Роль селективных антагонистов лейкотриеновых рецепторов в терапии бронхиальной астмы, аллергического ринита и бронхоспазма, индуцированного физической нагрузкой

15.11.2016

Статья в формате PDF.

Признание важности лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы (БА) в 70-80-х годах XX века привело к разработке нового класса препаратов для лечения данного заболевания – ​модификаторов лейкотриенов. Первый из представителей этого класса – ​зафирлукаст – ​был зарегистрирован в середине 90-х годов прошлого века. А наиболее изученным препаратом из группы антагонистов лейкотриеновых рецепторов в настоящее время является монтелукаст, возможности и преимущества которого в лечении ряда заболеваний рассмотрены в данной статье.

Монтелукаст – ​флагман класса антагонистов лейкотриеновых рецепторов
Несмотря на продолжающиеся дискуссии и исследования, антагонисты лейкотриеновых рецепторов прочно вошли в протоколы лечения БА в разных странах, в том числе в Украине. За четверть века проведено более 100 клинических исследований эффективности препаратов этой группы при различных типах течения БА, а также при ряде других патологических состояний. При этом наибольшей доказательной базой из этого класса препаратов обладает монтелукаст, который впервые был одобрен в 1998 году Агентством по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) США для лечения БА взрослых, а позднее – ​у детей. С этого времени препарат получил широкое признание как в качестве дополнения к терапии БА ингаляционными кортикостероидами (ИКС) и агонистами бета-адренорецепторов, так и в виде монотерапии при легкой БА. В дальнейшем к перечню показаний к приему монтелукаста были добавлены такие состояния, как аллергический ринит (АР) и бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой. В настоящее время изучается возможность его применения еще при ряде заболеваний, в патогенезе которых важную роль играют лейкотриены.

! Монтелукаст обладает высоким сродством и селективностью по отношению к цистеиниловым лейкотриеновым рецепторам CysLT1. Обратимо связываясь с ними, он ингибирует физиологическое действие лейкотриенов D4, С4 и Е4.

Роль лейкотриенов в патогенезе БА и АР
Ключевым фактором патогенеза БА и АР являются реакции воспаления в дыхательных путях, в развитии которых принимают участие многочисленные провоспалительные медиаторы. Среди них особое место занимают цистеиниловые лейкотриены (CysLTs), которые являются общими медиаторами для БА и АР.

Цистеиниловые лейкотриены (C4, D4 и E4) представляют собой семейство воспалительных липидных медиаторов, синтезируемых из арахидоновой кислоты различными типами клеток, в том числе тучными клетками, эозинофилами, базофилами и макрофагами. Цистеиниловые лейкотриены образуют связь с двумя подтипами рецепторов – ​CysLT1 и CysLT2. Эти рецепторы присутствуют на поверхности интерстициальных и железистых клеток слизистой оболочки дыхательных путей, гладкомышечных клеток бронхов, воспалительных клеток (базофилов, нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов, тучных клеток). Большинство биологических эффектов цистеиниловых лейкотриенов, имеющих отношение к БА и АР, реализуются посредством стимуляции рецепторов CysLT1. CysLTs выступают хемоаттрактантами для эозинофилов в дыхательных путях, повышают реактивность дыхательных путей и индуцируют развитие бронхоспазма, стимулируют гиперсекрецию слизи и ухудшают мукоцилиарный клиренс.

В исследовании Krell и соавт. (1990) было показано, что ингаляции лейкотриенов С4 и D4 являются в 1000 раз более мощными и более продолжительно действующими триггерами бронхообструкции по сравнению с гистамином. При этом в исследовании Davidson и соавт. (1987) установлено, что дыхательные пути пациентов с астмой во много раз чувствительнее к ингаляциям лейкотриенов, чем дыхательные пути здоровых людей. Повышенный уровень лейкотриенов был идентифицирован в плазме, моче, в мокроте и бронхоальвеолярной жидкости у пациентов с обострением БА, а также после проведения антигенной стимуляции. Другие исследования (de Graaf-in’t Veld et al., 1996; Kim et al., 2008) продемонстрировали, что уровень цистеиниловых лейкотриенов значительно повышен в назальном секрете у пациентов с симптомами АР по сравнению со здоровыми добровольцами.

! Совокупность представленных данных подтверждает, что лейкотриены являются одними из ключевых медиаторов и модуляторов воспалительного ответа при БА и АР, что делает целесообразным включение в схемы их лечения антагонистов лейкотриеновых рецепторов.

Доказательная база эффективности монтелукаста при БА, АР и бронхоспазме, индуцированном физической нагрузкой
В ряде клинических исследований продемонстрировано, что прием монтелукаста приводит к улучшению показателей контроля БА, в том числе объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), выраженности симптомов, потребности в бронхолитиках короткого действия. Параметры функции внешнего дыхания начинают улучшаться уже через 15 мин после перорального приема препарата, при этом эффект сохраняется не менее 24 ч.

Так, D. Berube и соавт. (2014) сообщили о результатах крупного многоцентрового 12-недельного открытого наблюдательного исследования, посвященного изучению эффективности монтелукаста в виде монотерапии или в комбинации с ИКС у педиатрических больных с неконтролируемой БА (показатель опросника контроля астмы ACQ более 0,75 балла). В исследовании приняли участие 328 детей в возрасте 6,9±3,4 года. Из них 76 (23,2%) получали монтелукаст в качестве монотерапии и 252 (76,8%) в сочетании с ИКС. Через 4 нед у 61,3% пациентов в группе монотерапии и у 52,9% в группе комбинированного лечения удалось достичь контроля над астмой.

Через 12 нед число пациентов, которые достигли контроля заболевания, увеличилось до 75 и 70,9% соответственно. При этом наблюдалось клинически и статистически значимое снижение баллов по опроснику ACQ: в группе монотерапии с 1,67±0,69 до 0,71±0,70 в течение 4 нед и с 0,50±0,52 через 12 нед; в группе комбинированной терапии – ​с 2,02±0,83 до 0,90±0,86 через 4 нед и 0,64±0,86 через 12 нед. Улучшение клинического состояния 22,6% пациентов в группе комбинированной терапии позволило снизить дозу ИКС через 12 недель лечения монтелукастом.

Эффективность и безопасность монтелукаста в лечении АР были изучены в систематическом обзоре Nayak и соавт. (2007). В него было включено восемь крупных рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых клинических исследований, посвященных оценке эффективности монтелукаста в качестве монотерапии и в комбинации с антигистаминными препаратами у пациентов с сезонным и круглогодичным АР в сочетании или без БА. Результаты анализа свидетельствуют о том, что назначение монтелукаста привело к улучшению состояния в значительно большей степени, чем в группе плацебо, а добавление антагониста лейкотриеновых рецепторов к антигистаминным препаратам обеспечивало более высокую эффективность, чем монотерапия. При этом монтелукаст хорошо переносился и продемонстрировал благоприятный профиль безопасности.

В ряде исследований изучена роль монтелукаста в предотвращении бронхоспазма, индуцированного физической нагрузкой, у детей и взрослых. В частности, J.M. Edelman и соавт. (2000) в результате проведенного 8-недельного многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования пришли к выводу, что пероральный прием препарата монтелукаста один раз в день обеспечивает защиту от развития бронхоспазма, индуцированного физической нагрузкой, в течение суток. В исследовании принял участие 191 взрослый пациент с БА с документированным бронхоспазмом, индуцированным физической нагрузкой.

Пациенты были разделены на две группы, одна из которых получала монтелукаст (10 мг один раз вечером), вторая – ​сальметерол (50 мкг две ингаляции в сутки). Уже с 3-го дня исследования у пациентов обеих групп отмечалось статистически значимое улучшение функции внешнего дыхания, которую оценивали по степени снижения ОФВ1 после физической нагрузки. Однако через 4 и 8 нед протективный эффект сальметерола значительно уменьшился, в то время как в группе монтелукаста улучшение было устойчивым. Так, на 8-й неделе в группе монтелукаста снижение ОФВ1 после физической нагрузки было на 57,2% меньше по сравнению с исходными показателями, а в группе сальметерола – ​только на 33% (р=0,002).

Лукаст – ​эффективность, безопасность и доступность
Одним из препаратов монтелукаста, представленных на украинском рынке и доступных широкому кругу пациентов, является Лукаст®. Он зарекомендовал себя как эффективный и безопасный препарат. Так, например, хорошие результаты были получены в отечественном исследовании, проведенном на базе Национального института фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского, в котором были изучены эффективность и переносимость препарата Лукаст® у стероид-наивных пациентов с неконтролируемым течением БА.

В этом клиническом испытании принимали участие 30 пациентов в возрасте от 25 до 75 лет, не получавшие стероиды на протяжении последних трех месяцев перед включением в исследование. В течение трех месяцев все пациенты получали препарат Лукаст® в таблетках по 10 мг один раз в сутки в качестве базисной терапии и сальбутамол по потребности. Такое лечение привело к существенному уменьшению выраженности симптомов астмы, сокращению потребности в бронхолитике короткого действия и улучшило контроль БА по результатам тестов контроля астмы АСТ и АСQ. Кроме того, проведенная терапия привела к снижению гиперреактивности бронхов и уменьшению симптомов сопутствующего АР. Препарат хорошо переносился пациентами, нежелательных реакций отмечено не было.

! Авторы этого исследования сделали вывод, что проведение противо­воспалительной терапии препаратом Лукаст® эффективно и безопасно у стероид-наивных пациентов с легким течением БА.

Таким образом, имеющиеся сегодня научные данные указывают на важную роль лейкотриенов в патогенезе БА, АР и бронхоспазма, индуцированного физической нагрузкой. В свою очередь включение антагониста лейкотриеновых рецепторов монтелекаста (Лукаст) в схемы лечения этих патологических состояний значительно улучшает их контроль.

Подготовила Елена Васильева

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Пульмонологія та оториноларингологія

24.03.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Досвід застосування комплексних препаратів у хворих із гострим вірусним і поствірусним риносинуситом

Риносинусит (РС) незмінно потрапляє до десятки найпоширеніших діагнозів в амбулаторній лікарській практиці та посідає 5-те місце серед захворювань, щодо яких призначається антибактеріальна терапія [1]. Симптоми гострих РС маніфестують тоді, коли уражаються слизові оболонки приносових пазух і порожнини носа. Оскільки слизова оболонка носа та приносових пазух – ​єдине ціле, гострий запальний процес уражатиме ці слизові оболонки, а ізольоване запалення слизової оболонки порожнини носа чи будь-якої з приносових пазух може визначатися при хронічних захворюваннях [2]. Це обґрунтовує доцільність використання терміна «РС». ...

24.03.2024 Інфекційні захворювання Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Ефективність ефірних олій у лікуванні гострої застуди

Застуда та інші інфекції дихальних шляхів – актуальна проблема охорони здоров’я через високий рівень захворюваності, що перевищує такий інших інфекційних патологій. З метою підвищення кваліфікації лікарів загальної практики та обміну досвідом з актуальних питань лікування інфекційних захворювань у лютому була проведена науково-практична конференція «Академія сімейного лікаря. Для кого небезпечні сезонні інфекції? Загроза сезонних інфекцій. Погляд пульмонолога, інфекціоніста, алерголога, ендокринолога, кардіолога, педіатра» за участю провідних вітчизняних спеціалістів-практиків....

13.03.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Ефективність застосування натурального комплексу на основі респіраторного пробіотика Lactobacillus helveticus MiMlh5 і гіалуронової кислоти при хронічному фарингіті та хронічному тонзиліті

Хворі на хронічний фарингіт (ХФ) і хронічний тонзиліт (ХТ) складають вагому частку пацієнтів у щоденній практиці оториноларингологів та лікарів сімейної медицини в усьому світі. Симптоми ХФ і ХТ досить суттєво впливають на якість життя хворих (дискомфорт, відчуття стороннього тіла в глотці, сухий кашель від подразнення в горлі, неприємний запах із рота), змушують пацієнтів звертатися до спеціалістів у галузі патології верхніх дихальних шляхів, гастроентерологів, психотерапевтів, психологів....

06.03.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Цинабсин у лікуванні пацієнтів із гострим та хронічним риносинуситом

Пацієнти з риносинуситами (РС) складають ≈30% усіх хворих оториноларингологічного профілю, причому їхня кількість продовжує зростати через тенденцію до ослаблення місцевого та системного імунітету популяції світу, збільшення кількості випадків алергічних реакцій та наростання резистентності мікроорганізмів. Основними клінічними ознаками РС є утруднене носове дихання, виділення з носа та головний біль, які значно знижують якість життя пацієнтів. Окрім того, РС може спричиняти орбітальні та внутрішньочерепні ускладнення, погіршувати функцію нижніх відділів дихальної системи та несприятливо впливати на стан серцево-судинної системи....