Роль эрдостеина в лечении ХОЗЛ

15.11.2016

Статья в формате PDF.


Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) – это прогрессирующая болезнь, которая характеризуется ограничением воздушного потока в дыхательных путях, в значительной степени являющимся необратимым. Важную роль в патогенезе этого заболевания играет оксидантно-антиоксидантный дисбаланс, а данная статья посвящена эрдостеину – муколитическому препарату с выраженной антиоксидантной активностью, который может улучшить результаты лечения ХОЗЛ.  

Лечение ХОЗЛ обычно включает в себя профилактические меры, такие как отказ от курения, и медикаментозные средства, в том числе бронхолитики, кортикостероиды, антибиотики и муколитики. Гиперсекреция слизи является важным звеном патогенеза ХОЗЛ и ассоциируется с худшими исходами. Применение муколитических препаратов позволяет уменьшить вязкоэластичные свойства мокроты и улучшить ее клиренс. У пациентов с обострением хронического бронхита (ХБ) или ХОЗЛ добавление муколитиков к стандартной терапии способствует существенному уменьшению выраженности симптомов и улучшению мукоцилиарного клиренса (МЦК). У больных с клинически стабильным ХОЗЛ применение муколитиков ассоциируется со снижением частоты и длительности обострений. В систематическом обзоре Кокрановского сотрудничества (P.J. Poole, P.N. Black, 2006) сделан вывод о том, что длительный прием муколитических препаратов может быть особенно полезным для пациентов с частыми, продолжительными и/или тяжелыми обострениями ХОЗЛ.
Появляется все больше доказательств того, что в патогенезе как местного воспаления в легких, так и системных проявлений ХОЗЛ, важную роль играет окислительный стресс. Благоприятные эффекты муколитического препарата эрдостеина включают не только изменение вязкости слизи и улучшение мукоцилиарного клиренса, но и клинически значимый прямой антиоксидантный эффект, а также синергизм с антибактериальной терапией. Эти свойства эрдостеина могут быть успешно использованы в лечении ХОЗЛ.

Фармакология
Эрдостеин был создан как муколитический препарат и с 1995 года широко применяется по этому показанию более чем в 40 странах мира. Молекула эрдостеина характеризуется наличием двух атомов серы, один из которых включен в алифатическую боковую цепь, а второй – в гетероциклическое кольцо (тиолактон). Молекула устойчива только в сухом состоянии или в кислой среде желудка. При переходе в более щелочную среду тиолактоновое кольцо медленно открывается с превращением в конечном итоге (в кровеносном русле) в активный метаболит – N-тиодигликолилгомоцистеин (метаболит I). Наличие у него свободной тиоловой группы (SH) обеспечивает многофакторный механизм действия препарата (табл.).

Таб

Муколитическая активность. Свободная сульфгидрильная группа взаимодействует с дисульфидными мостиками гликопротеинов бронхиальной слизи, изменяя физические свойства мокроты. В исследованиях с участием больных с ХБ и ХОЗЛ (как с обострением, так и со стабильным течением) была подтверждена способность эрдостеина снижать вязкость и эластичность мокроты, уменьшать содержание в ней фукозы и сухую макромолекулярную массу (маркеры содержания гликопротеинов в слизи), улучшать мукоцилиарный клиренс, сокращать общий объем бронхиального секрета при обострении (S. Busin, 1991; C.F. Marchioni et al., 1990; D. Olivieri et al., 1991; R. Scuri et al., 1988).
Антибактериальная активность. Сульфгидрильная группа метаболита I может ингибировать адгезию бактерий к слизистой оболочке, что подтверждено в исследовании in vitro (P.C. Braga et al., 1999), и благодаря этому предупреждать бактериальную колонизацию нижних дыхательных путей.
Кроме того, G. Ricevuti и соавт. (1988) показали, что при добавлении эрдостеина к амоксициллину у больных с обострением ХОЗЛ/ХБ концентрация антибиотика в мокроте (но не в сыворотке) значительно возрастает. Вероятно, муколитическая активность эрдостеина улучшает диффузию амоксициллина в бронхиальный секрет, что обеспечивает синергетическую эффективность этих препаратов.
Антиоксидантная и противовоспалительная активность. Доклинические исследования in vitro показали наличие у метаболита I способности напрямую связывать свободные радикалы (K. Miyake et al., 1999; H. Hosoe et al., 2002; P.C. Braga et al., 2000).
В исследованиях на животных эрдостеин оказывал защитное действие при различных типах повреждения тканей, опосредованных окислительным стрессом. В этих работах он предотвращал накопление свободных радикалов и повышал активность антиоксидантных защитных механизмов, тем самым уменьшая перекисное окисление липидов, инфильтрацию тканей нейтрофилами и апоптоз клеток (M. Moretti, C.F. Marchioni, 2007).
Антиоксидантный эффект эрдостеина был подтвержден и в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях у здоровых курильщиков (I. Basyigit et al., 2005) и у пациентов с ХОЗЛ (R.W. Dal Negro et al., 2008), у которых применение этого препарата вызывало уменьшение уровня свободных радикалов, провоспалительных цитокинов, маркеров активности перекисного окисления липидов. Также R.W. Dal Negro и соавт. (2008) показали, что эрдостеин может восстанавливать чувствительность β2-адренергических рецепторов у курильщиков с ХОЗЛ и сниженным ответом на сальбутамол, что косвенно подтверждает его защитный эффект против перекисного окисления липидов.
Еще одна работа R.W. Dal Negro и соавт. (2008) показала существенное снижение концентрации лейкотриенов (LTB4 и ЛТЕ 4) в сыворотке и моче у пациентов с легкой бронхиа­льной астмой и стабильным ХОЗЛ после 10-дневного курса приема эрдостеина, коррелировавшее со снижением уровня активных форм кислорода, что свидетельствует о потенциальной противовоспалительной активности препарата. Ранее M. Dal Sasso с коллегами (2005) продемонстрировали синергетическую активность эрдостеина и кортикостероидов in vitro.

Клиническая эффективность
Эффективность эрдостеина была изучена более чем в 20 контролируемых клинических исследованиях.

Рис-1

Рис-2

Лечение обострений ХБ или ХОЗЛ
В международном многоцентровом проспективном двойном слепом исследовании ECOBES принимали участие 237 пациентов с обострением ХБ или ХОЗЛ, которых рандомизировали в две группы для лечения комбинацией амоксициллина с эрдостеином (А + Е) или с плацебо (А + П). Длительность терапии составляла от 7 до 10 дней. В качестве первичной конечной точки эффективности была выбрана общая клиническая оценка, включавшая такие параметры, как внешний вид и вязкость мокроты, затруднение ее откашливания, хрипы при аускультации, выраженность кашля и одышки. В итоге в группе А + Е было отмечено достоверно более раннее и более выраженное улучшение общей клинической оценки по сравнению с группой А + П. Такие же результаты были получены и в дополнительном анализе, включившем только пациентов, удовлетворяющих спирометрическим критериям диагноза ХОЗЛ согласно рекомендациям GOLD (n=175) (рис. 1).
В похожем исследовании K.C. Mohanty и соавт. (2001) добавление эрдостеина к ципрофлоксацину также приводило к более выраженному и более быстрому уменьшению выраженности клинических симптомов по сравнению с группой, получавшей только антибиотик.
При сравнении с другими муколитиками при обострении ХОЗЛ эрдостеин продемонстрировал как минимум сопоставимую или же более высокую эффективность. Так, в исследовании J.C. Tellings и соавт. (1991) у пациентов, принимавших эрдостеин, отмечено более быстрое и более существенное уменьшение тяжести и частоты симптомов по сравнению с амброксолом. В исследовании A. Zanasi и др. (1991) эрдостеин превзошел N-ацетилцистеин в снижении частоты кашля, уменьшении вязкости и объема мокроты. При этом в группе эрдостеина наблюдалось меньше желудочно-кишечных побочных эффектов и, соответственно, лучший комплайенс.
Рost hoc анализ, проведенный J. Haughney и соавт. (2007), показал высокую экономическую эффективность добавления эрдостеина к стандартной схеме терапии обострения ХОЗЛ.

Кратко- и долгосрочная терапия при стабильном ХОЗЛ
В двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях краткосрочное лечение (<12 недель) эрдостеином привело к улучшению оцениваемых клинических показателей (объем мокроты, выраженность симптомов, показатели функции легких) по сравнению с группой плацебо (G. Ghiringhelli et al., 1995; M. Aubier et al., 1999).
Задачей более продолжительных исследований была оценка способности эрдостеина уменьшать частоту и тяжесть обострений ХОЗЛ – одного из важнейших факторов, определяющих прогноз и эконoмическое бремя этого заболевания, а также качество жизни больных. Одним из них стало многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование EQUALIFE, включившее 155 больных ХОЗЛ, получавших эрдостеин 600 мг/сут или плацебо в дополнение к стандартной терапии в течение 8 месяцев. За этот период времени у пациентов, получавших эрдостеин, было на 30% меньше обострений и на 58% меньше дней, проведенных в больнице, по сравнению с группой плацебо. Применение эрдостеина также привело к улучшению качества жизни, связанного со здоровьем, согласно опросникам SGRQ (госпиталя св. Георгия) и SF‑36 (рис. 2). Фармакоэкономический анализ результатов этого исследования показал снижение расходов в группе эрдостеина на 30% по сравнению с плацебо.

Безопасность и переносимость
Эрдостеин не оказывает влияния на желудочную слизь, поскольку в кислой среде обе тиоловые группы блокированы. Клинические исследования подтвердили хорошую гастроинтестинальную переносимость препарата как при краткосрочном, так и при длительном лечении, в отличие от других муколитиков.
Для эрдостеина не установлены какие-либо клинически значимые лекарственные взаимодействия.
Отдельные исследования у пожилых лиц и у больных с легкой почечной или печеночной недостаточностью не показали повышения частоты нежелательных реакций. У пациентов, страдающих тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, дозу препарата стоит уменьшить вдвое.
Постмаркетинговые исследования безопасности подтвердили, что эрдостеин очень хорошо переносится пациентами и не вызывает каких-либо опасений.

Список литературы находится в редакции

Реферативный перевод с англ. Натальи Мищенко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Пульмонологія та оториноларингологія

24.03.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Досвід застосування комплексних препаратів у хворих із гострим вірусним і поствірусним риносинуситом

Риносинусит (РС) незмінно потрапляє до десятки найпоширеніших діагнозів в амбулаторній лікарській практиці та посідає 5-те місце серед захворювань, щодо яких призначається антибактеріальна терапія [1]. Симптоми гострих РС маніфестують тоді, коли уражаються слизові оболонки приносових пазух і порожнини носа. Оскільки слизова оболонка носа та приносових пазух – ​єдине ціле, гострий запальний процес уражатиме ці слизові оболонки, а ізольоване запалення слизової оболонки порожнини носа чи будь-якої з приносових пазух може визначатися при хронічних захворюваннях [2]. Це обґрунтовує доцільність використання терміна «РС». ...

24.03.2024 Інфекційні захворювання Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Ефективність ефірних олій у лікуванні гострої застуди

Застуда та інші інфекції дихальних шляхів – актуальна проблема охорони здоров’я через високий рівень захворюваності, що перевищує такий інших інфекційних патологій. З метою підвищення кваліфікації лікарів загальної практики та обміну досвідом з актуальних питань лікування інфекційних захворювань у лютому була проведена науково-практична конференція «Академія сімейного лікаря. Для кого небезпечні сезонні інфекції? Загроза сезонних інфекцій. Погляд пульмонолога, інфекціоніста, алерголога, ендокринолога, кардіолога, педіатра» за участю провідних вітчизняних спеціалістів-практиків....

13.03.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Ефективність застосування натурального комплексу на основі респіраторного пробіотика Lactobacillus helveticus MiMlh5 і гіалуронової кислоти при хронічному фарингіті та хронічному тонзиліті

Хворі на хронічний фарингіт (ХФ) і хронічний тонзиліт (ХТ) складають вагому частку пацієнтів у щоденній практиці оториноларингологів та лікарів сімейної медицини в усьому світі. Симптоми ХФ і ХТ досить суттєво впливають на якість життя хворих (дискомфорт, відчуття стороннього тіла в глотці, сухий кашель від подразнення в горлі, неприємний запах із рота), змушують пацієнтів звертатися до спеціалістів у галузі патології верхніх дихальних шляхів, гастроентерологів, психотерапевтів, психологів....

06.03.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Цинабсин у лікуванні пацієнтів із гострим та хронічним риносинуситом

Пацієнти з риносинуситами (РС) складають ≈30% усіх хворих оториноларингологічного профілю, причому їхня кількість продовжує зростати через тенденцію до ослаблення місцевого та системного імунітету популяції світу, збільшення кількості випадків алергічних реакцій та наростання резистентності мікроорганізмів. Основними клінічними ознаками РС є утруднене носове дихання, виділення з носа та головний біль, які значно знижують якість життя пацієнтів. Окрім того, РС може спричиняти орбітальні та внутрішньочерепні ускладнення, погіршувати функцію нижніх відділів дихальної системи та несприятливо впливати на стан серцево-судинної системи....