в правой почечной вене. Метастазирование в легкие, в мягкие ткани правого плеча. Перелом тела С5 с формированием правостороннего латерального стеноза и компрессией корешков на уровне С4-С5. Состояние после лучевой терапии на С4-С6 позвонки в СОД 30 Гр/10 фракций (окончание – ​апрель 2014 г.). Май 2014 г. – ​начало лечения сунитинибом.

По данным КТ (август 2014 г.) – ​значительное уменьшение количества находок в легких, области правой почки. Согласно результатам КТ (ноябрь 2014 г.) – ​стабилизация процесса. Февраль 2015 г. – ​подозрение на компрессию спинного мозга в области С5, С6, прогрессия метастатической болезни в костях. Март 2015 г. – ​состояние после повторного облучения на область C4-C6 в СОД = 20 Гр/10 фракций. Июль 2015 г. – ​прогрессирование заболевания на фоне приема сунитиниба, по данным КТ – ​увеличение образования правой почки, появление вторичных очаговых изменений в печени, увеличение вторичных очагов в правом легком, прогрессирование вторичного поражения левой лобковой кости. Вторичное поражение двенадцатиперстной кишки (гистологически верифицировано) с развитием желудочно-кишечного кровотечения. Состояние после аргоноплазменной коагуляции (23.11.2015). Вторичная железодефицитная анемия тяжелой степени. Февраль 2016 г. – ​прогрессирование заболевания на фоне приема сорафениба по данным КТ. Май 2016 г. – ​смешанная динамика по данным КТ на фоне приема акситиниба. План лечения: ХТ по протоколу бевацизумаб + интерферон.

Пациент получал вышеуказанное лечение на фоне симптоматической терапии, включавшей препараты железа, периодические трансфузии одногруппной эритроцитарной массы. На момент очередного прогрессирования заболевания (февраль 2016 г.) у больного были зарегистрированы следующие показатели периферической крови: анемия с уровнем эритроцитов 2,79×1012/л и снижением концентрации Hb до 76 г/л, а также гиперкальциемия – ​2,9 ммоль/л, повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) до 255 Ед/л, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) – ​до 211 Ед/л.

На фоне лечения сорафенибом пациент получал симптоматическую терапию, включавшую гемостатические препараты (в связи с рецидивирующими кровотечениями из двенадцатиперстной кишки), периодические трансфузии эритроцитарной массы. Также больному был назначен эпоэтин альфа в дозе 40 000 ЕД 1 р/нед в течение 4 нед. При продолжении лечения и последующем прогрессировании заболевания удавалось минимизировать проявления гипоксемического синдрома благодаря использованию эпоэтина альфа. По состоянию на июнь 2016 г. показатели периферической крови были следующими: количество эритроцитов – 4,79×1012/л, уровень Hb – ​106 г/л.

Клинический случай 3
Наиболее эффективным нам представляется использование альфа эритропоэтина у пациентов с возникшей на фоне онкологической патологии почечной недостаточностью.

Пациентка Ш. 1964 г.р. с диагнозом «серозно-папиллярная аденокарцинома яичника рТ3сN1M0 G3», состояние после экстирпации матки с придатками, оментэктомии, аппендэктомии (сентябрь 2013 г.), 1 неоадъювантного цикла ХТ: паклитаксел + карбоплатин, 4 адъювантных циклов ХТ: доксорубицин + паклитаксел в 2014 г., 5 циклов 2-й линии ХТ: гемцитабин + паклитаксел/доцетаксел по январь 2015 г. Левосторонний уретерогидронефроз, атрофия левой почки (по данным нефросцинтиграфии, левая почка – ​8%).

Состояние после лапароскопического удаления новообразования в малом тазу, левосторонней нефрэктомии (11.02.2015), гистологически – ​рецидив ­низко­диф­фе­рен­ци­ро­ван­ной се­роз­но‑па­пил­лярной адено­карциномы яичника (верификация диагноза в референтной лаборатории Gemeinschaftspraxis Pathologie Frankfurt, F.R.G).

Проведено 3 цикла ХТ по протоколу карбоплатин в монотерапии + бева­цизумаб с прогрессированием заболевания по данным КТ. Выполнено 3 цикла ХТ по протоколу топотекан (с редукцией 10%) + бевацизумаб (закончила 30.06.2015). Согласно результатам КТ от 16.07.2015 – ​стабилизация процесса. От продолжения ХТ по протоколу топотекан + бевацизумаб до 6 циклов пациентка воздержалась. 22.10.2015 – ​прогрессирование заболевания. Состояние после 3 циклов ХТ по протоколу винорелбин в монотерапии на фоне сопроводительной терапии (закончила 28.01.2016) – ​c рентгенологической стабилизацией заболевания. Учитывая клиническую и рентгенологическую стабилизацию, было решено продолжить лечение винорелбином  (3 дополнительных цикла).

Пациентка поступила в состоянии средней тяжести. Жалобы на появление одышки при минимальной физической нагрузке, увеличение объема живота, сохраняющиеся боли в икроножных мышцах. Объективно: кожные покровы и видимые слизистые оболочки бледные, слегка суховаты, геморрагический синдром отсутствует. Кожа стоп и ладоней сухая, без признаков десквамации эпителия. В молочных железах дополнительные образования не определяются. Периферические лимфоузлы ни в одной из групп не увеличены. Дыхание выслушивается на всем протяжении легких, хрипов нет. Деятельность сердца ритмичная, тоны приглушены, тахикардия с ЧСС 105 уд./мин. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, при пальпации безболезненный, увеличен в объеме за счет асцита (?), перистальтика удовлетворительная, печень и селезенка не увеличены. На момент осмотра отеков нет. Физиологические отправления в норме.

В анализах периферической крови: лейкоцитоз – ​13×109/л, анемия с содержанием эритроцитов 2,41×1012/л и снижением уровня Hb до 68 г/л, а также гиперкалиемия – ​6,7 ммоль/л, гиперкреатининемия – ​1175 мкмоль/л и уремия – ​42 ммоль/л, ­гиперурикемия – ​590 мкмоль/л, повышение уровня ЩФ до 107 Ед/л, лактатдегидрогеназы – ​до 286 Ед/л, ГГТ – ​до 56 Ед/л, гипокальциемия – ​2,11 ммоль/л. Остальные показатели находились в пределах референтных значений.

Согласно протоколу лечения пациентка получила 50 мг винорелбина. Сопроводительная терапия включала дексаметазон, ондансетрон, пантопразол, растворы электролитов, препараты железа, фуросемид, клемастин, альбумин, эпоэтин альфа в дозе 40 000 ЕД 1 р/нед.
По состоянию на июль 2016 г. показатели периферической крови составили: количество эритроцитов – ​3,41×1012/л, уровень Hb – 108 г/л.

Применение эритропоэтинов уже стало рутинным наряду с использованием других противоанемических средств в онкологии, нефрологии, общей терапии. Высокая доступность эритропоэтинов в мире обусловлена появлением на рынке биоаналогов. Биоаналог (биосимиляр) – ​это аналог оригинального биофармацевтического лекарственного средства с близкой, но неидентичной исходной молекулой. Биофармацевтические препараты производятся методом биосинтеза с использованием живых клеток. Биоаналоги имеют трехмерную сложную пространственную высокомолекулярную белковую формулу, поэтому не могут быть абсолютно точной копией оригинального препарата. Однако технология их производства и дальнейшего одобрения на высокорегулируемых рынках предусматривает многоуровневую систему исследований, которые подтверждают их безопасность и эффективность [15].

Таким образом, можно говорить об эффективности лечения анемии у онкологических пациентов с помощью эпоэтина альфа и о его влиянии на уменьшение потребности в проведении переливания крови у взрослых лиц, получающих лечение химиотерапевтическими препаратами по поводу солидных новообразований, а также у пациентов с высоким ­риском развития осложнений гемотрансфузий, обусловленным общим тяжелым состоянием (в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями, если анемия ­отмечалась и до начала ХТ).

Исходя из нашей практики, можно говорить об особой эффективности эпоэтина альфа у пациентов с распространенными формами онкологических заболеваний, получающих паллиативную ХТ, и у пациентов, имеющих хроническую почечную недостаточность как осложнение основного заболевания.

Литература
1.    Ludwig H., Van Belle S., Barrett-Lee P. et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer. 2004; 40(15): 2293-22306.
2.    Macpherson I.R., Lindsay C.R., Reed N.S. Recombinant human epoetin beta in the treatment of chemotherapy-related anemia. Ther Clin Risk Manag. 2009; 5(1): 261-270.
3.    Horiguchi H., Oguma E., Kayama F. Cadmium and cisplatin damage erythropoietin-producing proximal renal tubular cells. Arch Toxicol. 2006; 80(10): 680-686.
4.    Cella D. Factors influencing quality of life in cancer patients: anemia and fatigue. Semin Oncol. 1998; 25(3 Suppl 7): 43-46.
5.    Cunningham R.S. Anemia in the oncology patient: cognitive function and cancer. Cancer Nurs. 2003; 26(Suppl 6): 38S‑42S.
6.    Jacobsen P.B., Garland L.L., Booth-Jones M. et al. Relationship of hemoglobin levels to fatigue and cognitive functioning among cancer patients receiving chemotherapy. J Pain Symptom Manage. 2004; 28(1): 7-18.
7.    Crawford J., Cella D., Cleeland C.S. et al. Relationship between changes in hemoglobin level and quality of life during chemotherapy in anemic cancer patients receiving epoetin alfa therapy. Cancer. 2002;95(4): 888-895.
8.    Fallowfield L., Gagnon D., Zagari M. et al. Multivariate regression analyses of data from a randomised, double-blind, placebo-controlled study confirm quality of life benefit of epoetin alfa in patients receiving non-platinum chemotherapy. Br J Cancer. 2002; 87(12): 1341-1353.
9.    Littlewood T.J., Bajetta E., Nortier J.W., Vercammen E., Rapoport B. Effects of epoetin alfa on hematologic parameters and quality of life in cancer patients receiving nonplatinum chemotherapy: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Oncol. 2001; 19(11): 2865-2874.
10.    NCCN Cuidelines Version 2.2016 Cancer and Chemotherapy-Induced Anemia. https://www.nccn.org/
11.    Bennett C.L., Silver S.M., Djulbegovic B. et al. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia. JAMA 2008; 299 (8): 914-24.
12.    Bohlius J., Langensiepen S., Schwarzer G. et al. Recombinant human erythropoietin and overall survival in cancer patients: results of a comprehensive meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2005; 97(7): 489-498.
13.    Bohlius J., Wilson J., Seidenfeld J. et al. Recombinant human erythropoietins and cancer patients: updated meta-analysis of 57 studies including 9353 patients. J Natl Cancer Inst. 2006; 98(10): 708-714.
14.    Garzotto Rodriguez et al. Erythropoiesis-stimulating agents for the treatment of chemotherapy-induced anemia: comparisons from real-world clinical experience Journal of Blood Medicine 2014:5 43-48.
15.    Weise Martina, Biosimilars: what clinicians should know. Blood, 20 December 2012, vol. 120, № 26.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

19.03.2024 Акушерство/гінекологія Онкологія та гематологія Терапія та сімейна медицина Рак шийки матки. Сучасні рекомендації щодо скринінгу

Традиційно січень є місяцем обізнаності про рак шийки матки (РШМ) – однієї з найпоширеніших патологій у структурі онкогінекологічних захворювань. Протягом цього місяця світ забарвлюється в палітру бірюзового та білого з метою привернення уваги громадськості до проблеми РШМ. ...

15.03.2024 Онкологія та гематологія Рекомендації MASAC щодо скринінгу гепатоцелюлярного раку в осіб з гепатитами В та С

У пацієнтів з гепатитами, спричиненими інфікуванням вірусом гепатиту В (ВГВ) та вірусом гепатиту С (ВГС), значно підвищується ризик розвитку термінальної стадії захворювання печінки, гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) та смерті. Захворюваність на ГЦК зростає в багатьох країнах, включаючи США. Цироз, зумовлений інфікуванням ВГВ та ВГС, є основною причиною підвищення захворюваності у США. Також виявлено збільшення кількості випадків неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) та неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), причому останній стає найпоширенішою причиною цирозу печінки у США. ...

15.03.2024 Онкологія та гематологія Нутритивна підтримка при онкологічних захворюваннях у дорослих

Харчування має вирішальне значення у комбінованій протипухлинній терапії. Переконливі докази вказують на те, що проблеми харчування слід враховувати в межах алгоритму лікування та діагностики ще з моменту виявлення раку та контролювати паралельно з провадженням протипухлинної терапії. Цей стандарт медичної допомоги не стосується певної специфічної нозологічної форми, а охоплює сучасні рекомендації щодо лікувального харчування пацієнтів дорослого віку з онкологічними захворюваннями. ...

15.03.2024 Онкологія та гематологія Володимир Зеленський відвідав дитяче відділення Національного інституту раку

Напередодні Всесвітнього дня боротьби проти раку Президент України Володимир Зеленський відвідав дитяче відділення Національного інституту раку (НІР) у Києві. ...