0 %

Фиксированная комбинация бисопролола и амлодипина при артериальной гипертензии: результаты когортного исследования с участием более 10 тысяч пациентов

16.01.2018

Статья в формате PDF.

Комбинация препарата из группы бета-блокаторов, например бисопролола, с представителем блокаторов кальциевых каналов, например амлодипином, является эффективным вариантом терапии пациентов с высоким артериальным давлением (АД) (V. Barrios, 2009), который неоднократно упоминается в международных клинических руководствах. Однако назначение данных препаратов по отдельности представляет собой проблему в отношении приверженности пациентов к лечению, что ставит под угрозу желаемый ответ на лечение (R. Dusing, 2010). По этой причине целесообразным представляется применение фиксированных комбинаций (ФК) двух вышеупомянутых активных веществ во всех возможных режимах дозирования (бисопролол и амлодипин: 5+5 мг, 10+5 мг, 5+10 мг, 10+10 мг), эффективность которых была изучена в различных клинических испытаниях (S. Mehta, 2005; R. Rana, 2008; P.A. Shiure, 2012) и выражалась в значительном снижении АД. Кроме того, назначением ФК удавалось достичь гораздо лучших результатов, чем применением свободных комбинаций двух антигипертензивных препаратов.

Для получения дополнительных доказательств эффективности ФК бисопролола и амлодипина было проведено обширное неинтервенционное исследование, результаты которого изучались в два этапа. Первый анализ проводился спустя 6 мес терапии 4288 пациентов с момента зачисления последних в исследование. Мониторинг принятых за 6 мес таблеток (в процентном выражении) показал высокую частоту хорошей или превосходной приверженности (>95%) пациентов к лечению. В дополнение отмечалось клинически значимое снижение ранее ­повышенного АД (систолического – ​на 15%, диастолического – ​на 11%) у пациентов, которые в большинстве случаев до участия в исследовании получали те же дозы бисопролола и амлодипина, но в свободной комбинации.

Для дополнительной проверки точности полученных данных исследование продолжилось в исходных исследовательских центрах и еще нескольких новых центрах, что позволяло оценить результаты лечения в общей сложности у ≈10 тысяч больных и сравнить данные из первого периода испытания с данными, полученными за весь период неинтервенционного исследования.

Методы

План настоящего неинтервенционного исследования заключался в индивидуальном антигипертензивном лечении больных с точки зрения назначаемых процедур, доз препаратов, наблюдения и окончательной оценки терапии четырьмя различными фиксированными дозировками бисопролола и амлодипина: 5 мг бисопролола + 5 мг амлодипина, 5 мг бисопролола + 10 мг амлодипина, 10 мг бисопролола + 5 мг амлодипина и 10 мг бисопролола + 10 мг амлодипина. Сотрудники исследовательских центров были вправе ­назначить любые дополнительные необходимые медицинские вмешательства или препараты на свое усмотрение.

Критериями включения служили возраст ≥18 лет, наличие гипертонической болезни, а также переход пациентов со свободных комбинаций бисопролола (5-10 мг/сут) и амлодипина (5-10 мг/сут) для терапии артериальной гипертензии (АГ) на ФК минимум за 4 нед до начала исследования.

В качестве первичной конечной точки была принята приверженность пациентов к лечению ФК, оцененная количеством принятых таблеток в процентном выражении (принятые таблетки / назначенные таблетки × 100%), где >90% соответствовало превосходному результату, 76-90% – ​хорошему, 51-75% – ​умеренному и ≤50% – ​плохому. Все данные о пациентах, результатах клинических и лабораторных исследований были получены в начале исследования, а также спустя 3 (2-й визит) и 6 мес (3-й визит) в виде индивидуальных регистрационных форм.

Для анализа данных, расчета средних со стандартными отклонениями, определения медиан с квартилями и коэффициента корреляции Спирмена были использованы критерий Мантеля – ​Гензеля для факторных таблиц и коэффициент Коэна для оценки размера эффекта.

Результаты

Популяция пациентов и режимы терапии
В многоцентровом неинтервенционном исследовании приняли участие 10 532 пациента, проходивших лечение в 68 медицинских центрах Польши. Средний возраст участников составил 59 лет (диапазон – ​19-99 лет). Корреляции между значениями АД и возрастом пациентов практически не наблюдалось. Согласно среднему значению индекса массы тела (ИМТ) для большинства участников был характерен избыточный вес (зависимость значений АД от ИМТ не могла быть определена). У значительной доли больных имели место сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания (n=4011; 38,1%), среди которых наиболее часто регистрируемыми были стенокардия (12,3%) и аритмия (11,1%), или сахарный диабет (СД) 2 типа (n=2313; 22%).

Перед применением ФК все пациенты получали лечение свободными комбинациями бисопролола (в среднем 5,5 мг 1 р/сут) и амлодипина (в среднем 6,1 мг 1 р/сут). Комбинация бисопролола и амлодипина в минимальных дозах (5 мг каждый 1 р/сут) назначалась ≈75% пациентов, однако большинству больных на подобной терапии не удалось достичь целевого уровня систолического АД (САД) <140 мм рт. ст. Средние дозировки бисопролола и амлодипина в ФК составляли 5,8±2 мг и 6,4±3 мг 1 р/сут соответственно, что говорит о минимальной модификации дозы после смены схем лечения, а у 84% пациентов – ​о полном отсутствии каких-либо изменений режимов дозирования.

Приверженность
К моменту окончания исследования спустя 6 мес (3-й визит) данные о приверженности пациентов к лечению были доступны для 8830 (82,2%) участников (табл. 1).

В общей сложности 3710 пациентов посетили исследовательские центры спустя 3 и 6 мес.

Показатели комплаенса оставались стабильными в промежутке между 2-м и 3-м визитами.

Доля принимаемых таблеток спустя 3 и 6 мес была одинаковой у 80,3% участников.

Степень приверженности пациентов к лечению не зависела от гендерной принадлежности.

Влияние терапии на АД
Анализ показателей АД выявил клинически значимую регрессию САД и диастолического АД (ДАД), несмотря на отсутствие значимой модификации режимов дозирования применяемых препаратов (табл. 2).

На рисунке 1 показана доля пациентов с изменениями САД спустя 6 мес лечения ФК бисопролола и амлодипина. Следует отметить, что снижение АД регистрировалось независимо от варианта дозирования исследуемых препаратов (табл. 3).

Заметные различия зарегистрированы в пропорциях пациентов по квартилям САД между значениями в начале исследования и через 6 мес (рис. 2). Снижение ДАД было схожим со снижением САД, показанным на рисунке 2. Наблюдалась заметная корреляция между значениями АД до исследования и степенью их уменьшения (r=0,8).

Важность приверженности больных к лечению в отношении контроля АД становится особенно очевидной при сравнении значений АД как функции от приверженности. Несмотря на то что только у 2% пациентов уровень комплаенса был средним или низким, показатели их АД были значительно выше по сравнению с больными с хорошей и превосходной приверженностью к лечению. Преимущества приверженности к лечению с точки зрения конт­роля АД подтверждались улучшением показателей пульсового АД, которые уменьшились со средних значений в 58,7±13 мм рт. ст. (медиана – ​60) в начале исследования до 51,7±11 мм рт. ст. (медиана – ​50) к 6-му месяцу терапии. При опросе 97% участников предпочли ФК свободным комбинациям бисопролола и амлодипина.

Несмотря на то что все пациенты получали лечение нефиксированными комбинациями бисопролола и амлодипина и были переведены на ФК за ≥4 нед до начала исследования, исходные значения АД отличались по показателям САД, что было связано с наличием сопутствующих заболеваний, в числе которых СД, сердечно-сосудистые заболевания и патология почек. В противоположность, у пациентов без перечисленных сопутствующих заболеваний систолическое АД было ниже (145±10 мм рт. ст.).

После 6 мес терапии ФК бисопролола и амлодипина без существенных изменений в режимах дозирования различия в показателях САД с точки зрения наличия сопутствующих заболеваний перестали быть значимыми: при СД – ​130,5±10 мм рт. ст., без СД – ​131,9±10 мм рт. ст.; при сердечно-сосудистых заболеваниях – ​130,4±10 мм рт. ст., без сердечно-сосудистых заболеваний – ​131,5±10 мм рт. ст.; при поражении почек – ​130,9±10 мм рт. ст., без поражения последних – ​131,2±11 мм рт. ст.

В дополнение специалистами было зафиксировано значительное снижение частоты сердечных сокращений, в среднем с 75±10 до 68,6±10 уд/мин, что также может снизить риск для здоровья, связанный с поражением сердечно-­сосудистой системы.

Безопасность и переносимость
В общей сложности за весь период исследования были зарегистрированы 89 нежелательных явлений (НЯ) у 70 пациентов (0,7%), наиболее часто встречающимися из которых были: отеки (41, или 46,1%), головная боль (7, или 7,8%), головокружение (6, или 6,7%), а также брадикардия, тошнота и жжение/­покраснение кожи (4, или 4,5%). Только 3 НЯ (3,4%) рассматривались как серьезные: 1 случай фибрилляции предсердий и 1 травма головы, приведшая к смерти (оба случая не связанные с исследуемым лечением), а также 1 случай ухудшения течения хронической сердечной недостаточности. Всего из-за НЯ досрочно прекратили участие в испытании 9 пациентов (0,09%).

Обсуждение

Несостоятельность антигипертензивной терапии, очевидно, главным образом объясняется плохой приверженностью пациентов к лечению. В европейских рекомендациях по лечению АГ рекомендовано применение нескольких антигипертензивных препаратов в одной таблетке (G. Mancia et al., 2013). Клиническая значимость данной рекомендации подтверждается неоднократными положительными результатами различных клинических исследований (A. Hagendorff, 2013; J. Jin, 2008; U. Laufs, 2011).

Результаты настоящего исследования демонстрируют взаимосвязь между успешным контролем уровня АД и приверженностью пациентов к лечению, в частности, поскольку по окончании первого периода исследования результаты терапии более чем 4000 пациентов полностью соответствовали результатам, полученным в общей популяции участников, превышающей 10 тысяч человек (D. Czarnecka, 2015).

Когорта пациентов, принимавших участие в настоящем исследовании, может рассматриваться в качестве примера при выборе варианта терапии АГ у населения в целом. Возраст большинства участников испытания составил 50-70 лет. Хорошая или превосходная приверженность к лечению наблюдалась более чем у 95% пациентов, а доля принимаемых таблеток составила 86% от назначенных, что привело к клинически значимому снижению (11 процентных пунктов) ранее повышенного САД и ДАД у 82 и 73% пациентов соответственно. Таким образом, была достигнута терапевтическая цель, описанная в международных клинических руководствах.

Снижение АД было аналогичным и не зависело от выбранных дозировок исследуемых препаратов. Польза от применения ФК бисопролола и амлодипина была более значимой у пациентов с очень высокими уровнями АД.

Результаты настоящего исследования соответствуют результатам, полученным в более ранних контролируемых испытаниях (R. Rana, 2008; P.A. Shiure, 2012) и подтверждают выводы других авторов касательно данного вопроса (U. Abel, 1999; J. Concato, 2004).

Следует отметить, что терапия ФК бисопролола и амлодипина привела к снижению пульсового АД и сокращению частоты сердечных сокращений, которые также рассматриваются в качестве независимых факторов риска сердечно-­сосудистых заболеваний. В течение 6-месячного периода испытания не было обнаружено никаких НЯ, выходящих за рамки известного профиля безопасности исследуемых лекарственных средств.

Выводы

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что высокие показатели приверженности при использовании ФК бисопролола и амлодипина ассоциированы с лучшим контролем АД и, таким образом, с достоверным снижением риска сердечно-сосудистых событий. Использование наблюдательного исследования с таким большим числом участников предоставляет широкий спектр информации для повсе­дневной практики и позволяет сделать выводы о взаимоотношениях между эффектами лечения и дополнительными факторами.

Адаптировано по: Hostalek U., et al. Treatment of Hypertensive Patients with a Fixed-Dose Combination of Bisoprolol and Amlodipine: Results of a Cohort study with More Than 10,000 Patients. Cardiol. Ther. 2015; 4: 179-190.

Подготовила Матвей Фесенко

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 6 (55) грудень 2017 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

06.02.2018 Кардіологія Фиксированная комбинация бисопролола и амплодипина в повседневном лечении гипертензии

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в индустриально развитых странах. АГ связана с возрастанием кардиоваскулярного риска. Первоочередная цель терапии больных АГ заключается в максимальном снижении долгосрочного суммарного кардиоваскулярного риска....

06.02.2018 Кардіологія Лечебное питание и современная кардиореабилитация: факты и противоречия

Первые предпосылки к появлению кардиологической реабилитации появились в 50-60 гг. прошлого века; ее активному и успешному внедрению в практическое здравоохранение способствовали Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), авторитетные медицинские международные организации и политика, проводимая экономически развитыми странами....

05.02.2018 Кардіологія Нове в застосуванні торасеміду в лікуванні гострої та хронічної серцевої недостатності

Торасемід – сучасний петльовий діуретик, головними сферами застосування якого є артеріальна гіпертензія та серцева недостатність (СН). Порівняно з іншими препаратами групи, зокрема з фуросемідом, торасемід має важливі фармакокінетичні та фармакодинамічні переваги (краща біодступність, триваліша дія, антиальдостероновий та антифібротичний ефекти тощо). У багатьох дослідженнях було продемонстровано, що призначення торасеміду замість фуросеміду може підвищувати виживаність і зменшувати потребу в госпіталізації в пацієнтів із СН. ...

05.02.2018 Кардіологія Фармакологическая цитопротекция в условиях гипоксии

Цереброваскулярная патология (ЦВП) и нарушения мозгового кровообращения – основные причины заболеваемости и смертности в развитых странах. Проблема ЦВП актуальна и для Украины. Так, в нашей стране смертность по причине данного патологического состояния в 2015 г. составила 186,8 случая на 100 тыс. населения [7]. Качественная медицинская помощь таким пациентам (с острыми и с хроническими нарушениями мозгового кровообращения – ХНМК) должна быть основана на эффективной фармакотерапии....