27 березня, 2015

Використання нестероїдних протизапальних засобів для локальної терапії при захворюваннях кістково-м’язової системи

Автори:

В. В. Поворознюк, д. м. н., професор, Т. В. Орлик, В. О. Литвин; Інститут геронтології АМН України, Український науково-медичний центр проблем остеопорозу, м. Київ

У штаб-квартирі ВООЗ у Женеві (Швейцарія) генеральний директор Гро Харлем Брундтланд 13 січня 2000 року офіційно відкрила Міжнародну декаду, присвячену патології кістково-м’язової системи (The Bone and Joint Decade 2000-2010). Проведення Декади є результатом міжнародної ініціативи, спрямованої на поліпшення якості життя населення планети, що страждає на захворювання опорно-рухового апарату, й активізацію досліджень по розробці ефективних профілактичних, лікувальних і діагностичних заходів при даній патології. Було відзначено, що найбільше медико-соціальне значення, а також економічні витрати суспільства, насамперед, пов’язані з наступними патологіями: остеопорозом, остеоартрозом, болями в нижній частині спини (БНС), ревматоїдним артритом і травмами опорно-рухового апарату.

Остеоартроз (ОА) — хронічне прогресуюче дегенеративне захворювання суглобів, що характеризується дегенерацією суглобового хряща зі змінами в субхондральній кістці та розвитком крайових кісткових остеофітів, що призводять до втрати хряща та супутнього ураження інших компонентів суглоба (синовіальна оболонка, зв’язки). ОА — найбільш поширена форма суглобової патології. В західних країнах рентгенологічні ознаки ОА зустрічаються у більшості осіб старше 65 років та приблизно у 80% людей старше 75 років. Приблизно 11% осіб старше 60 років мають симптоматичний (з больовим синдромом) ОА колінних суглобів. Серед жителів США старше 30 років симптоматичний ОА колінних суглобів зустрічається приблизно у 6%, а симптоматичний ОА кульшових суглобів — приблизно у 3% населення.

Підвищена зацікавленість міжнародних дослідників до проблеми болю в нижній частині спини, обумовлена зростанням розповсюдженості та захворюваності на дану патологію серед усіх вікових груп: гострий біль частіше зустрічається серед людей 35-45 років, хронічний — 60-79 років. Біль у нижній частині спини — це міждисциплінарна проблема, у якій переплітаються неврологічні, ревматологічні, травматологічні й ортопедичні аспекти. За світовими даними (F. Depont et al., 2002), найбільше пацієнтів з БНС звертаються до лікарів загальної практики, інші (значно менший відсоток) до ревматологів, ортопедів-травматологів, невропатологів і гастроентерологів (останні мають справу переважно з побічними ефектами проведеного лікування в домашніх умовах).

БНС може бути пов’язана з багатьма соматичними захворюваннями та патологіями опорно-рухового апарату. Значну частку причин БНС складають дегенеративно-дистрофічні захворювання хребта (зокрема, остеохондроз). Часто хворі з БНС потребують постійної багаторічної терапії або періодичних курсів лікування з метою зменшення вираженості больового синдрому та покращання якості життя.

Провідне місце серед існуючого арсеналу лікарських засобів у лікуванні остеоартрозу та БНС займають нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) (T.J. Schnitzer et al., 2002). Близько 30 мільйонів пацієнтів в усьому світі регулярно приймають препарати даної групи. Це обумовлено наступними механізмами дії нестероїдних протизапальних препаратів:

Зменшення проникності капілярів, як наслідок — обмеження ексудативних проявів запального процесу.
Стабілізація лізосом, що перешкоджає виходу в цитоплазму та в міжклітинний простір лізосомальних гідролаз, які здатні здійснювати пошкоджуючий вплив на клітину.
Гальмування продукції макроергічних фосфатів (насамперед АТФ), що призводить до уповільнення запального процесу.
Гальмування синтезу медіаторів запалення (простагландинів та ін.).
Модифікація субстратів запалення (викликають зміни молекулярної конфігурації тканинних компонентів, що перешкоджає їх взаємодії з пошкоджуючими факторами).
Анальгезуючий та жарознижуючий ефекти, що обумовлені пригніченням медіаторів запалення (брадикінін, простагландини).
Зменшення здатності тромбоцитів до агрегації.

Протизапальний та анальгезуючий ефект даної групи препаратів обумовлений пригніченням перетворення арахідонової кислоти у простагландини. На сьогодні визначено, що провідну роль у цьому процесі відіграє фермент цоклооксигеназа (ЦОГ). Виділено дві ізоформи ЦОГ: ЦОГ-1 та ЦОГ-2. Перша (ЦОГ-1) постійно присутня в багатьох тканинах, забезпечує синтез простагландинів, які виконують цитопротекторну роль, а ЦОГ-2 синтезується тільки при пошкодженні тканин, забезпечуючи продукцію прозапальних простагландинів, обумовлює розвиток запального процесу. Встановлено, що в метаболізмі арахідонової кислоти приймають участь не тільки ЦОГ, а й ліпооксигеназа (ЛОГ), під впливом якої утворюються лейкотрієни (ЛТ), які беруть участь у розвитку запального процесу. ЛТ С4, D4, Е4 підвищують проникність капілярів (K.D. Rainsford), стимулюють синтез простаноїдів (S. J. Kunturex et al.).

Активність ЦОГ-1 у слизовій оболонці забезпечує продукцію таких захисних компонентів, як секреція бікарбонатів епітеліальними клітинами, синтез та секреція слизу, який захищає стінки шлунка та дванадцятипалої кишки від пошкоджуючого впливу соляної кислоти. Зниження цитопротекції призводить до різноманітних ускладнень зі сторони шлунково-кишкового тракту (диспепсія, утворення ерозій та виразок, кровотечі та перфорації).

До основних факторів ризику розвитку НПЗП-гастропатії слід віднести:

Літній вік (особливо у жінок).
Наявність в анамнезі виразкової хвороби шлунку, шлунково-кишкової кровотечі.
Одночасна терапія глюкокортикоїдами.
Тривала терапія НПЗП у великих дозах або одночасний прийом 2-3 препаратів цієї групи.

Розвиток та перебіг НПЗП-гастропатій мають певні клінічні особливості: уражається переважно антральний відділ шлунку (еритема слизової оболонки, крововиливи, ерозії, виразки); нерідко при відсутності клінічних проявів діагноз встановлюється ендоскопічно; першим проявом НПЗП-гастропатій більш ніж у половини хворих є шлунково-кишкові кровотечі, які загрожують життю хворих; у пацієнтів літнього віку значно рідше спостерігаються клінічні симптоми, які дозволяють запідозрити розвиток ускладнень, але при цьому ризик летальності від них значно вищий. За даними ряду авторів відносний ризик виразкового ураження верхніх відділів ШКТ у хворих старше 65 років збільшується вдвічі порівняно з хворими інших вікових груп.

Існує декілька шляхів поліпшення переносимості НПЗП та профілактики гастропатій:

одночасний прийом препаратів, які захищають слизову оболонку шлунково-кишкового тракту (ШКТ);
використання препаратів, які мають високоселективний вплив на прозапальну ЦОГ-2;
комбінація системних та місцевих НПЗП, що дозволяє зменшити дозу та тривалість прийому системних НПЗП.

Необхідно зазначити, що крім НПЗП-гастропатій існує низка можливих ускладнень, пов’язаних із прийомом НПЗП. Дані щодо можливості ураження печінки суперечливі. На думку G. Laffi, С. М. Дроговоза та ін., дана група препаратів має двоякий механізм дії: гепатотоксичний та гепатопротективний. Цей вплив є дозозалежним. Гепатотоксична дія може коливатися від незначного збільшення рівня трансаміназ до тяжкого токсичного гепатиту. Гепатопротективна активність не корелює з антиексудативною дією та, можливо, пов’язана з антиоксидантним ефектом.

Також тривалий прийом системних НПЗП може призвести до розвитку ускладнень з боку нирок, нервової системи, шкіри, особливо у хворих старших вікових груп. Це пояснюється тим, що хворі зазначеного віку мають цілу низку соматичних патологій, перебіг яких може ускладнювати тривалий прийом системних НПЗП. Відомо, що нирки відіграють провідну роль у синтезі та метаболізмі простагландинів, які беруть участь у регуляції ниркового кровотоку, клубочкової фільтрації, секреції реніну, канальцевому транспорті іонів та обміні води. Тому НПЗП, впливаючи на синтез простагландинів, можуть змінювати їх дію у пацієнтів із серцевою недостатністю, ХНН, нефротичним синдромом та іншими захворюваннями. Психічні порушення та неврологічні розлади спостерігаються в 1% випадків при лікуванні НПЗП та найбільш характерні при використанні аспірину та індометацину. Тривалий (протягом трьох років) та ретельний контроль за частотою та вираженістю побічних ефектів різного характеру було проведено у США серед хворих, які приймали 11 препаратів із групи НПЗП. Сумарний «індекс токсичності» виявився найбільшим для індометацину, а найменшим — салсалату (кишково-розчинної форми аспірину) та ібупрофену.

Необхідно зазначити, що всі НПЗП мають високу ступінь спорідненості до білків плазми крові, в основному — до альбуміну. Являючись органічними кислотами, вони здатні витісняти інші препарати із сполучення з білками, займаючи їх місце. Витіснення лікарської речовини із сполучення з білком призводить до збільшення в крові концентрації його фармакологічно активної вільної фракції. Цю особливість НПЗП слід враховувати, призначаючи препарати даної групи особливо у хворих літнього віку, які зазвичай постійно приймають цілий комплекс препаратів (гіпотензивних, цукрознижуючих та ін.).

Саме тому серед зазначеного контингенту хворих є актуальним застосування локальних НПЗП, що мають певні переваги:

відносна простота та безпечність застосування;
поєднання місцевої та резорбтивної дії;
значно менша кількість побічних ефектів, що обумовлені системним впливом НПЗП;
забезпечення на тривалий час високої концентрації діючих речовин безпосередньо в місці нанесення препарату;
поєднання в одному препараті декількох лікарських речовин, які забезпечують різнонаправлену лікувальну дію;
зменшення дози та тривалості прийому системних НПЗП.

Розроблено ряд вимог щодо застосування НПЗП місцевої дії:

висока ефективність, значний анальгезуючий та протизапальний ефект;
не повинні викликати місцевих токсичних та алергічних реакцій;
повинні мати високу проникну здатність до тканин-мішеней;
концентрація препарату в сироватці крові не повинна досягати критичного рівня, який може призвести до розвитку дозозалежних побічних ефектів.

Для визначення переваг того чи іншого місцевого НПЗП необхідно зупинитися на клініко-фармацевтичній характеристиці різних лікарських форм, які застосовуються при лікуванні остеоартрозу та БНС. За даними І.А. Зупанця та співавт. (2002), різні лікарські форми мають певні переваги та недоліки:

Мазі мають наступні переваги:
- відносна простота та безпечність застосування;
- можливість використання як місцевої, так і резорбтивної дії;
- слабо виражений системний вплив;
- забезпечення високої концентрації діючих речовин у місці нанесення;
- можливість пролонгованої дії;
- до складу однієї мазі можуть входити різні діючі компоненти.
До недоліків застосування цієї лікарської форми слід віднести:
- мазі на основі вазеліну слабко вивільняють діючі речовини;
- потрапляючи на шкіру та одяг, залишають жирні плями;
- мазі на гідрофобній основі мають виражений парниковий ефект.
Гелі — серед переваг слід відмітити:
- пролонгованість дії (тому доцільним є використання їх на ніч);
- порівняно з мазями гелі краще всмоктуються, здійснюючи більш виражений ефект, при цьому спричиняючи зволожуючу дію;
- потрапляючи на шкіру, одяг, гелі легко змиваються водою, не залишаючи слідів (на відміну від мазей).
Недоліки застосування цієї лікарської форми наступні:
- гель — це нестабільна лікарська форма, тому необхідно суворо дотримуватись умов його зберігання для запобігання розшарування на складові компоненти;
- дифузія діючої речовини у тканини з даної лікарської форми відбувається повільніше, ніж із мазі. У той же час ця властивість дозволяє досягти пролонгованої дії препарату.

Сьогодні на фармацевтичному ринку України представлені десятки найменувань місцевих НПЗП, тому в кожного лікаря існує проблема вибору схеми лікування, яка була б оптимальною та адекватною для кожного конкретного хворого. Вибір препарату є, як правило, емпіричним і багато в чому залежить від попереднього досвіду лікаря та пацієнта. Знаючи це, в попередньому розділі ми намагалися наголосити на критеріях підбору НПЗП, особливо у хворих літнього віку.

При використанні місцевих НПЗП необхідно дотримуватися наступних правил.

Мазі та гелі, що містять НПЗП, слід наносити тільки на непошкоджені ділянки шкіри, уникаючи попадання на раневу поверхню та ділянки шкіри, уражені екземою, а також на слизові оболонки, в тому числі на слизову оболонку очей.
Мазі та гелі з НПЗП не слід наносити під непроникні для повітря пов’язки, еластичні бинти та ін.
При появі під час використання почервоніння шкіри, свербежу, набряку, необхідно терміново припинити використання даного препарату.
При нанесенні мазей та гелей з НПЗП на значні ділянки шкіри протягом тривалого часу можливе виникнення побічних ефектів, характерних для системних НПЗП (неприємні відчуття в епігастрії, головний біль, запаморочення).
При використанні мазей і гелей, що містять диклофенак, можливі явища фотосенсибілізації.
Місцеві НПЗП можуть призначатися самостійно, а при відсутності ефекту — в комбінації з пероральними формами НПЗП.

Одним з представників НПЗП для місцевого призначення є Дип Реліф-гель. Дип Реліф-гель для зовнішнього застосування представляє собою комбінований протизапальний препарат. Він має у своєму складі два активних компоненти: ібупрофен та левоментол — ментол природного походження.

Ібупрофен — НПЗП, похідний фенілпропіонової кислоти, має виражену протизапальну та анальгетичну дію, є хондроіндиферентною речовиною. Історія його створення наступна. У 1957 році Стюарт Адамс разом з хіміком Джоном Ніколсоном розпочали досліджувати групу фенілпропіонових кислот. У 1962 році було створено препарат BTS 13621, широко відомий в наші дні, як ібупрофен. Препарат мав хорошу ефективність та переносимість і викликав менш виражені побічні ефекти зі сторони ШКТ в порівнянні з ацетилсаліциловою кислотою. Подальші клінічні дослідження підтвердили ці властивості ібупрофену. Препарат був зареєстрований 12 січня 1962 року Британським патентним бюро під назвою Бруфен. Він почав використовуватися для лікування ревматоїдного артриту. У США з 1974 року ібупрофен застосовувався під торговою назвою Мотрин. У Великобританії з 1983 року препарат поступив у продаж, як лікарський засіб, що відпускається без рецепта, під назвою Нурофен. Знаменним в історії ібупрофену став 1985 рік, коли фірма Boots Healthcare International була удостоєна Королівської нагороди в знак визнання науково-технічних досягнень в розробці цього препарату. В наш час препарат має багато назв і широко застосовується як у дорослих, так і у дітей.

Основною перевагою ібупрофену в порівнянні з іншими препаратами цієї групи є мінімальна негативна дія на шлунково-кишковий тракт, що проявляється у відсутності вираженого подразнення слизової оболонки. Компонент вдосконаленої гелевої основи (диізопропаноламін) за хімічними властивостями подібний до диметилсульфоксиду (ДМСО), значно прискорює проникнення молекул ібупрофену глибоко крізь шкіру в тканини-мішені. Таким чином забезпечується швидка та тривала лікувальна дія препарату. Левоментол у складі Дип Реліф-гелю відіграє подвійну функцію: посилює терапевтичну дію ібупрофену за рахунок рефлекторної реакції, що виникає при подразненні нервових закінчень шкіри та стимуляції ноцицепторів, а також викликає додатковий знеболюючий та відволікаючий ефект обумовлений звільненням судинорозширюючих пептидів. Тому особливостями даного препарату є легкість проникнення через шкіру, швидке та тривале зниження болю, зменшення запалення та набряку в місці нанесення.

У відділі клінічної фізіології опорно-рухового апарату Інституту геронтології АМН України вивчалась ефективність використання аплікаційних форм НПЗП для місцевого лікування з різними способами застосування препарату у хворих на остеохондроз поперекового відділу хребта та остеоартроз колінних суглобів.

Спосіб застосування та дози Дип Реліф-гелю. Препарат використовувався для місцевої терапії як шляхом нанесення на проекцію ураженої зони (нашкірні аплікації), так і для введення в тканини за допомогою ультрафонофорезу. Гель наносили на шкіру в проекції колінних суглобів при остеоартрозі та попереку при остеохондрозі методом аплікації та втирали легким масажем 2 рази на день протягом 10 днів без застосування зігріваючих пов’язок. Для апаратного введення застосовували метод ультрафонофорезу з густиною ультразвуку 0,2-0,4 Вт/см2 протягом 8-10 хвилин на область попереку або ураженого колінного суглобу.

Під наглядом та лікуванням перебувало 40 пацієнтів віком від 45 до 82 років з патологією опорно-рухового апарату: 20 чоловік з остеохондрозом поперекового відділу хребта та 20 — з остеоартрозом колінних суглобів. До комплексу обстеження включали загальноклінічне та нейро-ортопедичне обстеження, рентгенографію поперекового відділу хребта або колінних суглобів. Вираженість та динаміку больового синдрому оцінювали за допомогою Мак-Гілівського опитувальника та вербально-аналогової шкали (ВАШ). Розраховували: індекс дескрипторів, тобто кількість обраних слів-визначень, індекс рангів, тобто суму рангів кожного з дескрипторів. На десятисантиметровій аналоговій шкалі хворий відмічав рівень інтенсивності болю в сантиметрах. Функціональний стан поперекового відділу хребта визначали за допомогою проб: згинання до підлоги, нахили вліво та вправо, проби Шобера. У хворих на остеоартроз колінних суглобів визначали інтенсивність больового синдрому за допомогою комбінованої вербально-аналогової шкали. Крім того, давали оцінку больового синдрому при тривалій ході, при ході сходами угору та вниз, при тривалому та нічному відпочинку. Визначали динаміку альгофункціонального індексу Лекена до та після лікування. Під час лікування Дип Реліф-гелем не призначались препарати з протизапальною та знеболюючою дією або інші НПЗП. Залежно від загального стану та супутньої патології хворим призначався спосіб застосування Дип Реліф-гелю: аплікації або ультрафонофорез на проекцію ураженої зони. Загальну ефективність препарату визначали наприкінці курсу лікування на підставі суб’єктивної оцінки хворого за бальною системою: 0 — відсутність ефекту, 1 — незначне покращання, 2 — покращання, 3 — значне покращання.

Результати та їх обговорення

У всіх хворих до початку лікування було рентгенологічно підтверджено клінічний діагноз. Хворі скаржилися на болі в колінних суглобах або в попереку, було зафіксовано значне зниження функціональних можливостей хребта та колінних суглобів. Після курсу місцевого лікування гелем Дип Реліф у хворих як з остеохондрозом поперекового відділу хребта, так і з остеоартрозом колінних суглобів зменшилась вираженість больового синдрому.

У хворих на остеохондроз значно знизився індекс болю та підвищилась функціональна спроможність поперекового відділу хребта, що проявлялося в збільшенні об’єму рухів та згинання в попереку, підвищенням показників проби Шобера (рис. 1). Причому, не було виявлено суттєвої різниці між результатами лікування в групах з аплікаційним та апаратним способом застосування Дип Реліф-гелю.

Отримані результати свідчать про зменшення запального процесу та набряку в області попереку, поліпшення загального стану пацієнтів.

У групі хворих на остеоартроз колінних суглобів по завершенню курсу лікування загальний індекс болю зменшився майже вдвічі, динаміка больового синдрому була більш вираженою при аплікаційному застосуванні препарату (рис. 2).

Функціональні можливості уражених суглобів вірогідно покращувались при апаратному застосуванні Дип Реліф-гелю, що проявлялося в достовірному зменшенні нічних та постійних болей, покращанні ходи по сходах догори та по рівній місцевості. За індексом Лекена більш виражений ефект спостерігався в групі хворих, яким призначали апаратний спосіб застосування Дип Реліф-гелю.

В усіх випадках застосування Дип Реліф-гелю досягалася висока ефективність, препарат добре переносився хворими та не викликав побічних ефектів. Характерною ознакою препарату є швидка знеболююча дія — ефект наставав на перших хвилинах після нанесення на шкіру. При апаратному застосуванні препарату 4 пацієнти з остеоартрозом відзначили відчуття вираженої прохолоди, що було спричинено дією левоментолу. Незважаючи на спосіб застосування Дип Реліф-гелю та клінічний діагноз, середня оцінка клінічного ефекту пацієнтами в усіх пролікованих та обстежених групах складала 2,7± 0,2 бали, що за бальною системою відповідає значному покращанню.

Таким чином, терапевтичний ефект Дип Реліфу спостерігався як при аплікаційному, так і при апаратному застосуванні гелю, препарат проявив себе досить безпечним та цілком ефективним засобом. Це дає можливість широко рекомендувати його з метою зменшення больового синдрому хворим на остеохондроз поперекового відділу хребта та остеоартроз колінних суглобів, як в клінічних, так і в домашніх умовах. Використання Дип Реліф-гелю призводить до покращення якості життя.