0 %

Выбор антитромботической терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся чрескожным коронарным вмешательствам

29.08.2018

Статья в формате PDF

По материалам VIII Научно-практической конференции Ассоциации аритмологов Украины (17-18 мая, г. Киев)

В VIIІ Научно-практической конференции Ассоциации аритмологов Украины по уже сложившейся традиции участвовали не только украинские эксперты в области аритмологии, но и зарубежные специалисты.

Врач-кардиолог, доцент кафедры Варшавского медицинского университета (Польша) ­Лукаш ­Колтовски осветил вопросы современной анти­тромботической терапии у пациентов с фибрилляцией пред­сердий (ФП), перенесших чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ).

Примерно 8% больных, перенесших ЧКВ, нуждаются в длительном анти­тромботическом лечении в связи с наличием ФП, механических клапанов сердца, развитием тромбоза глубоких вен нижних конечностей.

Сегодня с целью профилактики тромботических событий (инсультов, системных тромбо­эмболий, тромбозов стентов) таким пациентам назначают тройную анти­тромботическую терапию, которая включает два анти­агреганта: ацетил­салициловая кислота (АСК) + ингибитор P2Y12 (клопидогрель/тикагрелор) и пероральный анти­коагулянт – ​антагонист витамина К (АВК) варфарин или один из современных анти­коагулянтов – ​дабигатран, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан.

Тройная анти­тромботическая терапия – ​эффективный подход для снижения риска развития тромбо­эмболических событий, однако ее применение сопряжено с увеличением риска больших крово­течений в 2-3 раза по сравнению с терапией только варфарином, что вполне ожидаемо.

В связи с этим ключевым вопросом антитромботической терапии у пациентов с ФП, перенесших ЧКВ, является безопасность, и с этим вопросом тесно связаны другие – ​оптимальная длительность лечения и выбор лекарственных средств (антикоагулянтов и/или антиагрегантов) для долгосрочного приема.

Для получения ответов на эти вопросы было организовано открытое рандомизированное многоцентровое исследование WOEST (2013), в котором сравнивали безопасность двойной (АВК + клопидогрель) и тройной (АСК + клопидогрель + АВК) анти­тромботической терапии у пациентов с ФП, перенесших ЧКВ. Наблюдение за больными в течение одного года показало, что двойная терапия с включением только одного анти­агреганта – ​клопидогреля – ​связана с меньшей частотой крово­течений без увеличения частоты тромбоэмболических осложнений по сравнению с применением тройной схемы лечения. За счет снижения числа крово­течений смертность среди пациентов, получающих двойную терапию, была на 23% ниже, чем в группе, получавшей тройную.

Результаты исследования WOEST (2013) послужили поводом для пере­смотра рекомендаций в сторону максимального сокращения продолжительности тройной терапии у пациентов с ФП, подвергающихся ЧКВ (P. Kirchhof et al., 2016; E.A. Amsterdam et al., 2014).

На сегодня пациентам после планового ЧКВ рекомендуется проведение тройной анти­тромботической терапии на протяжении 4 нед, а при неотложном ЧКВ в случае острого коронарного синдрома – ​на протяжении 6 мес, с последующим переходом на терапию клопидогрелем и пероральным анти­коагулянтом до 12 мес, а затем – ​пере­ход на моно­терапию анти­коагулянтом.

Эффективность и безопасность двойной анти­тромбо­тической терапии (ДАТ) с использованием нового пер­орального анти­коагулянта – ​прямого ингибитора тромбина дабигатрана (­Прадакса®) оценивали в открытом рандомизированном исследовании RE-DUAL PCI (C.P. Cannon et al., 2017). В нем приняли участие 2725 пациентов с ФП, перенесших ЧКВ, в 414 центрах в 41 стране в период с июля 2014 г. по октябрь 2016 г. Все участники получали стандартную анти­тромботическую терапию при проведении ЧКВ, а через 120 ч после процедуры были рандомизированы в три группы.

Первая группа пациентов получала тройную терапию: варфарин + ингибитор P2Y12 + АСК в первые 1-3 мес; вторая – ​двойную терапию: дабигатран (110 мг 2 р/сут) + ингибитор P2Y12, третья – ​двойную терапию с дабигатраном в дозе 150 мг 2 р/сут + ингибитор P2Y12. В качестве ингибитора P2Y12 все участники получали клопидогрель 75 мг 1 р/сут или тикагрелор 90 мг 2 р/сут в течение как минимум 12 мес. Дозу варфарина корректировали для удержания показателя

Международного нормализованного отношения (МНО) в диапазоне 2,0-3,0. Терапию продолжали 6-30 мес, после ее прекращения пациенты находились под наблюдением еще в среднем 14 мес.

Первичной конечной точкой исследования ­RE-DUAL PCI являлся первый эпизод большого или клинически значимого малого (CRNM) крово­течения по определению Между­народного общества по изучению тромбоза и гемостаза (ISTH).

Исследование показало, что двойная терапия с включением дабигат­рана значительно снижает риск обоих типов крово­течений в сравнении с тройной терапией: для группы дабигат­рана, получавшей 110 мг, абсолютное снижение риска крово­течений составило 11,5% (отношение рисков, ОР 0,54; 95% доверительный интервал, ДИ 0,42-0,63; р<0,001), для группы дабигатрана, получавшей 150 мг, – 5,5% (ОР 0,72; 95% ДИ 0,58-0,88; р<0,001) (рис. 1).

Риск только больших крово­течений так же, как и любых крово­течений, был значительно ниже в группах двойной терапии в сравнении с группой тройной терапии. При оценке частоты крово­течений по критериям TIMI их число также было ниже в обеих группах, получавших двойную терапию.

По частоте наступления вторичных конечных точек в исследовании ­RE-DUAL PCI оценивали эффективность анти­тромботической терапии. Главная комбинированная вторичная конечная точка включала тромбо­эмболические события (инфаркт миокарда, инсульт, системная эмболия), смерть или внеплановую реваскуляризацию (ЧКВ или аорто­коронарное шунтирование). Другие вторичные точки включали наступление тромбо­эмболического события или смерти, а также индивидуальные тромбо­эмболические события и определенный тромбоз стента.

Анализ частоты пере­численных осложнений в различных группах показал, что ДАТ, включающая дабигатран, по эффективности не уступала тройной терапии с варфарином. Частота тромбо­эмболических событий, смерти или внеплановой реваскуляризации составила 13,7% в обеих группах двойной терапии и 13,4% – ​в группе тройной терапии (ОР 1,04; 95% ДИ 0,84-1,29; р=0,005) (рис. 2).

Сходная эффективность двойной и тройной терапии была под­тверждена в различных подгруппах пациентов. Доля лиц с установленным тромбозом стентов была низкой во всех группах: 1,5% в группе двойной терапии с дабигатраном 110 мг в сравнении с 0,8% в группе тройной терапии (р=0,15) и по 0,9% в группах двойной терапии с дабигатраном 150 мг и тройной терапии (р=0,98).

Таким образом, у пациентов с ФП, перенесших ЧКВ, двойная терапия дабигатраном и ингибитором P2Y12 приводит к снижению риска развития больших и клинически значимых малых кровотечений по сравнению с тройной терапией, включающей варфарин, ингибитор P2Y12 и АСК.

При этом двойная терапия с дабигат­раном не уступает тройной терапии с варфарином по эффективности профилактики тромбо­эмболических событий. Двойная терапия с дабигатраном в дозах 110 мг 2 р/сут и 150 мг 2 р/сут обеспечивает оптимальный баланс между риском крово­течения и пред­отвращением тромбо­эмболических событий (рис. 3).

В ходе выступления лектор привел также результаты исследования ­PIONEER AF-PCI (C.M. Gibson et al., 2016), в котором у пациентов с ФП, подвергавшихся ЧКВ, оценивали эффективность и безопасность терапии другим современным пер­оральным анти­коагулянтом – ​ривароксабаном, назначавшимся в комбинации с анти­агрегантами.

Пациенты были рандомизированы на три группы:

1) терапия ривароксабаном в стандартной низкой дозе 15 мг 1 р/сут + ингибитор P2Y12 (клопидогрель/тикагрелор/прасу­грель);

2) ривароксабан в очень низкой дозе 2,5 мг 2 р/сут + ДАТ (АСК 75-100 мг/сут + ингибитор P2Y12);

3) конт­рольная группа, получавшая стандартную тройную терапию: варфарин + ДАТ. Лечение проводили на протяжении 12 мес; при этом пациенты во второй и третьей группах после 1 или 6 мес терапии оставшийся период до 12 мес получали двойную терапию: ривароксабан 15 мг 1 р/сут + АСК 75-100 мг/сут.

Во всех трех группах получен сходный уровень эффективности, хотя большая ширина ДИ ставит под сомнение данный вывод.

Исследование продемонстрировало меньший риск значимых крово­течений в группах лечения ривароксабаном (как в составе тройной анти­тромботической терапии в очень низкой дозе, так и в составе двойной терапии в дозе 15 мг) по сравнению с группой, получавшей варфарин + ДАТ.

Обсуждая результаты двух исследований – ​­RE-DUAL PCI и PIONEER ­AF-PCI, доктор Л. ­Колтовски отметил, что первое является подтверждающим, а второе – ​поисковым клиническим исследованием. Так, в исследовании ­RE-DUAL PCI применяли дозы дабигатрана 110 и 150 мг, для которых ранее доказана эффективность в пред­отвращении тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП.

В исследовании PIONEER ­AF-PCI использованы дозы ривароксабана 15/10 мг 1 р/сут и 2,5 мг 2 р/сут. Данные в отношении эффективности этих дозировок для указанной популяции ограничены.

Эффективность дабигатрана в дозах 110 и 150 мг 2 р/сут в пред­отвращении инсульта была доказана в исследовании ­RE-LY с участием большого количества пациентов: 6015 участников получали дозу 110 мг 2 р/сут и 6076 пациентов – ​дозу 150 мг 2 р/сут (S.J. Connolly et al., 2009).

В то же время для ривароксабана 15/10 мг 1 р/сут эффективность в предотвращении инсульта у пациентов с ФП была показана в поисковом исследовании с участием 639 пациентов, проведенном в Японии (M. Hori et al., 2012), но не была доказана для других популяций. Для ривароксабана в очень низкой дозе – ​2,5 мг 2 р/сут подобные исследования не проводились вовсе.

Следует отметить также, что в исследовании ­RE-DUAL PCI продолжительность терапии в каж­дой группе была заранее определена, а в PIONEER AF-PCI решение о продолжительности тройной терапии, как экспериментальной, так и контрольной, принималось в процессе исследования.

Еще одно важное отличие исследований ­RE-DUAL PCI и PIONEER ­AF-PCI – ​первичные конечные точки, а именно – ​критерии определения тяжести крово­течений. Если в ­RE-DUAL PCI использовались четкие критерии ISTH и все исходы были подтверждены независимой комиссией, то в PIONEER ­AF-PCI анализировались крово­течения с менее жесткими критериями («кровотечения, требующие медицинского вмешательства»), и всего 15% этих событий имели независимое подтверждение.

Подводя итоги исследований ­RE-DUAL PCI и PIONEER ­AF-PCI, можно обратиться к бивариантному анализу различных схем анти­тромботической терапии с учетом тромбоэмболий / смертей / вне­плановых реваскуляризаций, с одной стороны, и крово­течений – ​с другой (рис. 4).

Очевидно, что применение новых пер­оральных анти­коагулянтов имеет преимущества перед АВК с точки зрения безопасности. При этом выбор дозы дабигат­рана 110 или 150 мг позволяет смещать акцент в терапии в сторону безопасности или эффективности в зависимости от индивидуальных рисков пациента с ФП. Например, пожилым людям может быть рекомендован несколько более безопасный вариант – ​дабигатран в дозе 110 мг 2 р/сут, а молодым с высоким риском инсульта – ​стандартная дозировка дабигатрана – ​150 мг 2 р/сут.

Доктор Л. ­Колтовски затронул еще одну важную проблему, связанную с анти­коагулянтной терапией, – ​неконтролируемые крово­течения при экстренных ­хирургических вмешательствах и процедурах, в жизне­угрожающих ситуациях, когда остро стоит вопрос быст­рой нейтрализации действия анти­коагулянта. В случаях, если используется дабигатран, у этой проб­лемы есть решение, поскольку для этого препарата уже найден специфический анти­дот, который зарегистрирован и в Украине, – ​идаруцизумаб (­Праксбайнд), представляющий собой фрагмент моно­клонального анти­тела.

В многоцентровом проспективном открытом исследовании ­RE-VERSE AD (C.V. Pollack et al., 2017), в котором приняли участие 503 пациента с ФП из 39 стран, получающие дабигатран, оценивали эффективность идаруцизумаба в дозе 5 г внутривенно (2×2,5 г, 50 мл) в отношении нейтрализации анти­коагулянтного эффекта дабигатрана.

В исследовании у пациентов группы А диагностировали неконтролируемые кровотечения; пациенты группы В нуждались в неотложных хирургических процедурах. Установлено, что почти у 98% пациентов регистрировали быструю и полную отмену действия дабигатрана, что подтверждалось результатами измерения разведеного тромбинового времени (рТВ). Эффект идаруцизумаба оценивали, анализируя динамику показателей тромбинового времени в разведенной плазме (dTT) и экаринового времени свертывания (ECT).

В группе А медианное время прекращения ­крово­течений ­составило 2,5 ч; в группе В медианное время до начала необходимой хирургической процедуры составило 1,6 ч. На протяжении 90 дней после введения идаруцизумаба тромботические события зарегистрированы у 6,3% пациентов группы А и в 7,4% случаев в группе В. Серьезных побочных эффектов при использовании идаруцизумаба отмечено не было. Через 72 ч после введения идаруцизумаба 22,9% пациентов группы А и 66,8% – ​группы В возобновили прием анти­тромботической терапии. Через 90 дней ее получали уже 72,8% больных группы А и 90,1% – ​группы В.

Подводя итог, следует отметить, что для пациентов с ФП, перенесших ЧКВ, характерен высокий риск развития сердечно-сосудистых событий и крово­течений. Современные протоколы рекомендуют индивидуальный подход к выбору двойной или тройной анти­тромботической терапии на основании оценки относительных рисков кровотечений и тромбоэмболических событий для каждого пациента. При этом следует учесть, что двойная терапия с использованием современных пер­оральных анти­коагулянтов не уступает по эффективности в профилактике тромбо­эмболических событий тройной терапии, включающей варфарин; однако первый подход позволяет повысить безопасность лечения.

Подготовила Екатерина Ткаченко

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 3 (58) червень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

16.05.2019 Кардіологія Клінічні аспекти порушень ритму: огляд конференції

29 січня 2019 р. у Львові відбулася науково-практична конференція «День аритмології на Львівщині», організована ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України (м. Київ), яку було присвячено порушенням серцевого ритму та спорідненим захворюванням....

16.05.2019 Кардіологія Діагностика та лікування стабільної стенокардії

Цей матеріал є стислим оглядом рекомендацій, запроваджених Шотландською міжуніверситетською мережею з розробки клінічних керівництв (SIGN), які були опубліковані 2018 р. Документ ґрунтується на сучасних даних про найкращі методи діагностики та лікування стабільної стенокардії у пацієнтів зі зниженою перфузією міокарда, що зумовлена ​​звуженням артерій внаслідок атеросклеротичної ішемічної хвороби серця (ІХС)....

15.05.2019 Кардіологія Дні аритмології в Києві

15‑16 листопада 2018 р. відбулася ювілейна Х науково-практична конференція «Дні аритмології в Києві», організаторами якої виступили Інститут серця МОЗ України та Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика (м. Київ). На відкритті заходу було вручено нагороду кращому аритмологу України. Цього року її отримав к. мед. н. Борис Богданович Кравчук....

15.05.2019 Кардіологія Серцеві аритмії при ішемічній хворобі серця

До вашої уваги представлено короткий огляд національних клінічних рекомендацій щодо ведення пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) та серцевими аритміями, створених Шотландською міжуніверситетською мережею з розробки клінічних керівництв (SIGN). Розглянуто методи, спрямовані на запобігання раптовій серцевій смерті (РСС) внаслідок аритмій. ...