Лечение кашля: простые ответы на сложные вопросы

Статья в формате PDF.

3 ноября 2015 г. в Киеве состоялась научно-практическая телеконференция с международным участием «Лечение кашля с позиций доказательной медицины. Простые ответы на сложные вопросы», организованная при поддержке Представительства Альпен Фарма АГ. В мероприятии, транслировавшемся онлайн в режиме реального времени, приняли участие врачи Киева Одессы, Черновцов, Хмельницкого, Днепропетровска, Харькова и Запорожья.

Ключевой темой для обсуждения стала терапия кашлевого синдрома и эффекты оригинального сухого экстракта листьев плюща обыкновенного ЕА 575 при лечении кашля, представленного на рынке в виде линии бренда Проспан^®.

Копилку позитивных эмоций приглашенных на мероприятие врачей пополнили возможность пообщаться с коллегами и зарубежными гостями, интеллектуальная викторина с приятными сюрпризами, доступный формат подачи информации при безукоризненной технической поддержке и, наконец, царившая на встрече дружеская атмосфера.

Путешествие во времени

Доклад «Инновационные технологии на страже здоровья: вчера и завтра» представил руководитель экспортного отдела компании Engelhard Arzneimitter Маркус Ковик (г. Франкфурт-на-Майне, Германия).

– Engelhard Arzneimitter – компания с более чем 140-летним опытом. Начало ее истории датируется 1826 г., когда во Франкфурте-на-Майне была открыта аптека Zur Rose. В то время по улицам еще не ездили машины, а для приобретения лекарства необходимо было сделать предварительный заказ у фармацевта.

На выставке паровых машин в Лондоне в 1872 г. основатель компании Zur Rose приобрел инновационное устройство и начал применять его при производстве лекарств; фактически этот момент стал новой точкой отсчета и официальным днем рождения компании Engelhard Arzneimitter – но уже не как аптечного учреждения, а в статусе фармацевтического предприятия.

Интересный факт

Примечательно, что в то время предприятие располагалась по соседству с домом знаменитого поэта и мыслителя Иоганна Вольфганга Гете. К сожалению, история умалчивает о том, был ли он потребителем средства ISLA moos (первого в Германии «готового» препарата, выпуском которого ознаменовался 1860 год), но огромная популярность данного лекарства среди горожан позволяет предполагать это с высокой долей вероятности.

Сегодня компанией Engelhard Arzneimitter, в которой работает около 360 сотрудников, руководит уже пятое поколение семьи основателя – Оливер и Ричард Энгельхарды. Многие транснациональные компании для снижения стоимости продукции переносят производство в другие страны (Индию, Пакистан и др.). Компания Engelhard Arzneimitter производственные мощности, а также центр исследования и развития оставила в Германии с целью обеспечить традиционное немецкое качество продукции. Сегодня компания экспортирует свою продукцию более чем в 100 стран со строгим контролем качества производства.

Почти полуторавековая история Engelhard Arzneimitter была щедра на победы и яркие профессиональные свершения: компания одной из первых получила лицензию на производство пенициллина (в 1949 г.), стала автором таких лекарственных «бестселлеров», как Проспан^® (применяется для купирования всех видов кашля), Трахисан (используется при инфекциях и боли в горле), Исла-Минт/ Исла-Моос (средства на основе исландского мха для устранения осиплости и охриплости голоса), Тирозур (предназначен для заживления инфицированных ран, в том числе ожоговых, на всех стадиях процесса) и др.

Проспан^® сироп впервые был представлен в Германии еще в 1991 г., а спустя всего 4 года отнесен к средствам рациональной фитотерапии. В 2000-х гг. был раскрыт механизм действия экстракта плюща и разработаны его новые лекарственные формы (раствор, пастилки, шипучие таблетки). Препарат Проспан^® обладает одной из самых больших доказательных баз: результативность его применения оценивали в международных клинических исследованиях с участием более чем 65 тыс. человек. Как свидетельствуют статистические данные за 2014 г., в Германии Проспан^® сироп является безусловным лидером в статистике педиатрических назначений, а частота его применения и уровень продаж исчисляются цифрами с шестью нулями: без малого 6 млн упаковок сиропа Проспан покупают в аптеках Германии за год (доля рынка достигла почти 15%).

Интересный факт

Проспан^® – бренд с международной известностью; он входит в Топ-3 в категории средств против кашля более чем в 40 государствах (включая Австрию, Францию, Германию, Хорватию, Словению, Эстонию, Литву и др.).

В 2015 г. в Украине были представлены 3 новые разработки компании – Проспан^® капли 20 мл, Проспан^® сироп 200 мл и Проспан^® пастилки № 20. Столь широкий ассортимент лекарственных форм позволяет пациентам выбрать инструмент для борьбы с кашлем на любой вкус и цвет, причем как в прямом, так и в переносном смысле.

Раскрывая секреты природы

Профессор кафедры клеточной биологии и молекулярных исследований лекарственных средств Университета биохимии и молекулярной биологии (г. Бонн, Германия) Ханс Хаберляйн детально и доступно описал на клеточном и молекулярном уровнях механизм действия оригинального сухого экстракта листьев плюща (EA 575^®).

– Кашель является стрессовым фактором для организма и вызывает продукцию адреналина. Последний, в свою очередь, связывается с β₂-адренорецепторами (β₂-АР), расположенными на поверхности альвеолоцитов II типа; при этом выделяется значительное количество цАМФ, стимулирующего продукцию сурфактанта в просвет дыхательных путей (ДП) и снижающего вязкость мокроты. С помощью данного механизма реализуется секретолитический эффект. Параллельно адреналин влияет и на β₂-АР, локализирующиеся в гладкой мускулатуре бронхов, что также сопровождается усилением выработки цАМФ и снижением концентрации кальция внутри клетки; в результате наступает миорелаксация, устраняется бронхоспазм.

К сожалению, такие компенсаторные возможности организма лимитированы количеством активных рецепторов на клеточных мембранах. Адреналин соединяется с β₂-АР, образует комплекс рецептор/лиганд и стимулирует образование цАМФ. При достижении определенной концентрации цАМФ указанный комплекс перемещается по цитоплазматической мембране и достигает т. н. окаймленных полостей, где погружается внутрь клетки (интернализируется) путем эндоцитоза. Вследствие этого количество активных β₂-АР на поверхности клеток уменьшается. В лабораторных условиях нами был выполнен следующий эксперимент: нативные альвеолоциты II типа были предварительно обработаны 1 мкмоль α-гедерина, наиболее активного ингредиента экстракта плюща, в течение 24 ч, а затем подвергнуты воздействию 10 мкмоль тербуталина (провоцирующего интернализацию β₂-АР). Было установлено, что в обработанных α-гедерином клетках блокировался процесс интернализации, активные β₂-АР сохранялись на поверхности клетки, на основании чего сделан вывод относительно способности α-гедерина опосредованно повышать β-адренергический ответ.

Кроме того, в экспериментальных условиях мы также изучали способность β₂-АР к образованию комплекса рецептор/лиганд: определен базовый уровень связывания клеток, а затем оценен аналогичный параметр для клеток, предварительно обработанных α-гедерином в разных концентрациях – от 0,1 до 1 мкмоль. На фоне стимуляции способность рецепторов к образованию рецептор/лиганд существенно возрастала и коррелировала с концентрацией α-гедерина. Аналогичные данные получены относительно продукции цАМФ: она повышалась примерно на 30% после предварительного воздействия на клетку α-гедерина. Усиление связывающей способности β₂-АР и синтеза цАМФ вследствие обработки клеток α-гедерином указывает на повышение β-адренергического влияния.

Механизм, посредством которого α-гедерин подавляет интернализацию β₂-АР, достаточно тонкий и сложный. Процессу погружения рецептора в клетку предшествует двойное фосфорилирование с участием протеинкиназы А и G-протеинкиназы-2. Если сравнивать α₂-АР с почтовой корреспонденцией, то первое фосфорилирование, обеспечивающееся протеинкиназой А (фосфорная группа в позиции 345/346), – это нанесение на него марки, а второе, осуществляющееся при участии фермента GPK2 (киназы рецепторов, связанных с G-белком; фосфорная группа в позиции 355/356), – указание адреса. Таким образом, имеются все необходимые данные для доставки «письма» в окаймленные полости с целью последующей интернализации.

После стимуляции изопреналином существенно интенсифицируется процесс фосфорилирования с помощью протеинкиназы А, при применении ингибитора данного фермента он снижается до исходного уровня. В рамках эксперимента удалось установить, что α-гедерин оказывает сопоставимые с изопреналином эффекты – не подавляет протеинкиназу А.

Аналогичный опыт относительно влияния α-гедерина на фосфорилирование посредством GPK2 продемонстрировал дозозависимое угнетение его активности; то есть в данной ситуации на «письмо» (β₂-АР) наклеена марка, но при этом не написан адрес, а значит доставка в пункт назначения (окаймленные полости для интернализации) не может быть осуществлена. Я чрезвычайно горжусь тем, что столь важное открытие, облегчающее задачу исследователей в расшифровке терапевтических свойств сухого экстракта листьев плюща, сделал мой сын, Феликс Хаберляйн.

Вместе с тем следует учитывать, что имеющиеся данные не могут быть автоматически экстраполированы на другие экстракты на основе данного растения. Для обеспечения высочайшего качества продукции и количества продукции БАВ в конечном продукте необходимо строгое соблюдение одинаковых условий выращивания и сбора лекарственных растений, максимально контролируемое и стандартизированное управление процессами. Состав экстракта определяется множеством факторов (концентрацией активных веществ, их размером и гомогенностью, временем и методом экстракции и пр.). Поликомпонентный состав экстракта ЕА 575^® , содержащий α-гедерин, гедеракозид С (является пролекарством и трансформируется впоследствии в α-гедерин), рутин, хлорогеновую кислоту и др., представляет собой коммерческую тайну и не может быть скопирован другими компаниями со 100% точностью.

Обширный метаанализ работ, посвященных клиническому применению экстракта ЕА 575^®, выполнили C. Lang и коллеги. Результаты данной работы, подтверждающие многочисленные преимущества Проспана, опубликованы в Planta Med в 2015 г. Закономерно, что несоответствие профиля активных соединений препаратов-аналогов таковому уникального экстракта Проспана может обусловливать отличия по параметрам биодоступности действующих веществ, эффективности и безопасности.

Подавляя фосфорилирование β₂-АР, реализующееся при участии GPK2, α-гедерин способствует повышению количества рецепторов на поверхности клеток и усилению продукции цАМФ, благодаря чему:

• возрастает синтез сурфактанта (секретолитическое действие);
• снижается уровень кальция внутри клетки (устранение бронхоспазма).

В результате Проспан^® расширяет компенсаторные возможности организма в борьбе против кашля.

Интересный факт

Проспан^® не входит в списки лекарств, запрещенных к применению у спортсменов.

Аргументы, обоснования, доказательства

«Убеждает то, что доказано», – уверен заведующий кафедрой педиатрии № 4 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца (г. Киев), академик НАМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Виталий Григорьевич Майданник, представивший вниманию аудитории анализ результатов клинических исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности сухого экстракта листьев плюща обыкновенного (вьющегося) – Hedera helix.

– Экстракт из листьев плюща содержит множество активных компонентов: тритерпеновые сапонины (α-гедерин, гедеракозид С), гедерасапонины B, D, F, G, H, I, фитостеролы, полиины, эфирные масла, флавоноиды и др. На сегодняшний день выполнено более 20 международных клинических исследований с использованием данного оригинального экстракта, которые включали свыше 65 тыс. участников. Эффективность Проспана (экстракт ЕА 575^®) изучалась при респираторной патологии (в т. ч. при необструктивном/обструктивном бронхите, рецидивирующем бронхите, бронхиальной астме и др.). Метаанализ 10 работ (n=1014) был осуществлен группой ученых под руководством C. Lang в 2015 г.

В более ранних испытаниях, не вошедших в указанный метаанализ и выполненных в том числе и отечественными клиницистами, определяли влияние Проспана (сиропа и капель для приема внутрь) при хроническом обструктивном заболевании легких (Gulyas et al., 1992, 1997), рецидивирующей патологии, сопровождающейся бронхообструкцией (Lassing et al., 1996); а также при остром бронхите (Tjesic-Rdinkovic D. et al., 2002; Майданник В.Г. и соавт., 2003; Больбот Ю.К. и соавт., 2004; Fazio S. et al., 2005; Крючко Т.А., 2006; Беш Л.В., 2007).

В выполненном нами исследовании, результаты которого были опубликованы в 2003 г., проводилось сравнение эффективности Проспана и амброксола у 72 пациентов в возрасте от 7 мес до 15 лет с диагностированной бронхолегочной патологией (ОРВИ, острым и рецидивирующим бронхитом, бронхиальной астмой, пневмонией, муковисцидозом); 53 участника получали Проспан^®, 19 – амброксол. Терапия с использованием Проспана продемонстрировала ряд преимуществ в сравнении с применением амброксола: наблюдалась более выраженная динамика угасания хрипов (29 vs 36% на 7-е сутки и 8 vs 26% на 14-е сутки соответственно), исчезновения одышки (0 vs 11% на 7-е сутки соответственно; р<0,05), нормализации показателей функции внешнего дыхания (нарушения сохранялись у 7 и 69% пациентов соответственно; р<0,01). В рамках исследования использовался новый метод для оценки респираторной функции на основе акустических сигналов, разработанный в Институте гидромеханики НАН Украины. Он также подтвердил преимущества Проспана в отношении купирования хрипов. При оценке эффективности лечения врачами и родителями пациентов полученный результат оценивали как хороший и отличный приблизительно 90% опрошенных.

В исследовании группы ученых под руководством профессора Л.В. Беш (2007) сопоставлялись эффективность и безопасность Проспана и амброксола при остром обструктивном бронхите у детей. Выраженное бронхолитическое действие (на 2-е сутки лечения частота применения пациентами сальбутамола была в 1,5 раза меньше среди получавших Проспан^®) свидетельствует о рациональности включения Проспана в комплексную терапию бронхообструктивного синдрома.

Интересный факт

Проспан^® сироп не содержит спирта.

Заслуживают внимания результаты работы S. Fazio и соавт. (2005), выполненной в ряде стран Латинской Америки (Чили, Колумбия, Аргентина, Гватемала, Парагвай, Перу, Венесуэла, Эквадор, Мексика, Уругвай и др.). О ее масштабности свидетельствует количество задействованных в испытании клиницистов (n=3287) и участников (n=9657, 53,7% – дети). В исследование включали пациентов с острым бронхитом (возраст от 0 до 90 лет); критериями исключения служили наличие тяжелой кардиоваскулярной патологии и заболеваний легких, прием муколитиков и/или противокашлевых средств, гиперчувствительность к экстракту листьев плюща, нарушение толерантности к фруктозе, беременность. Проспан^® сироп применяли с частотой 3 р/сут: у детей в возрасте от 0 до 5 лет – по 2,5 мл, больных 6-12 лет – по 5 мл, пациентов старше 12 лет – по 7,5 мл. Длительность терапии составляла 7 дней.

У участников наблюдались респираторный болевой синдром (у 22%), одышка (у 21,9%), наличие мокроты (у 74,5%), кашель (у 100%). На фоне использования Проспана улучшение/исчезновение кашля регистрировалось у 93,4% пациентов; выделения мокроты – у 92,9% больных; одышки и респираторной боли – у 91,2 и 90,8% участников соответственно. Проспан^® хорошо переносился в 97% случаев. Эффективность и переносимость у детей и взрослых оказалась сопоставимой – на уровне 95-97%. При сравнении монотерапии Проспаном с комбинацией Проспана и антибиотиков ухудшения профиля безопасности не выявлено.

Проспан^® отличается выраженным отхаркивающим, бронходилатационным и противокашлевым действием. Считается, что редкие гастроинтестинальные проявления, возникающие при применении сиропа Проспан^®, обусловлены содержанием в нем сорбитола. Противопоказано назначать препарат пациентам с индивидуальной гиперчувствительностью, нежелательно – в период лактации и в случае непереносимости фруктозы.

Растительное происхождение, высокая эффективность и многообразие терапевтических свойств, высочайший профиль безопасности, простота и удобство дозирования относятся к неоспоримым достоинствам линейки Проспан^® и подтверждают целесообразность широкого использования этих средств в клинической практике. Я уверен, что в будущем медицинское сообщество ожидает еще множество открытий, касающихся уникальных особенностей сухого экстракта листьев плюща.

Вопрос – ответ

Формат мероприятия не ограничивал общение сухой констатацией фактов, а предполагал диалог между экспертами и практическими специалистами. И в киевской аудитории, и в студиях городов, дистанционно участвующих в телемосте, прозвучало большое количество дополнительных вопросов.

– Можно ли применять Проспан^® с помощью небулайзера?

– Из всех средств линейки, которые уже зарегистрированы в Украине и скоро появятся на аптечных полках, для осуществления ингаляций через небулайзер подходит только Проспан^® капли; остальные формы применяются перорально.

– Внесен ли Проспан^® в протоколы лечения респираторной патологии у детей и взрослых в Германии?

– В настоящее время регистрационные органы обсуждают необходимость его внесения в схемы лечения детей; скорее всего, решение будет положительным.

– Насколько высок риск аллергизации при терапии Проспаном?

– Значительным аллергенным потенциалом обладает такой компонент свежих листьев плюща, как фалькаринол. Однако в процессе экстракции его исключают из состава, следовательно, нет оснований опасаться повышения частоты аллергических реакций при лечении экстрактом ЕА575.

– Чем объясняется селективность действия β-гедерина в отношении β₂-АР?

– Его точка приложения – блокирование фосфорилирования, опосредованного GPK2, а этот фермент специфичен именно для β₂-АР.

– Можно ли сказать, что на сегодня раскрыты все механизмы влияния Проспана?

– И да, и нет. Ученым удалось расшифровать секретолитические и бронхолитические свойства Проспана, но пути реализации противовоспалительного действия сухого экстракта листьев плюща требуют дальнейшего изучения.

– α-Гедерин оказывает дозозависимое угнетающее влияние на процесс фосфорилирования. Какое содержание данного вещества в лекарственных формах можно считать оптимальным?

– При использовании Проспана секретолитический эффект и устранение бронхоспазма наблюдаются достаточно быстро, как правило, в течение 2 дней. За счет способности α-гедерина аккумулироваться достигаются концентрации, обеспечивающие терапевтический эффект.

– Разрешено ли назначение Проспана в виде сиропа детям в возрасте до 1 года, беременным?

– Пациенты младшей возрастной категории принимали участие в клинических испытаниях по применению Проспана сиропа, при этом были получены хорошие результаты. Однако официально зарегистрированным и указанным в инструкции показанием является возраст >1 года. Что касается периода беременности, назначать Проспан^® следует осторожно с учетом индивидуального риска.

– Где выращивают плющ для производства Проспана?

– Отличительная черта Engelhard Arzneimitter – наличие собственных плантаций по выращиванию лекарственных растений (они расположены вблизи побережья Средиземного моря), четкая стандартизация технологических процессов, что позволяет гарантировать чистоту продукта, его действенность и безопасность. Поскольку метеоусловия непредсказуемы и изменчивы (лето может оказаться жарким и сухим или, напротив, дождливым), площади плантаций в разы превышают потребности компании. И если, например, погода на юге Франции не соответствует требованиям, в изготовлении лекарств будет использоваться сырье, выращенное на севере Италии.

Символом многочисленных форм выпуска бренда Проспан^® неслучайно является лягушка, во многих странах олицетворяющая благосостояние и жизненные силы. Вряд ли кто-то оспорит утверждение о том, что истинное богатство – вовсе не накопление материальных благ, а капитал, состоящий из отличного самочувствия, душевной гармонии и наличия надежных партнеров, в том числе и качественных лекарственных средств, которым можно доверить решение проблем со здоровьем.

Подготовила Ольга Радучич