ІІ Міжнародна конференція на тему грипу: епідеміологія, особливості перебігу, розробка вакцин

12-13 вересня в м. Берліні (Німеччина) відбулася ІІ Міжнародна конференція стосовно проблематики грипу: епідеміології, діагностики, особливостей перебігу, ускладнень, лікування та профілактики. Ця подія – виняткова можливість для науковців і клініцистів обговорити різноманітні питання, пов’язані з даною патологією. У заході взяли участь мікробіологи, вірусологи, імунологи, лікарі загальної практики, представники фармацевтичних підприємств, дослідники та керівники закладів охорони здоров’я (ОЗ), що дозволило всебічно оцінити стан проблеми в глобальному масштабі.

Насичена програма конференції включала пленарні засідання, симпозіуми, презентацію стендових доповідей, майстер-класи, а також виставку компаній-спонсорів. Тематика заходу охоплювала питання генетики й імунології грипу, розробки противірусних вакцин і препаратів для лікування цієї хвороби, аналізу патогенності різних штамів вірусів, екологію грипу тварин (пташиного, свинячого) і т. ін.
Хвороби респіраторної системи, викликані вірусом грипу, враховуючи їхню сезонну повторюваність і тяжкий перебіг, серйозно загрожують громадському здоров’ю. На відміну від регулярних зимово-весняних епідемій грипу пандемії виникають нерегулярно. Найбільшою задокументованою пандемією на сьогодні є пандемія так званої іспанки у 1918 р. Грип – найбільш часта респіраторна інфекційна патологія у світі: щороку тільки в США близько 25-50 млн осіб контактують із цією інфекцією.
Грип – інфекційне захворювання дихальних шляхів, викликане РНК-вірусами родини Orthomyxiviridae. Хоча в більшості випадків захворювання має легкий перебіг і самолімітується протягом 1-2 тиж, в осіб старшого віку, хворих із супутньою патологією можливі виникнення пневмонії (у тому числі через приєднання бактеріальної інфекції), дегідратація та погіршення фонових станів (зокрема, застійної серцевої недостатності, бронхіальної астми, цукрового діабету), у дітей – поява ускладнень з боку приносових пазух, розвиток отитів. Наразі дослідники ведуть пошук оновлених вакцин, оскільки поточна вакцинація не задовольняє усіх вимог, а також розробку інноваційних ліків від грипу.
За словами K. Downard (Австралія), вірус грипу є одним зі смертельно небезпечних патогенів, відомих людині, на рахунку якого один летальний випадок на кожну тисячу людей, які будь-коли жили на планеті. Сезонні епідемії грипу щороку спричиняють у світі 3-5 млн випадків важкого перебігу захворювання, що потребують госпіталізації, та 250-500 тис. смертей.
У доповіді E. S. Badawy (Єгипет) йшлося про клінічні характеристики та наслідки пневмонії, зумовленої вірусом грипу H1N1, у пацієнтів з гострим ушкодженням нирок та без нього. В авторському дослідженні взяли участь 40 пацієнтів з підтвердженою H1N1-інфекцією, пневмонією та ушкодженням нирок. Важкість хвороби оцінювалась за шкалами APACHE II, SOFA, MOD, XR Chest, індексом оксигенації, також відзначалися коморбідні стани. Було показано, що гостре ушкодження нирок збільшує рівень смертності у пацієнтів з пневмонією, викликаною вірусом грипу H1N1. Ушкодження нирок може бути пов’язане безпосередньо з інфікуванням цим вірусом або з ускладненням патологічного процесу внаслідок важкої гіпоксії через ураження легень та поліорганну дисфункцію. Висока смертність серед пацієнтів середнього та старшого віку із супутніми захворюваннями асоціювалася з більшою тяжкістю перебігу та вищою оцінкою за всіма шкалами. Доповідач наголосив на потребі в ранній діагностиці гострого ураження нирок при грипозній інфекції, а також на необхідності проспективних контрольованих досліджень для встановлення ефективності різних видів лікування та профілактики подібних станів за допомогою вакцини проти вірусу H1N1.
S. Morgan (США) у своїй доповіді зупинився на розпізнаванні грипоподібних важких респіраторних захворювань (ВРЗ). Грипоподібні хвороби дихальної системи часто проявляються у вигляді симптомів бронхіальної астми як у пацієнтів з преморбідними хворобами легень, так і у відносно здорових осіб. Оскільки первинний диференційний діагноз грипу включає бронхіальну астму, схожість симптомів може призвести до невірного визначення первинної причини ВРЗ та призначення невідповідного лікування. При бронхоспазмі вірусного походження важко зменшити обструкцію дихальних шляхів за допомогою бронходилататорів, оскільки такий спазм зазвичай рефрактерний до β-агоністів і кортикостероїдів. Подібний резистентний бронхоспазм часто призводить до того, що пацієнти потребують штучної вентиляції легень (ШВЛ). Вірусні ВРЗ можуть бути наслідком дії багатьох високопатогенних вірусів, які несприятливо впливають на структури стінки бронхіального дерева та викликають дихальну недостатність. У наш час подібні ВРЗ здатні спричиняти епідемії та навіть пандемії, які стають суттєвим тягарем для світових ресурсів ОЗ та пов’язані зі значними фінансовими витратами. S. Morgan зробив акцент на важливості встановлення клінічного діагнозу за допомогою респіраторної панелі аналізів і рентгенографії грудної клітки. Серед найновіших методів лікування ВРЗ були названі високопотокові назальні канюлі (HFNC) та застосування киснево-гелієвої суміші (геліокс). Неможливість вчасно розпізнати ВРЗ може призводити до дихальної недостатності з потребою у ШВЛ чи екстракорпоральній мембранній оксигенації. Ці методи корекції дихальної недостатності, своєю чергою, можуть супроводжуватися гострим респіраторним дистрес-синдромом, нирковою чи поліорганною недостатністю тощо.

Серед електронних стендових доповідей була представлена й робота нашої співвітчизниці В. Дівочої (ДП «Український науково-дослідний інститут медицини транспорту», м. Одеса). На її думку, взаємодія вірусу та клітини в патогенезі захворювання вивчена недостатньо. Ключовим моментом у цьому процесі є пенетрація вірусу в здорову клітину з обов’язковою його депротеїнізацією. У зв’язку із цим автором у 1983 р. було сформульо­вано нову концепцію патогенезу грипу за участю протеїназо-інгібіторної системи. Метою роботи В. Дівочої було вивчити стан і роль системи антипротеїназ вірусу та реципієнта в розвитку грипозної інфекції для подальшого створення інноваційних медикаментів на основі інгібіторів трипсиноподібних протеїназ. У проведених дослідах було використано віруси грипу штамів A/PR/8/34 (H1N1) та AO/32(H1N1), реципієнтами слугували білі миші та щури, курячі ембріони. Автори виявили, що очищення та концентрування вірусу грипу А різними методами не звільняє вірус від клітинних ферментів, а саме трипсиноподібних протеаз. Як вітчизняні (людський імуноглобулін й інтерферон, протигрипозна та протигерпетична вакцини), так і закордонні досліджувані препарати (інфлювак, флюарикс, ваксигрип, аваксим, фраксипарин та солкосерил) мають у своєму складі трипсиноподібні протеїнази та їх інгібітори. Під час експерименту на білих мишах, інфікованих вірусом грипу А, було виявлено порушення протеазно-інгібіторного балансу, особливо в перші години після інфікування. З легень здорових мишей було отримано 6 ізоформ трипсиноподібних протеїназ та синтезовано антипротеїназні сироватки, в подальшому застосовані для введення інфікованим тваринам. Під час лікування гризунів, яким було введено летальну дозу вірусу грипу А, було встановлено, що одна з отриманих в експерименті сироваток запобігла смерті 80% мишей. Автори зробили висновок, що ендогенні інгібітори протеїназ є перспективними препаратами проти грипу, які потребують подальшого детального дослідження.

H. H. Khalil (Єгипет) представив аудиторії доповідь на тему інноваційних засобів лікування хвороб, викликаних вірусом грипу А. Цей РНК-вірус родини Orthomyxoviridae є серйозною загрозою громадському здоров’ю. Вірус грипу А швидко реплікується в організмі господаря, а сегментована природа його геному сприяє перекомбінації генного матеріалу, в силу чого відбувається обмін генами між підтипами вірусу грипу під час реплікації. У профілактиці та лікуванні грипозних інфекцій провідним фармакологічним інструментом є противірусні препарати. Однак застосування доступних на даний час противірусних засобів часто обмежене внаслідок високих рівнів резистентності циркулюючих штамів. Слід відзначити, що надмірне застосування існуючих противірусних препаратів (озельтамівір, занамівір) збільшує ймовірність так званих вислизаючих мутацій вірусу. Автори ідентифікували кілька інноваційних протигрипозних речовин, провівши розрахунковий та експериментальний скринінг синтезованих de novo препаратів і природних сполук, що продукуються епітеліальними клітинами легень людини. Ці реагенти здатні зменшувати інтенсивність патологічного процесу без будь-якої токсичної дії на клітини організму-господаря. Цікаво, що означені речовини характеризуються різним механізмом дії: найбільш ймовірно, що хімічні препарати пригнічують реплікацію вірусу через взаємодію з клітинними рецепторами та порушення доступу вірусу в клітину господаря. У свою чергу, природні сполуки інгібують реплікацію шляхом збільшення рівня синтезу інтерферону β інфі­кованими клітинами. Таким чином, автори вважають, що існує широкий перелік як природних, так і синтетичних речовин, спроможних пригнічувати розмноження вірусу грипу; вони є кандидатами для клінічного випробування як протигрипозні медикаменти.
J. El Kholy (Єгипет) представив учасникам конгресу дослідження стосовно зумовлених вірусом грипу гострих інфекційних процесів нижніх дихальних шляхів (­ГІПНДШ) у дітей. Авторське дослідження включало 3075 пацієнтів, серед яких 77,8% – діти віком до 5 років з ГІПНДШ, госпіталізованих до університетських медич­них закладів м. Каїра протягом 2010-2014 рр. У пацієнтів було отримано назофарингеальні аспірати, які згодом протестовано на наявність 16 респіраторних вірусів (включно з вірусом грипу) за допомогою множинної полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Середній вік пацієнтів був у межах 4 міс, 53,4% учасників були чоловічої статі. Середня тривалість госпіталізації становила 5 днів. У 35% хворих мала місце позитивна відповідь на ≥1 тестів ПЛР. Грип A та грип B було діагностовано в 6,2 та 3,2% дітей відповідно. В усіх хворих на грип спостерігалися кашель і гарячка, у ≥80% – тахіпное та виділення з носа. Найчастіші ускладнення включали гострий респіраторний дистрес-синдром (81,8%), що вимагав госпіталізації до відділення інтенсивної терапії у 12% пацієнтів і мав летальний наслідок у 8,2% випадках. Хоча сезонні закономірності простежувалися нечітко, 80% випадків грипу виникали під час зимового та раннього весняного сезонів (p<0,001). Нозоко­міальні ускладнення розвинулися в 7 дітей. Автори зробили висновок, що грип є надзвичайно важливою та частою причиною ГІПНДШ у дітей віком до 5 років. Оскільки такі патологічні процеси характеризуються передбачуваною сезонністю та важким перебігом у групах високого ризику, ключовими моментами лікувальної тактики є вакцинація, швидка діагностика та ранній початок противірусної терапії.
У доповіді G. A. Flory (США) йшлося про обмежувальні мутації у вірусів пташиного грипу. Хоча подібні різновиди грипу періодично виникають у пташиних зграях, нещодавно суспільство мало можливість переконатися, що це захворювання є суттєвою загрозою і для здоров’я людей та світової економіки. Уперше до того факту, що пташиний грип здатен викликати захворювання в людей, увагу медичної спільноти привернув спалах грипу H5N1 в 1997 р. Нещодавня поява вірусу H7N9 у Китаї призвела до багатьох випадків ВРЗ, які приблизно в третини інфікованих осіб завершилися смертю. Інші підтипи пташиного грипу, в тому числі H7N7 та H9N2, також здатні інфікувати людину. Спалах високопатогенного пташиного грипу (ВППГ) у США у 2015 р. ілюструє економічний вплив епідемії цієї хвороби. 219 виявлених випадків ВППГ призвели до смерті близько 50 млн особин птахів та загальних фінансових витрат у розмірі 3,3 млрд доларів США. Чим довше циркулюють означені віруси, тим більшим є їхній потенціал до мутації у форми, що можуть викликати хворобу в людей або характеризуватися підвищеною патогенністю для птахів. Дослідження ВППГ, нещодавно проведене в штаті Індіана, показало, що вірус здатен мутувати у більш летальні форми по мірі розповсюдження. Проблематичним питанням біозахисту від пташиного грипу є утилізація загиблої птиці, у зв’язку із чим доповідач наполягає на необхідності перегляду стратегій боротьби з епізоотіями.
І. Лєнєва (Росія) зупинилася на впливі уміфеновіру на зниження частоти виникнення вторинної бактерійної пневмонії після грипу. На пневмонію, що виникає вторинно після грипозної інфекції, припадає значна частка захворюваності та смертності, асоційованих із сезонними та пандемічними спалахами грипу. У Росії для лікування та профілактики гострих респіраторних інфекцій, включно з грипом А та В, схвалено противірусний препарат уміфеновір. В авторському дослідженні було проведено порівняння ефективності уміфеновіру та озельтамівіру на мишах із вторинною пневмонією, зумовленою Staphylococcus aureus, на тлі грипу, спровокованого вірусом A/California/04/2009 (H1N1). Також було проведено клінічне дослідження ефективності уміфеновіру при лікуванні пневмонії, асоційованої з грипом. Дослід на мишах показав, що пероральне застосування озельтамівіру в дозі 20 мг/кг/день та уміфеновіру в дозі 40 та 60 мг/кг/день покращило виживаність з 0 до 90%, значно продовжило тривалість життя та зменшило втрату ваги. Обидва способи лікування також знизили титр вірусу на ≥2 log та кількість життєздатних бактерій у легенях мишей. У легеневій тканині тварин, пролікованих за допомогою озельтамівіру чи уміфеновіру, спостерігались менш виражені гістопатологічні зміни, ніж у контрольній групі. Авторське обсерваційне клінічне дослідження типу «випадок – контроль» було проведено в сезони 2010/2011 рр. та 2014/2015 рр. і включало 5287 пацієнтів з діагнозом гострої респіраторної вірусної інфекції (ГРВІ), госпіталізованих до 88 медичних закладів у 50 регіонах РФ. Аналіз показав, що в групах високого ризику частота бактеріальних ускладнень, у тому числі пневмоній, була вищою за середню в дослідженій популяції. Проведене обсерваційне дослідження свідчить про зниження частоти пневмонії у хворих високого ризику на тлі раннього, тобто в межах 48 год після початку захворювання, призначення уміфеновіру.

Розгорнуте епідеміологічне дослідження стосовно вірусу грипу В було представлено S. M. Raboni (Бразилія). Грип – це ГРВІ, спричинене розповсюдженими у світі вірусами типу A, B та, меншою мірою, C. Діти, пацієнти старшого віку й імуноскомпрометовані хворі з хронічною патологією входять до групи ризику виникнення важкого перебігу грипу (гострого респіраторного дистрес-синдрому), в разі якого відзначаються висока частота госпіталізації та підвищена летальність. Епідеміологічні дослідження показали, що грипу В властивий суттєвий вплив на громадське здоров’я (високий рівень дитячої смертності, розвиток важких ускладнень з високою частотою госпіталізацій до відділень інтенсивної терапії). У Бразилії Національна програма імунізації забезпечує населення тривалентною вакциною, виробленою на основі однієї з двох ліній грипу В, які коциркулюють цього року. В авторському крос-секційному дослідженні було вивчено штами грипу В, отримані з клінічних зразків, які зберігалися у національній вірусологічній лабораторії в період 2000-2015 рр., й оцінено ймовірне неспівпадіння між домінуючим штамом грипу та штамом вакцини. За допомогою кількісної ПЛР у режимі реального часу було визначено лінії вірусу грипу B Вікторія та Ямагата. Із 7258 зразків, протестованих на вірус грипу типу В під час дослідження, позитивними виявилися 74, з них у 64 вдалося визначити штам. У 2000-2001 рр. 100% зразків належали до штаму Ямагата, у 2002 р. 43% – до штаму Ямагата та 28% – до штаму Вікторія; у 2003 р. 80% – до штаму Вікторія та 20% – до штаму Ямагата; у 2004 р. по 50% – до кожного зі штамів; у 2006 р. 66% – до штаму Ямагата та 34% – до штаму Вікторія. У 2008 р. спостерігалася перевага штаму Ямагата (41 проти 29%), у 2009 р. грип В спричиняв виключно штам Ямагата, у 2010 р. 66% випадків теж належали до цього штаму і 33% – до штаму Вікторія; у 2012-2013 рр. був виявлений тільки штам Вікторія; а у 2015 р. – лише штам Ямагата. У 2005, 2007, 2011 та 2014 роках не було виявлено вірусів грипу В. Два роки з високою частотою випадків грипу В (2001 та 2008) характеризувалися переважанням вірусу штаму Ямагата, а 2013 р., що також відзначався підвищеною захворюваністю, – переважанням штаму Вікторія. Однак тільки у 2013 р. спостерігалася значна невідповідність вакцини переважній лінії вірусу. Загалом автори відзначили співвідношення коциркулюючих штамів Ямагата та Вікторія як 3:2 та зауважили, що дослідження епідеміологічних характеристик грипу є необхідними для впровадження адекватних запобіжних і лікувальних заходів, а ідентифікація циркулюючих штамів забезпечує ключову інформацію для визначення складу вакцини на поточний рік.

Надзвичайно важливе питання вакцинації проти грипу в середовищі працівників ОЗ було підняте в доповіді Z. Khazaeipour (Іран). Оскільки працівники ОЗ унаслідок контакту з пацієнтами потрапляють до групи високого ризику грипу, метою авторського дослідження стало оцінити статус вакцинації медичних працівників, а також їхні знання і ставлення до щеплення від грипу. Для цього було проведено крос-секційне дослідження за участю 459 працівників ОЗ із 3 медичних закладів, що заповнили онлайн-анкету на інтернет-сторінці дослідження. Автори виявили, що частка медиків, прищеплених від грипу, в сезон 2006-2007 рр. становила 14,4% (від 11,2 до 17,6% у різних закладах). За допомогою моделі логістичної регресії було встановлено, що тільки вакцинація минулого року істотно асоціювалася з цьогорічним щепленням (відношення шансів 2,44; 95% довірчий інтервал 1,21-4,89). Більш високий рівень обізнаності із питань вакцинації проти грипу спостерігався серед осіб, які прищеплювалися минулого року, рекомендували щеплення своїм співробітникам чи родині, а також у медсестер, які мали дітей віком до 16 років (p<0,0001). Автори дійшли висновку, що частка прищеплених від грипу медичних працівників є досить низькою; із цього випливає,  що обізнаність щодо даного питання навіть у цій групі населення є недостатньою.
Z. J. Mahdieh (Іран) повідомив аудиторії про те, що універсальний епітоп нейрамінідази вірусу грипу A індукує захисну імунну реакцію в мишей. Інфікування людей вірусом грипу А асоціюється з високою захворюваністю та смертністю, викликає світові пандемії, що обумовлює потребу в створенні універсальної вакцини. Автори застосували засновану на виділених епітопах вакцину в різних дозах у мишей інбредної лінії BALB/c. Як показники імунної відповіді визначалися титри антитіл, рівень проліферації лімфоцитів у селезінці та рівні цитокінів (інтерферону γ та інтерлейкіну 4). Автори спостерігали зростання кількості специфічних до вірусу грипу спленоцитів, секретуючих інтерферон γ, що складалися із субпопуляцій CD4+ та CD8+. При контакті з вірусом грипу у вакцинованих мишей спостерігалися знижене вірусне навантаження в тканинах легень та відтермінування настання смерті. Таким чином, T-лімфоцити, що розпізнають епітопи вірусу, роблять значний внесок у зниження вірусне навантаження та контроль тяжкості перебігу захворювання при інфікуванні лабораторних тварин сумішшю різних підтипів вірусу.

Загалом під час засідань конференції були висвітлені питання диференційної діагностики грипу та грипоподібних захворювань, вакцинації, потенційних мішеней ін­новаційних противірусних препаратів тощо. На завершення представники організаційного комітету нагадали, що ІІІ Міжнародну конференцію стосовно питань грипу буде проведено 21-22 серпня 2017 р. у Бірмінгемі (Велика ­Британія).

Підготувала Лариса Стрільчук