В фокусе внимания – ​немелкоклеточный рак легкого

В этом году мы открываем новую рубрику «Школа онколога», которую будет вести главный внештатный специалист Министерства здравоохранения Украины по специальности «Онкология», заведующий кафедрой онкологии Запорожской медицинской академии последипломного образования, профессор Алексей Алексеевич Ковалев. Основная цель рубрики – ​налаживание активного диалога с читателями в противовес одностороннему изложению научного материала. В рамках школы будут представлены задачи современной клинической онкологии, возможные варианты ответов и комментарии к ним. Задачи составлены с учетом международных клинических рекомендаций (FDA, ASCO, ESMO) и последних национальных украинских стандартов диагностики и лечения.
Издатели и автор рубрики надеются, что такая форма сотрудничества положительно отразится на качестве лечения онкологических пациентов. Первый выпуск рубрики «Школа онколога» посвящен наиболее актуальной теме онкологии – ​немелкоклеточному раку легкого (НМРЛ).
«Болезнь не может приспосабливаться к знаниям врача», как считал Парацельс, а врач, наоборот, обязуется не только следить за всеми изменениями, происходящими в мировой клинической практике, но и быстро на них реагировать.

В самом начале ХХ века рак легкого (РЛ) считался очень редким, как бы его сейчас назвали – ​орфанным заболеванием. К 1898 г. в медицинской литературе описано всего 140 случаев РЛ, а к 1912 г. в мире имелись только 374 истории этой болезни (Adler, 1912. Primary Malignant Growths of the Lungs and Bronchi. New York: Longmans, Green and Company). По свидетельству современников, если в больницу Шарите привозили больного РЛ, на это экзотическое явление собирались смотреть все врачи клиники.
За сто лет заболеваемость РЛ увеличилась с 0,3% в 1852 г. до 5,7% в 1952 г., а к концу ХХ века это заболевание стало основной причиной онкологической смертности.
Сегодня РЛ является первой причиной онкологической смертности у мужчин и второй – ​у женщин. За год выявляют 1,6 млн новых случаев заболевания. Ежегодно умирает около 1,4 млн больных. В развивающихся странах диагностируют 55% всех случаев РЛ.
Сегодня трудно представить, что связь РЛ с табакокурением была известна не всегда. Впервые эту зависимость установили врачи в нацистской Германии (Fritz Lickint) в 30-х годах ХХ столетия, за чем последовала самая агрессивная антитабачная кампания в современной истории человечества.
Второй раз связь между курением табака и развитием РЛ была «переоткрыта» уже в 1950-х гг. англичанином Richard Doll, однако потребовалось несколько десятков лет, чтобы на пачках сигарет появилась надпись: «Курение убивает». До этого на них красовалось изречение «Врачи курят Camel».
Но ведь человечество курило практически всегда, а жители Европы – ​не менее 500 лет. Почему же табак начал вызывать РЛ только в ХХ веке?
Ответ прост: до ХХ века, пока не появились безопасные спички и не было налажено автоматическое производство сигарет (уже первые аппараты работали с мощностью 20 000 сигарет в минуту!), люди нюхали табак, курили трубку и сигары, которыми невозможно глубоко проингалировать легкие. Это приводило к другой онкологической проблеме – ​у курящих сигары резко увеличивался риск развития рака губы и полости рта (достаточно вспомнить историю болезни австрийского психоаналитика Зигмунда Фрейда, который не вынимал сигару изо рта и умер от рака неба).
«По-настоящему» человечество закурило во времена Первой мировой войны (под девизом «Жертвуйте на табак солдатам») и сразу после нее, получив в результате эпидемию РЛ к концу 20-х, началу 30-х годов прошлого века.
В отношении РЛ следует справедливо заметить, что мы сами вначале создали эту болезнь, а теперь пытаемся найти методы ее профилактики и лечения.

Вопросы и клинические задачи

Школа онколога предоставляет специалисту возможность проверить себя. В первом разделе приведены вопросы и клинические задачи. Читателю предлагается вначале выбрать свой вариант ответа, а затем сверить его с ключом (Правильный ответ). Ком­мен­та­рии, обосновывающие каждый ответ, представлены в следующем разделе под соответствующим номером.

1. Какое из следующих утверждений верно?
А. Курение связано с риском развития плоскоклеточного рака, но не аденокарциномы.
Б. На риск развития РЛ влияет длительность курения.
В. Риск развития РЛ возрастает с количеством выкуренных в день сигарет.
Г. Риск развития РЛ у бывших курильщиков снижается до уровня никогда не куривших через 2 года после отказа от курения.

2. Выберите правильное утверждение.
А. Никотин является важным канцерогеном в этиологии РЛ и гортани.
Б. Сигареты с низким содержанием смол уменьшают риск заболевания.
В. Полициклические ароматические углеводороды, содержащиеся в табачном дыме, являются основным фактором развития РЛ.
Г. Сигареты из бездымного табака содержат малое количество канцерогенов.

3. Какое из следующих утверждений верно?
А. Аддукты ДНК, образовавшиеся под действием находящихся в сигаретном дыме канцерогенов, приводят к мутациям, которые в конечном итоге вызывают рак.
Б. Никотин может уменьшить апоптоз и стимулировать ангио­генез.
В. Соединения, находящиеся в сигаретном дыме, способствуют воспалению и играют определенную роль в развитии рака.
Г. Все вышеперечисленное.

4. Какое из этих утверждений верно?
А. Если продолжить курить после завершения радикального лечения по поводу РЛ, это не повлияет на риск развития рецидива заболевания.
Б. Резкий отказ от курения накануне хирургической операции может привести к абстиненции и ухудшению дренажной функции бронхиального дерева, ​поэтому прекращать курить перед операцией не следует.
В. Курение не увеличивает риск послеоперационной смертности у больных РЛ, уже перенесших хирургическое вмешательство.
Г. Все неверны.

5. Какие факторы, кроме табака, могут вызвать рак легкого?
А. Воздействие радона.
Б. Воздействие асбеста.
В. Тяжелые металлы.
Г. Хлорметиловый эфир.
Д. Загрязнение воздуха в производственных и домашних помещениях.
Е. Наследственные генетические аномалии.
Ж. Все вышеперечисленное.

6. Какие условия повышают риск развития наследственного рака легкого?
А. Если в семье РЛ болели отец или мать.
Б. Если в семье РЛ болели брат или сестра.
В. Если в семье РЛ заболел ребенок.
Г. Если в семье РЛ болели родственники 2 линии родства (дядя, тетя, племянники).
Д. Все перечисленное.

7. Пациент – 60-летний мужчина с 30-летней историей курения и одышкой. Рентгенограмма демонстрирует ателектаз верхней доли правого легкого. На КТ определяется опухоль 3,5 см с подозрением на рак без видимых пораженных прикорневых и медиастинальных лимфоузлов.
 Какова тактика лечения?
А. Бронхоскопия и биопсия опухоли.
Б. Трансторакальная КТ-биопсия опухоли.
В. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга.
Г. Резекция верхней доли правого легкого без предварительной верификации.

8. Какое из следующих утверждений верно в отношении химиотерапии (ХТ) больных раком легкого?
А. Препараты платины одинаково хорошо действуют при любых морфологических подтипах НМРЛ.
Б. Пеметрексед назначают при аденокарциноме, а не при плоскоклеточном РЛ.
В. Гемцитабин приносит больше пользы при плоскоклеточном раке, а не при аденокарциноме легкого.
Г. Все перечисленное.

9. Какое из следующих утверждений верно в отношении роли адъювантной ХТ НМРЛ?
А. Адъювантная ХТ приносит пользу пациентам со стадией заболевания IA.
Б. Адъювантная ХТ может принести пользу пациентам со стадией заболевания IB, если первичная опухоль имеет диаметр >4 см.
В. Адъювантная ХТ приносит пользу пациентам с метастатическим поражением лимфатических узлов.
Г. Все вышеперечисленное.

10. Пациент – 50-летний мужчина со II стадией РЛ (аденокарциномой) и ипсилатеральным внутригрудным поражением лимфатических узлов без отдаленных метастазов – подвергся радикальной резекции опухоли в объеме лобэктомии. Послеоперационный период неосложненный.
Какое последующее лечение наиболее предпочтительно?
А. Только наблюдение.
Б. Адъювантная ХТ дуплетом, содержащим карбоплатин.
В. Адъювантная ХТ платиносодержащим дуплетом.
Г. Профилактическое облучение головы.

11. 60-летнего мужчины – ​бывшего курильщика – диагностирована IIIB стадия аденокарциномы легкого. У него удовлетворительное состояние PS=0 и нормальные лабораторные показатели.
Какой из следующих вариантов лечения этого больного наиболее оправдан?
А. Комбинированная химиолучевая терапия на основе цис­платина и этопозида c консолидирующей терапией доцетакселом без облучения головного мозга.
Б. Комбинированная химиолучевая терапия на основе цис­платина и этопозида c консолидирующей терапией эрлотинибом (гефитинибом) без облучения головного мозга.
В. Комбинированная химиолучевая терапия на основе цис­платина и этопозида c консолидирующей терапией эрлотинибом (гефитинибом) с последующим облучением головного мозга.
Г. Комбинированная химиолучевая терапия на основе цис­платина и этопозида без консолидирующей терапии и без облучения головного мозга.

12. Какие молекулярные тесты при поздних стадиях НМРЛ обязательны?
А. Мутации EGFR.
Б. Мутации KRAS.
В. Реаранжировки ALK.
Г. Амплификация FGFR1 и мутации DDR2.
Д. Мутации Т790М в гене EGFR.
Е. Уровень экспрессии PD-L1.
Ж. Все вышеперечисленное.

13. Пациент – ​69-летний мужчина с верифицированным диагнозом метастатического (М1) НМРЛ плоскоклеточной дифференциации без сопутствующей патологии, с нормальными лабораторными показателями и соматическим статусом (PS=1) и с неизвестным статусом EGFR, ALK и PD-L1.
Какова оптимальная схема химиотерапевтического лечения?
А. Цисплатин и пеметрексед.
Б. Карбоплатин, паклитаксел и бевацизумаб.
В. Карбоплатин и паклитаксел.
Г. Карбоплатин и эрлотиниб.

14. 50-летняя женщина, никогда не курившая, с диагнозом метастатического НМРЛ (аденокарцинома, EGFR «дикого» типа, PD-L1 негативная), завершила первую линию терапии, состоявшую из четырех циклов карбоплатина и паклитаксела. Достигнута стабилизация заболевания. Лечение перенесла хорошо (1 степень нейротоксичности). PS=0. Активна, продолжает работать.
Какое наилучшее лечение можно предложить этой больной?
А. Перерыв в лечении, эрлотиниб при прогрессировании заболевания.
Б. Остановить терапию карбоплатином и продолжить терапию паклитакселом до прогрессирования заболевания.
В. Продолжить терапию карбоплатином и паклитакселом дополнительно в виде четырех циклов.
Г. Поддерживающая терапия пеметрекседом.

15. Пациентке из предшествующей задачи была назначена поддерживающая терапия пеметрекседом.
Какую из перечисленных комбинаций препаратов сопровождения следует начать сегодня, чтобы свести к минимуму гематологическую токсичность пеметрекседа?
А. Витамины B₆ и В₁₂.
Б. Фолиевая кислота и дексаметазон.
В. Фолиевая кислота и витамин В₆.
Г. Витамин B₁₂ и фолиевая кислота.

16. Что из перечисленного верно в отношении первой линии терапии инги­биторами тирозинкиназы у пациентов с EGFR‑мути­ро­ван­ным статусом метастатической аденокарциномы легкого?
А. Частота ответа на ингибиторы тирозинкиназы аналогична ХТ, хотя ответ более продолжителен.
Б. Терапия ингибиторами тирозинкиназы демонстрирует более высокую общую выживаемость по сравнению с ХТ.
В. Комбинация ингибиторов тирозинкиназы с ХТ показывает лучшие результаты, чем лечение по отдельности.
Г. Ингибиторы тирозинкиназы демонстрируют лучшие показатели ответа и выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с ХТ.

17. На основании клинических данных и по результатам первоначально проведенной КТ грудной клетки, выполненной в дальнейшем позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), медиа­стиноскопии, биопсии, КТ брюшной полости и МРТ головного мозга 65-летнему пациенту поставлен диагноз НМРЛ T2aN2M0, стадия IIIA. PS=1.
Что из перечисленного является лучшим вариантом лечения для этого пациента?
А. Облучение грудной клетки.
Б. Облучение грудной клетки с последующей ХТ на основе ­платины.
В. ХТ на основе платины.
Г. Параллельное облучение грудной клетки и ХТ на основе ­платины.

18. У больного с метастатической аденокарциномой и слиянием ALK через 9 мес после терапии кризотинибом отмечено прогрессирование заболевания.
Какая тактика из перечисленных будет оптимальной?
А. Лечение с помощью церитиниба – ​ингибитора ALK второго поколения.
Б. Лечение с помощью ХТ.
В. При олигопрогрессировании – ​лечение с помощью методов локальной абляции.
Г. Все вышеперечисленное.

19. У 50-летней женщины диагностирована аденокарцинома верхушки левого легкого. Опухоль вовлекает плечевое сплетение и первое ребро. По данным ПЭТ-КТ других поражений не найдено.
Какова предпочтительная стратегия лечения данной больной?
А. Одновременная параллельная химиолучевая терапия с последующей хирургической резекцией опухоли.
Б. Одновременная дефинитивная (окончательная) химиолучевая терапия.
В. Хирургическая резекция с последующей адъювантной ХТ.
Г. Паллиативная ХТ.

20. 50-летней никогда не курившей женщине год назад поставлен диагноз метастатической аденокарциномы легких. Молекулярное тестирование выявило делецию гена EGFR в 19 экзоне. Терапия эрлотинибом вначале привела к частичному ответу, а затем (через 12 мес) наступило значительное прогрессирование в виде множественных метастазов в печени и легких. Проведена ребиопсия.
Чем может объясняться резистентность опухоли к терапии эрлотинибом?
А. Мутация L858R.
Б. Мутация Т790М.
В. Амплификация MET.
Г. Трансдифференцировка опухоли в мелкоклеточный РЛ.

21. У 40-летнего никогда не курившего мужчины с метастатической аденокарциномой легких обнаружено слияние генов с участием ROS1. Первоначально планировалась терапия ингибиторами тирозинкиназы.
Какой из перечисленных ниже ответов правильный?
А. Слияние генов с участием ALK-ROS1 наблюдается у 15% больных с аденокарциномой легких, но нет никаких данных в отношении терапии при таких генетических аномалиях.
Б. ROS1-аранжировки наблюдаются у 5% больных с аденокарциномой легких, и эти опухоли хорошо поддаются терапии эрлотинибом.
В. ROS1-аранжировки наблюдаются у 15% больных с аденокарциномой легких, и эти опухоли могут реагировать на кризотиниб.
Г. ROS1-аранжировки наблюдаются почти у 2% больных с аденокарциномой легкого, и эти опухоли хорошо поддаются терапии кризотинибом.

22. Рассматриваются варианты терапии первой линии 75-летнего больного с плоскоклеточным РЛ (T4N1M1 – ​метастазы в легких и костях) с отрицательным статусом EGFR и ALK, уровнем мембранной экспрессии PD‑L1 5% и PS=1.
Какие варианты предпочтительны?
А. Цисплатин/гемцитабин.
Б. Цисплатин/доцетаксел.
В. Цисплатин/винорелбин.
Г. Дуплет с карбоплатином (4-6 циклов).
Д. ХТ одним агентом (гемцитабин, винорелбин, доцетаксел) – ​4-6 циклов.
Е. Наилучшая симптоматическая терапия.

23. У пациента из предыдущей задачи после проведения первой линии терапии зарегистрировано значительное про­грессирование и ухудшение соматического статуса (PS=2).
Какая терапия возможна в этом случае?
А. Пембролизумаб.
Б. Доцетаксел.
В. Эрлотиниб.
Г. Наилучшая симптоматическая терапия.

24. У 50-летней некурящей женщины с аденокарциномой легкого Т4N1M1 (метастазы в костях), мутацией EGFR (наличие точечной мутации L858R в экзоне 21) и экспрессией PD-L1 >1% в течение 12 мес проводилась терапия ингибитором тирозинкиназы эрлотинибом. Зарегистрировано системное прогрессирование (появление висцеральных метастазов). При ребиопсии обнаружена новая мутация EGFR (делеция в экзоне 19). Пациентка настаивает на проведении дальнейшей терапии.
Какие варианты лечения возможны?
А. Локальная терапия + продолжение таргетной терапии эрлотинибом.
Б. Назначение осиметиниба.
В. ХТ платиной.
Г. Назначение пембролизумаба.

Комментарии

1. Продолжительность курения и количество выкуренных в день сигарет являются факторами риска развития НМРЛ всех морфологических подтипов.

2. Сигареты содержат около 600 ингредиентов, а при горении в составе сигаретного дыма образуется более 7000 химических элементов. Доказано, что 69 из этих химических веществ могут вызывать рак.
Биохимические и молекулярно-биологические исследования свидетельствуют, что основными факторами развития РЛ являются ароматические углеводороды и N-нитрозамины.
Сам по себе никотин, являясь нервно-паралитическим ядом, может вызвать острое и хроническое никотиновое отравление, однако не способен инициировать развитие РЛ. Хотя, по последним данным, никотин через соответствующие рецепторы может способствовать пролиферации клеток эпителия.
После того как был доказан канцерогенный эффект дегтя, многие производители уменьшили его содержание в составе сигарет. Впрочем, это не сократило риск заболеваемости раком: высокое содержание смолы в сигаретах приводит к развитию плоскоклеточного РЛ (полициклические ароматические углеводороды), «низкосмолистые» сигареты обусловливают развитие аденокарциномы (нитрозамины). Бездымный табак также содержит множество канцерогенных веществ, прежде всего N-нитрозаминов.

3. Все перечисленные молекулярные события могут влиять на те или иные механизмы канцерогенеза.
Так, многие неактивные канцерогены сигаретного дыма требуют метаболической активации. В этих процессах участвует система цитохрома P450, ферменты которой превращают такие соединения в электрофильные объекты, которые могут ковалентно связываться с аддуктами ДНК. Глутатионтрансфераза и уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза могут нейтрализовать канцерогенный сигаретный дым. Кроме этого, полиморфизмы в генах, кодирующих данные ферменты, могут влиять на их метаболизм, вызывая тем самым активность канцерогенов.
Таким образом, активность системы цитохрома P50, которая является строго индивидуальной, может ускорять или, наоборот, замедлять процессы канцерогенеза.
Существуют и другие, неметаболические внутриклеточные механизмы, устраняющие аддукты ДНК, возникшие в результате воздействия канцерогенного сигаретного дыма.
Хотя никотин сам по себе не является канцерогеном, он способен уменьшать апоптоз и стимулировать ангиогенез – то есть воздействовать на механизмы, которые влияют на прогрессирование опухоли.
Многие химические соединения в сигаретном дыме токсичны для ресничек бронхоальвеолярного эпителия, вызывают воспаление и способны образовывать свободные радикалы.

4. Исследованиями доказано, что курение повышает риск развития рецидивов при некоторых локализациях рака, включая рак головы и шеи, РЛ, рак предстательной железы и мочевого пузыря.
Настоятельно рекомендуется отказ от курения перед операцией, так как это снижает послеоперационную смертность.
Курение также увеличивает токсичность лучевой терапии при раке различных локализаций.
Сегодня известны две разновидности РЛ, которые развиваются, соответственно, у курильщиков (85%) и у никогда не куривших (15%). Из 1,37 млн людей, ежегодно умирающих от РЛ, в 75% случаев эти смерти связаны с курением. В то же время около 400 тыс. случаев смерти в год приходится на никогда не куривших.
Новые эпидемиологические данные свидетельствуют, что существует отдельная форма заболевания (РЛ, не ассоциированный с курением) с характерными специфическими генетическими молекулярными аномалиями.

5. Еще в 1879 г. была обнаружена высокая частота заболеваемости РЛ у рабочих Шнеебергских урановых рудников в Германии. Рудники были закрыты. В СССР уран в рудниках, входящих в систему ГУЛАГ, добывали до 1952 г., но связь между радоном и РЛ признали только в 1960 г.
Асбест относится к канцерогенам 1а класса по классификации МАИР. Люди могут подвергаться воздействию асбеста как на рабочем месте, так и дома. Хронические отравления происходят при добыче и переработке асбеста, а также на производствах при непосредственном контакте с ним.
Загрязнение воздуха в производственных и домашних помещениях является фактором риска развития профессионального и бытового РЛ.

Большинство онкологических заболеваний не относятся к наследственному раку и развиваются из предраковых форм заболеваний. Генетически передается лишь наследственная предрасположенность к раку. Но существуют и наследственные синдромы, такие как наследственный рак молочной железы, яичника, желудка, толстого кишечника, меланома и РЛ.
Установлено, что склонность к курению и РЛ может передаваться по наследству, «сцепленно». У таких людей вероятность развития заболевания остается высокой, независимо от количества выкуренных в день сигарет. В этих случаях необходим полный отказ от курения.

6. Семейная история увеличивает риск развития РЛ у родственников первой линии родства (мать, отец, брат, сестра) на 50%. Это означает, например, что без семейного анамнеза РЛ заболеют примерно 2 из 100 человек, а с семейным анамнезом – ​4 из 100. Однако это отнюдь не значит, что человек обязательно заболеет. Риск возрастает, если заболевают брат или сестра, а не родители.
Риск резко возрастает, если человек с семейной историей рака (первая линия родства) курит или является пассивным курильщиком.
При наличии семейной истории РЛ можно пройти медико-генетическое консультирование и определить (по анализу периферической крови или буккальному эпителию) мутации высокопенетрантных генов, ассоциированных с этим заболеванием.
Однонуклеотидные полиморфизмы в определенных локусах некоторых генов – 15q24-25 (CHRNA3, CHRNA5, CHRNAB4), 6p21.33, 5p15.23 – ​имеют некоторую связь с риском развития РЛ.

Сегодня доступны методы быстрого радиологического диагноза (​КТ) для обнаружения «больших» и «малых» образований в легких. КТ даже начали использовать в режиме скрининга, что повысило частоту обнаружения легочной патологии.

7. Перед началом лечения онкологического больного необходима морфологическая верификация процесса. Без этого обсуждать план лечения нельзя – ​терапия пациентов с НМРЛ (и его морфологическими подтипами) и мелкоклеточным РЛ имеет существенные различия.
Поскольку опухоль периферическая (верхняя доля правого легкого), бронхоскопия с целью верификации процесса будет неэффективной. В данном случае выполняется трансторакальная КТ-биопсия.
После морфологической верификации диагноза выполняется КТ брюшной полости, МРТ головного мозга, ПЭТ‑скани­рование (крайне желательно, но в нашей стране труднодоступно) или сканирование костей. При отсутствии метастазов (I или II стадии) выполняется операция.
К сожалению, согласно существующему в Украине алгоритму, не всегда проводятся все дооперационные диагностические мероприятия. В периферических онкологических диспансерах не менее 50% больных с клинико-радиологическим диагнозом «рак легкого» начинают лечить без дооперационного гистологического подтверждения диагноза.
Кроме верификации опухолевого процесса (необходимой с медицинской и юридической точек зрения) предиктивное значение имеют морфологические, иммуногистохимические и молекулярно-генетические тканевые маркеры. Из-за того что процесс получения дооперационного биопсийного материала достаточно сложен, а количество тканей опухоли, полученных с помощью бронхоскопической или трансторакальной биопсии, ограниченно, в каждом медицинском учреждении должна быть разработана собственная мультидисциплинарная стратегия для работы с биоптатами или образцами цитологического исследования.
Цель этой программы – ​рациональное использование материала не только для постановки диагноза, но и для проведения молекулярных исследований.

8. Все предложенные варианты возможны к применению.

9. Адъювантная ХТ на основе платины улучшает выживаемость после радикальной резекции опухоли только у больных со II и III стадиями НМРЛ (то есть при категории N+).
Пациенты с I стадией НМРЛ не получают преимуществ от адъювантной ХТ.
В исследовании JBR‑10 было сделано предположение, что пациенты с размером опухоли >4 см также могут получать пользу от адъювантной ХТ.

10. Метаанализ (LACE), включающий около 4500 пациентов, участвовавших в 5 крупных клинических испытаниях, показал, что только дуплет на основе платины увеличивает 5-летнюю общую выживаемость на 5%. Наибольшую пользу от адъювантной терапии наблюдали у больных со II и III стадиями НМРЛ.

11. Стандартом лечения местнораспространенного неоперабельного НМРЛ является одновременная комбинированная химио­лучевая терапия на основе цисплатина и этопозида.
Консолидирующая терапия с доцетакселом приводит к повышенной токсичности без улучшения выживаемости по сравнению с одновременной химиолучевой терапией без консолидации (III фаза исследования Oncology Group – ​HOG).
При консолидации эрлотинибом (гефитинибом) после завершения основного курса ХТ цисплатином и этопозидом наблюдалась более низкая выживаемость больных, чем при приеме плацебо (Southwest Oncology Group – ​SWOG).
Профилактическое облучение головы хотя и снижает частоту метастазов в головном мозге у пациентов с III стадией заболевания, но не улучшает общей выживаемости. В настоящее время нет достаточных доказательств, позволяющих рекомендовать профилактическое облучение головы пациентам с III стадией НМРЛ.
Обычная терапевтическая практика в Украине (за редким исключением) предполагает проведение не параллельной, а последовательной химиолучевой терапии (из-за возможной токсичности), но это ухудшает результаты лечения.

12. При поздних нерезектабельных стадиях НМРЛ особую актуальность приобретают таргетные препараты – ​ингибиторы тирозинкиназы, – ​которые назначаются на основании персонифицированного подхода.
Мутации EGFR определяют чувствительность к эрлотинибу и гефитинибу. Мутации KRAS определяют резистентность к этим ингибиторам тирозинкиназы.
Транслокации EML4-ALK (слияние) определяют чувствительность к кризотинибу. При плоскоклеточном раке амп­лификация FGFR1 и мутации DDR2 определяют чувствительность к дазатинибу.
Мутации Т790М в гене EGFR определяют показания к назначению осимертиниба после развития резистентности к ингибиторам тирозинкиназы 1 поколения. Экспрессия мембранного рецептора PD-L1 >1% определяет показания к терапии НМРЛ с помощью ингибиторов имунных контрольных точек, которым является пембролизумаб.

13. Для больных метастатическим НМРЛ неплоскоклеточной дифференциации в качестве ХТ следует рассматривать комбинации цисплатина, пеметрекседа, карбоплатина, паклитаксела и бевацизумаба.
Для больных метастатическим НМРЛ плоскоклеточной дифференциации следует рассмотреть комбинацию карбоплатина и паклитаксела.
Добавление к ХТ эрлотиниба не улучшает выживаемость, по сравнению с применением только ХТ.

14. Несколько рандомизированных исследований показали, что продолжение ХТ дуплетом на основе платины после 4 курсов не улучшает выживаемости больных метастатическим НМРЛ.
Если у пациента во время первой линии терапии развивается токсичность, наиболее разумно задержать лечение второй линией до начала прогрессирования заболевания.
Для второй линии терапии используют доцетаксел, эрлотиниб, пембролизумаб в качестве иммунотерапии и пеметрексед.
Эрлотиниб показывает наилучшие результаты у пациентов с активирующими мутациями в тирозинкиназном домене EGFR.
Пембролизумаб, являясь наиболее эффективным современным препаратом иммунотерапии, назначают при статусе PD‑L1 >1%.
Наилучшим выбором для пациентов со стабилизацией заболевания, хорошим PS и при отсутствии токсичности от терапии первой линии является поддерживающее лечение (пеметрексед или бевацизумаб), которое увеличивает общую выживаемость больных метастатическим НМРЛ.
Наиболее подходящим вариантом для данной больной является пеметрексед или комбинация пеметрексед + бевацизумаб.

15. Витамин B₁₂ и фолиевая кислота могут существенно снизить гематологическую токсичность, обусловленную пеметрекседом. Кроме гематологической токсичности, эта комбинация снижает риск развития мукозита, сыпи на коже, анорексии, усталости и гастроинтестинальной токсичности. Витамин B₁₂ и фолиевая кислота должны назначаться за 1 неделю до ХТ пеметрекседом и продолжаться в течение 21 дня после ее окончания.
К сожалению, в Украине поддерживающая терапия пеметрекседом не является распространенной терапевтической опцией.

16. В нескольких проспективных рандомизированных клинических испытаниях были отмечены лучшие показатели ответа и выживаемости без прогрессирования у пациентов, получавших ингибиторы тирозинкиназы при наличии активирующей мутации в домене тирозинкиназы EGFR (делеция в экзоне 19 или наличие точечной мутации L858R в экзоне 21).
В этих исследованиях не было показано улучшения общей выживаемости. Также не было показано улучшения при комбинации ингибиторов тирозинкиназы с ХТ.

17. Для больных с местнораспространенным НМРЛ лучшей лечебной стратегией является одновременная параллельная (а не последовательная!) химиолучевая терапия.
Проведения только ХТ без облучения недостаточно, поскольку сама по себе ХТ применяется лишь с целью паллиативного лечения при метастатической стадии заболевания, то есть для данного больного (М0) не подходит.

18. Приобретенная устойчивость к кризотинибу может быть обусловлена вторичными мутациями в ALK, амплификациями ALK или активацией обходных сигнальных путей – ​EGFR, KIT и т.д.
Независимо от механизма резистентности, в случае прогрессирования на кризотинибе безопасной и эффективной является терапия с помощью анти-ALK ингибитора второго поколения – ​церитиниба. До последнего времени нет данных о сравнении церитиниба и ХТ после прогрессирования на кризотинибе (то есть не исключено проведение ХТ).
При медленном олигометастатическом прогрессировании можно также использовать методы локальной абляционной терапии.

19. У пациентки диагностирована опухоль Панкоста. Одно­вре­мен­ная химиолучевая терапия приводит к полному патологическому ответу у 50% больных. R0-резекция после одновременной химиолучевой терапии возможна у 90% больных (Intergroup trial 0160).
Поэтому наилучшей лечебной тактикой при опухолях подобной локализации является комплексное лечение: одновременная параллельная химиолучевая терапия (платиновый дуплет, например, цисплатин–этопозид) с последующей R0-ре­зек­ци­ей опухоли.
Если пациенту не показано хирургическое лечение, возможно использование не одновременной, а последовательной химио­лучевой терапии.
Лучевая терапия как единственная опция возможна для облегчения симптомов у пациентов, которым планируется проведение паллиативной терапии.

20. Активирующие мутации EGFR при НМРЛ происходят почти у 10% онкологических пациентов. Наиболее распространенными активирующими мутациями EGFR являются делеции в экзоне 19 и точечная мутация в экзоне 21 (L858R). Они значительно чаще встречаются у никогда не куривших азиатских женщин (50%).
Мутации EGFR определяют ответ на терапию ингибиторами тирозинкиназы, однако у пациентов в конечном итоге развивается устойчивость к этим препаратам.
Более чем у 50% (по некоторым данным – ​75%) больных причиной резистентности к ингибиторам тирозинкиназы является приобретенная вторичная мутация Т790М.
MET-амплификация, активация других пролиферативных путей, трансдифференцировка опухоли в мелкоклеточный РЛ представляют собой значительно более редкие механизмы резистентности.

21. Частота ROS1-транслокаций у всех пациентов с НМРЛ составляет примерно 1-2%. Кризотиниб показал активность в этой подгруппе больных с частотой ответа 72%.

Сегодня благодаря огромным достижениям иммунобиологии наряду с химио- и таргетной терапией активно развивается новое направление терапевтической онкологии – иммунотерапия рака. На рубеже ХХ-ХХI столетий стало окончательно ясно, что иммунная система может как подавлять пролиферацию раковых клеток, так и стимулировать ее.
Взаимоотношения иммунной системы и опухоли выражаются формулой 3Е – Еquilibrium (равновесие), Elimination (элиминация), Еscape (ускользание). Новая терапевтическая стратегия получила название «иммуноредактирование рака». В дальнейшем появились противоопухолевые моноклональные антитела, адоптивная иммунотерапия LAK-клетками, интерфероны и интерлейкины, дендритные вакцины и, наконец, ингибиторы контрольных иммунных точек checkpoint (в том числе анти-CTLA4 и анти-PD-1 антитела).
Обсуждение результатов завершенного клинического исследования KEYNOTE-024, посвященного иммунотерапии НМРЛ с помощью анти-PD-1 антитела пембролизумаба, вызвало на ESMO 2016 настоящий ажиотаж. Аббревиатура клинического исследования, которая переводится как «основной принцип», «преобладающий тон», говорит сама за себя.
Эффективность иммунотерапии пембролизумабом зависит от уровня экспресии PD-L1 в клетках опухоли. По результатам исследования KEYNOTE-024, у 66% больных НМРЛ выявлена экспрессия PD-L1 >1%, и у 30% пациентов – PD‑L1 >50%.
Сегодня пембролизумаб рекомендован Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) и входит во все клинические рекомендации, в том числе и европейские (ESMO), где показан в первой линии терапии НМРЛ у пациентов c экспрессией PD-L1 >50%. В Украине пембролизумаб сейчас зарегистрирован с показанием к применению во второй линии терапии НМРЛ c экспрессией PD-L1 >1%.
Перспективы иммунотерапии при НМРЛ велики. Во‑первых, лишь небольшая часть онкологических пациентов имеют онкогенные мутации EGFR и ALK, а во‑вторых, в большинстве случаев опухоли, имеющие подобные мутации, становятся резистентными к терапии ингибиторами тирозинкиназы в течение 10-12 мес.

22. На тактику лечения больных НМРЛ влияет не только морфологический фенотип и наличие активирующих мутаций EGFR и ALK, но также возраст, коморбидность и соматический статус.
Согласно рекомендациям ESMO (2016), у пациентов >70 лет с PS<3 и карциномой плоскоклеточной дифференциации в качестве первой линии применяются 4-6 циклов ХТ дуплетом с карбоплатином или монотерапия одним агентом (гемцитабин, винорелбин, доцетаксел). У пациентов <70 лет с PS=0 и PS=1 возможно применение более агрессивных схем ХТ (варианты ответов 1-3). У больных с плохим соматическим статусом (PS=3 и PS=4) применяется наилучшая симптоматическая терапия.
Пациенту из предложенной клинической задачи наиболее подходят вариант дуплета с карбоплатином или монотерапия 4-6 циклов.

23. После прогрессирования на фоне терапии первой линии у пациентов с плоскоклеточным раком легкого тактика лечения зависит от соматического статуса и уровня мембранной экспрессии рецептора PD-L1.
Поскольку у данного пациента соматический статус не превышает 3 (PS=2), ему можно продолжить противоопухолевую терапию (симптоматическое лечение проводится у больных с PS=3 и PS=4).
Все три варианта лечения возможны, однако даже при относительно низкой экспрессии рецептора PD-L1 (в данном случае 5%) наиболее предпочтительным вариантом будет иммунотерапия пембролизумабом.
Терапия второй линии эрлотинибом при отрицательном статусе EGFR возможна, однако ее эффективность не будет высока. Терапия доцетакселом у пожилого пациента будет токсичной.

24. Локальная абляционная терапия + продолжение терапии эрлотинибом возможно, но только при олигопрогрессировании (у данной пациентки прогрессирование системное).
Применение осиметиниба во второй линии терапии пациентов с EGFR мутированной аденокарциномой является стандартом лечения при появлении новой мутации T790M EGFR в экзоне 20 (в представленном случае зарегистрирована новая точечная онкогенная мутация EGFR, но не T790M). Это исключает возможность терапии осиметинибом.
При отсутствии новой мутации T790M EGFR в экзоне 20 возможна терапия платиной, однако предпочтительной опцией при положительном статусе PD-L1 (>5%) является пембролизумаб.

Издатели и автор статьи будут благодарны за возможные замечания, уточнения и дискуссию.