Эрдостеин уменьшает выраженность воспаления и продлевает время до следующего обострения у госпитализированных пациентов с ХОЗЛ

Статья в формате PDF.

Муколитики могут улучшить результаты лечения пациентов с обострением хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Целью данного исследования было изучить влияние эрдостеина (муколитического средства с антиоксидантной активностью) на выраженность системного воспаления и симптомов, а также время до следующего обострения у пациентов, госпитализированных по поводу обострения ХОЗЛ.

Естественное течение ХОЗЛ характеризуется наличием обострений, которые обычно требуют изменения регулярной схемы лечения пациента. Наиболее частыми причинами обострений ХОЗЛ являются респираторные инфекции и аэрополлютанты, хотя примерно в трети случаев причину не удается идентифицировать.

Было показано, что у лиц с частыми обострениями ХОЗЛ имеет место выраженное локальное (в дыхательных путях) и системное воспаление даже во время стабильной фазы заболевания. У пациентов с частыми рецидивами в течение 2 месяцев после первоначального обострения было обнаружено значительное повышение уровней биомаркеров системного воспаления, таких как С-реактивный белок (СРБ).

Обострение ХОЗЛ может иметь серьезные неблагоприятные последствия для здоровья пациента, включая ускорение снижения функции легких, ухудшение качества жизни и увеличение смертности. Тяжелые обострения часто требуют госпитализации, что является не только значительным стрессом для пациента, но и причиной существенных экономических затрат. Более чем 30% пациентов с частыми обострениями нуждаются в неоднократных госпитализациях. В целом именно обострения ответственны за большую часть заболеваемости, смертности и финансовых затрат, связанных с ХОЗЛ. Все это обусловливает необходимость поиска эффективных методов предотвращения обострений ХОЗЛ и их более быстрого разрешения.

Муколитики используются в качестве дополнительного метода лечения стабильного ХОЗЛ и его обострений с целью улучшения исходов заболевания, хотя их точное место в терапии до сих пор обсуждается. Из этой группы препаратов особого внимания заслуживает эрдостеин, доказавший свою эффективность у пациентов с хроническим бронхитом и ХОЗЛ как во время обострения, так и в стабильной фазе заболевания. Он обладает многофакторным механизмом действия благодаря наличию свободных тиоловых групп у активного метаболита. Так, в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях он продемонстрировал выраженный муколитический эффект, антиоксидантную и противовоспалительную активность, ингибирование бактериальной адгезии к слизистой оболочке дыхательных путей.

Целью данного исследования была оценка влияния эрдостеина на выраженность системного воспаления у больных с обострением ХОЗЛ и связи потенциальной противовоспалительной активности препарата с его клинической эффективностью (разрешение симптомов, улучшение функции легких, снижение риска последующих обострений).

Материалы и методы

Это было проспективное рандомизированное контролируемое простое слепое исследование.

Включению в него подлежали пациенты, госпитализированные с октября 2012 по май 2013 года по поводу обострения ХОЗЛ, то есть с наличием лихорадки, кашля и гнойной мокроты в течение последних 24 часов.

Критериями исключения были: пневмония, острая сердечная недостаточность, бронхоэктазы, бронхиальная астма (в качестве основного диагноза), острый респираторный ацидоз с необходимостью неинвазивной вентиляции легких, лечение обострения ХОЗЛ антибиотиками или системными кортикостероидами в течение предыдущих 4 недель, а также любые другие проблемы медицинского или личного характера, которые, по мнению исследователя, могли бы помешать проведению испытания.

Все пациенты были вакцинированы против гриппа.

Участников исследования рандомизировали в группы стандартной терапии обострения ХОЗЛ с или без добавления эрдостеина 300 мг 3 раза в сутки перорально в течение 10 дней. Стандартное лечение подразумевало назначение метилпреднизолона 80 мг в течение 3 дней с постепенным снижением дозы в течение последующих 7 дней, а также сальбутамол 5 мг и ипратропий 0,5 мг четыре раза в день через небулайзер. Все больные с увеличением объема мокроты и ее гнойным характером получали антибиотики; изначально назначали цефалоспорины внутривенно с коррекцией схемы лечения после получения результатов посева мокроты с антибиотикограммой. Лечение продолжалось в течение 10 дней до выписки из стационара. После выписки пациенты продолжали получать стандартное лечение ХОЗЛ (ингаляционные кортикостероиды, β₂-агонисты длительного действия, антихолинергические средства).

В качестве первичной конечной точки исследования был выбран сывороточный уровень СРБ (как маркер системного воспаления) через 10 и 30 дней после начала лечения. Вторичные конечные точки включали выраженность респираторных симптомов и показатели функции легких через 10 и 30 дней.

Результаты

Критериям включения в исследование соответствовали 40 пациентов, госпитализированных по поводу обострения ХОЗЛ (по 20 в каждой группе). Исходные демографические и клинические характеристики больных двух групп (возраст, стаж курения, показатели функции легких, газов артериальной крови, выраженность симптомов (одышка, мокрота, кашель), продолжительность и тяжесть ХОЗЛ, частота обострений в течение 12 месяцев до скрининга, сопутствующие заболевания) были сопоставимы.

В обеих группах отмечено достоверное снижение уровня СРБ через 10 и 30 дней по сравнению с исходным показателем, однако через 10 дней уменьшение этого показателя было значительно более выраженным в группе эрдостеина по сравнению с группой контроля (р=0,003; рис. 1).

Уменьшение выраженности симптомов и улучшение функции легких после начала лечения также были более существенными в группе эрдостеина со статистически достоверной разницей между группами на 10-й день.

Значительно большее количество пациентов в контрольной группе перенесли повторные обострения через 30 (р=0,008) и 60 дней после выписки из стационара (р=0,077). Доля пациентов с повторными обострениями на 60-й день составила 40% в группе стандартной терапии и 15% в группе эрдостеина. Применение этого препарата ассоциировалось с уменьшением риска обострений на 39,1% и значительным увеличением периода времени до повторного обострения (рис. 2).

Эрдостеин хорошо переносился, не было зарегистрировано ни одного случая нежелательных явлений, связанных с приемом препарата.

Обсуждение

Результаты этого исследования согласуются с данными предыдущих клинических испытаний, показавших более быстрое клиническое улучшение у пациентов с обострением хронического бронхита и ХОЗЛ, получавших эрдостеин в дополнение к стандартной терапии. Например, в исследовании C.F. Marchioni и соавт. (1995) уменьшение выраженности одышки, кашля и вязкости мокроты происходило значительно быстрее у пациентов, получавших амоксициллин и эрдостеин 600 мг/сут, чем у больных, принимавших только антибиотики. В работе G. Ricevuti и соавт. (1988) у больных, получавших амоксициллин в сочетании с эрдостеином 900 мг/сут в течение 7 дней, значительно увеличилась концентрация антибиотика в мокроте и уменьшилась выраженность симптомов по сравнению с группой, принимавшей только антибиотик. В ряде исследований изучали эффективность других муколитиков при обострениях хронического бронхита и ХОЗЛ (J.H. Langlands, 1970; P.N. Black et al., 2004; F.P. Maesen et al., 1982; M. Finiguerra et al., 1982). И хотя те препараты также обладают антиоксидантной активностью in vitro, они, в отличие от эрдостеина, не смогли убедительно показать ускорение выздоровления больных с обострением хронического бронхита и ХОЗЛ.

Кроме того, это первое клиническое исследование, предоставившее прямые доказательства противовоспалительной активности эрдостеина при обострении ХОЗЛ. Известно, что при обострении ХОЗЛ отмечается значительное усиление системного и местного воспаления. Так, например, уровень СРБ существенно возрастает в начале обострения, а отсутствие нормализации этого показателя после лечения ассоциируется с высокой частотой ранних рецидивов. Отмеченное в этом исследовании значительное снижение уровня СРБ после лечения эрдостеином, по мнению авторов, обусловлено его антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, которые ранее уже были продемонстрированы у пациентов со стабильным ХОЗЛ (R.W. Dal Negro et al., 2008). И наконец, данное исследование показало снижение риска рецидива и увеличение времени до последующего обострения в группе эрдостеина, коррелировавшие с более быстрым снижением уровня СРБ.

Выводы

Проведенное исследование показало, что добавление к стандартной терапии обострения ХОЗЛ (кортикостероидам и антибиотикам) 10-дневного курса лечения эрдостеином 900 мг/сут обеспечивает значительное снижение концентрации СРБ в сыворотке крови, более быстрое уменьшение выраженности симптомов и улучшение функции легких, а также сокращение риска ранних рецидивов по сравнению с контрольной группой. Авторы считают, что эти клинические результаты обусловлены многофакторным механизмом действия эрдостеина, включающим муколитический, антибактериальный, антиоксидантный и противовоспалительный эффекты. Также эта работа показала, что более высокая доза эрдостеина (900 мг/сут) безопасна и хорошо переносится пациентами.

Таким образом, эрдостеин может быть эффективным и безопасным дополнением к стандартной терапии обострений ХОЗЛ, способствующим ускорению выздоровления и снижению риска повторных обострений.

Реферативный перевод с английского Натальи Мищенко

M. Moretti, S. Fagnani. Erdosteine reduces inflammation and time to first exacerbation postdischarge in hospitalized patients with AECOPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015; 10: 2319-2325.