Гематологічні зміни під час вагітності та в післяпологовому періоді. Вроджені розлади гемостазу

21.07.2020

Екстрагенiтальна патологiя та вагiтнiсть: ПРАКТИКУМ

У статті описано фізіологічні гематологічні зміни під час вагітності та в післяпологовому періоді. Представлено стратегію ведення вагітності та пологів у жінок із хворобою Віллебранда, надано рекомендації з діагностики та лікування цієї категорії пацієнток.

Ключові слова: гематологічні зміни, гемостаз, фактори згортання крові, хвороба Віллебранда.

Вагітність та післяпологовий період супроводжуються як незначними, так і суттєвими змінами гематологічних показників, зумовленими гормональними перебудовами. Ретельне розуміння цих питань важливе для уникнення як гіпер-, так і гіподіагностики таких порушень під час вагітності. Нормальний перебіг вагітності супроводжується зростанням об’єму циркулюючої крові за рахунок збільшення об’єму як плазми, так і формених елементів крові.

Гематологічні зміни під час вагітності та в післяпологовому періоді

Еритроцити та гемоглобін

Кількість циркулюючих еритроцитів прогресивно зростає впродовж усієї вагітності. Відбувається це завдяки стимулюючому впливу еритропоетину, що синтезується тканинами нирок під дією прогестерону. Посилений гемо­поез та збільшення абсолютної кількості еритроцитів супроводжуються зростанням загальної кисневої ємності крові й спрямовані на компенсацію підвищеної потреби організму вагітної в кисні шляхом прискорення переносу його по кровоносному руслу. Однак функція гемопоетичних органів відстає від швидкості збільшення об’єму циркулюючої крові. Тому під час вагітності має місце ауто­гемодилюція, що супроводжується зниженням рівня гемоглобіну й зменшенням кількості еритроцитів в одиниці об’єму крові. Це є суттєвим фактором, що сприяє виникненню анемій. 

Отже, під час вагітності спостерігається зниження рівня гемоглобіну (<104 г/л свідчить про анемію), тоді як його концентрація >135 г/л зустрічається рідко і свідчить про недостатнє розширення об’єму плазми (що може бути пов’язано з проблемами вагітності, включаючи прееклампсію та синдром затримки розвитку плода). Зазвичай середній об’єм еритроцитів незначно збільшений, середня насиченість гемоглобіном та середня концентрація гемоглобіну в еритроциті відповідають нормі й не змінюються зі збільшенням гестаційного терміну.

Гемоглобін та гематокрит збільшуються після пологів: суттєве збільшення фіксується між 6-8-м тижнями та 4-6-м місяцями після пологів – саме такий проміжок часу потрібен для відновлення до рівня, що був до вагітності.

Лейкоцити

Збільшення кількості лейкоцитів під час вагітності відбувається у типовому контрольному діапазоні 6-16×109/л. У перші години після пологів у здорових жінок фіксується рівень лейкоцитів 9-25×109/л. За 4 тиж після пологів типовий діапазон лейкоцитів відповідає такому у здорових невагітних жінок.

Існує багато дискусій щодо нормальних діапазонів для різних типів лейкоцитів. Збільшення загальної кількості лейкоцитів відбувається головним чином за рахунок нейтрофілів. Зокрема, спостерігається збільшення частки не­зрілих форм. Їх кількість залишається відносно постійною протягом усієї вагітності (3-10×109/л), помітно збільшується протягом кількох годин після пологів (до 23×109/л) і повертається до рівня поза вагітністю через 4 тиж після пологів (1,5-6×109/л). Нейтрофільний хемотаксис та фагоцитарна активність пригнічені. Також є повідомлення про посилення процесів окислення в нейтрофілах під час вагітності.

Кількість лімфоцитів зменшується в І-ІІ триместрах вагітності, збільшується протягом ІІІ триместру, але залишається низькою у ранньому післяпологовому періоді порівняно з нормою поза вагітністю. Типовий діапазон кількості лімфоцитів під час вагітності становить 1,1-2,8×109/л порівняно з таким для невагітних 0,8-4,0×109/л. Через 4 тиж після пологів кількість лімфоцитів відновлюється до норми. Детальні дослідження субпопуляцій Т- і В-лімфоцитів у периферичній крові та проліферативної здатності цих клітин у відповідь на мітогени виявили зростання частки хелперів і супресорів та зменшення клітин-кілерів під час вагітності. Відзначено, що проліферація лімфоцитів у відповідь на різноманітні агенти порушується під час вагітності, що дозволяє припустити, що в сироватці крові присутній імунодепресивний фактор. 

Кількість моноцитів під час вагітності більша, особливо в І триместрі, але зменшується в міру прогресування вагітності. Типові значення в ІІІ триместрі – 0,2-1,0×109/л порівняно зі значеннями у невагітних – 0,1-0,9×109/л. Співвідношення моноцитів до лімфоцитів помітно збільшується протягом вагітності. Кількість еозинофілів та базофілів у вагітних суттєво не змінюється. Мієлоцити та метамієлоцити можуть бути виявлені в периферичному мазку крові здорових жінок протягом вагітності й не мають ніякого патологічного значення.

Тромбоцити

Масштабні дослідження за участю здорових вагітних (за винятком гіпертонічних станів) показали, що кількість тромбоцитів зменшується під час вагітності, особливо у ІІІ триместрі. Це явище має назву гестаційної тромбоцитопенії. В одному дослідженні майже у 12% жінок спостерігалося зменшення кількості тромбоцитів <150×109/л під час вагітності. З них у 79% осіб кількість тромбоцитів становила 116-149×109/л; у жодної обстеженої не було зафіксовано ускладнень, пов’язаних із тромбоцитопенією, і в жодного новонародженого не спостерігалося вираженої тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів <20×109/л). Таким чином, за нижню межу норми кількості тромбоцитів на пізніх термінах вагітності рекомендується вважати 115×109/л, оскільки лише в 1% здорових жінок цей показник становить <100×109/л.
Кількість тромбоцитів зменшується внаслідок фізіо­логічного збільшення загального об’єму крові, що посилюється в міру прогресування вагітності, а середній об’єм тромбоцитів стає необ’єктивним показником їхнього розміру. Дослідження свідчать, що тривалість життя тромбоцитів під час вагітності скорочується. Зменшення кількості тромбоцитів та збільшення їхнього розміру протягом вагітності свідчать про гіпердеструкцію тромбоцитів.

В одному з досліджень вивчалася функція тромбоцитів наприкінці вагітності, що оцінюється часом, необхідним для того, щоб цільна кров закрила мембрану, просочену або адреналіном, або аденозин-5'-дифосфатом (АДФ). У результаті не було виявлено кореляції між кількістю тромбоцитів та «періодами закриття» для діапазону кількості тромбоцитів 44-471×109/л у здорових жінок. В іншому дослідженні було встановлено, що час закриття збільшувався в осіб із тяжкою прееклампсією, при цьому не корелював із ризиком клінічної кровотечі у цих жінок. У вагітних із гестаційною тромбоцитопенією час закриття залежить від рівня гемоглобіну, збільшуючись при поєднанні тромбоцитопенії та анемії. Це можна пояснити внеском еритроцитів у процес гемостазу за рахунок донаторства АДФ. Підвищений рівень фібриногену під час вагітності підтримує функцію тромбоцитів.

Фактори згортання крові

Підвищення вмісту факторів згортання крові опосередковано зумовлене підвищенням рівня естрогенів й пояснюється як посиленням синтезу білка, так і посиленою активацією тромбіну. Вміст факторів згортання залишається підвищеним у ранньому післяпологовому періоді й нормалізується до 8-12-го тижня після пологів.

Під час вагітності активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), як правило, скорочується до 4 с у ІІІ триместрі, що значною мірою пояснюється підвищенням активності VIII фактора згортання крові. Значних змін протромбінового та тромбінового часу не відбувається.

До факторів згортання крові, рівень яких значно підвищується протягом вагітності, відносяться І, VII, VIII, X, фактор Віллебранда; до факторів, що підвищуються незначущо – V, IX. Фактор ХІІ є варіабельним, а фактор ІІ підвищується на ранніх термінах і знижується у ІІІ триместрі.

Під час вагітності спостерігається прогресивне зниження рівня протеїну S, що значно ускладнює діагностику його нестачі. Існує явище набутої резистентності до активованого протеїну S за відсутності V фактора Лейдена, антифосфоліпідних антитіл та подовженого АЧТЧ. Це пояснюється підвищеною активністю VIII, V факторів та низьким рівнем вільного протеїну S. 

Фібриноліз

Фібриноліз під час вагітності пригнічений, особливо під час пологів. Рівень інгібітора активатора плазміногена 1-го типу (PAI-1) під час вагітності підвищується. Інгібітор активатора плазміногена 2-го типу (PAI-2) продукується плацентою. Багато факторів продовжують супресувати фібриноліз після пологів. Підвищені рівні продуктів деградації фібрину та D-димер не є показовими під час вагітності.

Гомоцистеїн

Рівень гомоцистеїну значно знижується під час вагітності. Це пояснюється низкою факторів: гормональними змінами, фізіологічною гемодилюцією, підвищеним нирковим кліренсом гомоцистеїну, додатковим надходженням фолієвої кислоти, посиленим реметилюванням гомоцис­теїну через підвищені потреби плода в метіоніні.

Хвороба Віллебранда

Хвороба Віллебранда належить до спадкових порушень системи гемостазу, передається за аутосомно-домінантним типом і пов’язана з патологією плазмової ланки гемо­стазу – так званим дефіцитом фактора Віллебранда. 

Традиційною є класифікація на три типи хвороби, які різняться особливостями наслідування, кількісними та якісними дефектами фрагментів VIII фактора згортання крові, а також за ступенем вираженості коагуляційних порушень:

  • I тип – класичний;
  • II тип (підтипи IIа та IIb) – домінантний;
  • III тип – рецесивний.

Найбільш часто (80% випадків) зустрічається I тип захворювання, що успадковується за домінантним типом. Він характеризується кількісним дефектом активності фактора Віллебранда, пов’язаним із коагулянтною активністю VIII фактора згортання крові. 

Етіологія та патогенез

Серед вагітних хвороба Віллебранда зустрічається із частотою 1 випадок на 10-20 тис. пологів. VIII фактор згортання крові складається із двох компонентів: низькомолекулярного, який забезпечує коагулянтну, антигемофільну активність (VIII-К фактор), і високомолекулярного, який впливає на первинний гемостаз (фактор Віллебранда, VIII-ФВ). Фактор Віллебранда синтезується в ендотелії судин і в мегакаріоцитах. Його участь у гемостазі полягає в тому, що, знаходячись у плазмі, він взаємодіє із глікопро­теїном І, який знаходиться в мембрані тромбоцита, у результаті чого відбувається адгезія тромбоцитів до суб­ендотелію судин.

Діагностика та клінічні прояви

З метою діагностики хвороби проводять спеціальне гемостазіологічне дослідження, яке виявляє класичні ознаки: 

  • подовження часу кровотечі >15 хв, яке визначається методом Ivy, а не методом Duce;
  • зниження або відсутність активності фактора Віллебранда; 
  • зниження вмісту антигена, пов’язаного з VІІІ фактором;
  • зниження коагулянтної активності VІІІ фактора, про що можна судити за подовженням АЧТЧ або активованого часу рекальцифікації;
  • визначення активності фактора Віллебранда шляхом оцінки активності кофактора ристоцетину – одного з найбільш точних методів діагностики хвороби Віллебранда (полягає у виявленні різкого зниження або повної відсутності ристоміцин-індукованої агрегації тромбоцитів, що характеризують активність фактора VІІІ-ФВ).

Клінічними проявами хвороби є петехіальні або пете­хіально-плямисті висипи на шкірі, носі, аномальні маткові кровотечі (ювенільна кровотеча може бути дебютом захворювання – до уваги дитячих гінекологів). Можливі тривалі рясні кровотечі (шлунково-кишкові, маткові до 15-25 днів, крововиливи у великі суглоби, гематурія, внутрішньо­черепні крововиливи, кровотеча після екстракції зуба або іншого хірургічного втручання).

Стратегія ведення вагітності та пологів

Перинатальну допомогу слід проводити під наглядом ­багатопрофільної команди лікарів, включаючи гематологів та акушерів-гінекологів із відповідним досвідом роботи з такими пацієнтками.

Рівень фактора VIII під час вагітності зростає, а фактора IX – зазвичай залишається незмінним, тому потрібен їх контроль, особливо у III триместрі. Цільовий рівень для факторів VIII/IX має становити щонайменше 0,5 МО/ мл, щоб запобігти необхідності проведення хірургічних та інвазивних втручань або мимовільному викидню. За необ­хідності лікування цільовий рівень факторів має становити 1,0 МО/мл і не знижуватися <0,5 МО/мл до забезпечення нормального гемостазу.

У вагітних – носіїв гена гемофілії А може бути вроджений низький рівень фактора, що підвищує ризик кровотечі. Незважаючи на підвищення у них рівня фактора VIII під час вагітності, цей показник може не зрости до значення, що досягається в жінок без порушення згортання крові. Аналогічно в жінок, які страждають на хворобу Віллебранда, має місце підвищення рівня фактора Віллебранда та фактора VIII, але, можливо, не до рівнів, що досягаються в осіб без порушень згортання. Рівень фактора IX не підвищується під час вагітності.

Рівень факторів VIII, IX або фактора Віллебранда слід оцінювати 1-2 рази у ІІІ триместрі вагітності, щоб планувати можливість введення концентратів фактора згортання або іншої замісної терапії факторами згортання на момент пологів.

Транексамова кислота призначається в комбінації з іншими препаратами, якщо активність факторів згортання крові становить <0,5 МО/мл, або як монотерапія у випадках, коли цей показник становить >0,5 МО/мл за умови наявності клінічних проявів. 

Після будь-якої інвазивної або хірургічної процедури необхідно скласти план безперервної медикаментозної терапії для підтримання концентрації факторів коагуляції на гранично допустимому рівні протягом потрібного проміжку часу залежно від характеру процедури.
Перевага віддається вагінальним пологам із метою мінімізації ризику кровотечі. Необхідно забезпечити можливість проведення аналізів та доступ до всіх необхідних ресурсів у будь-який момент. Не рекомендовано використовувати вакуум-екстрактор та порожнинні щипці для надання допомоги під час народження хлопчиків із ризиком гемофілії.

Якщо передбачається плановий кесарів розтин, то його слід проводити по завершенні 39-го тижня вагітності за наявності чіткого плану в разі спонтанного початку перед­часних пологів.

Станом на грудень 2008 року в Центрах контролю та профілактики захворювань США (CDC) проаналізовано дані 580 немовлят чоловічої статі з гемофілією типу A або B, у 569 з яких були відомі спосіб розродження та його результат. Шляхом фізіологічних пологів народжено 385 немовлят із гемофілією (68%), а 184 – шляхом кесаревого розродження. У 16 із 385 немовлят, які народилися через природні пологові шляхи, мало місце 16 внутрішньочерепних крововиливів (із них 12 – після вакуум-екстракції плода, а 4 – після застосування акушерських щипців), що загалом становило 4%. При проведенні кесаревого розтину виявлено 1 випадок внутрішньочерепного крововиливу, що становило 0,5%. У 236 вагітних із відомим носійством гена гемофілії типів А та В 66% дітей народилися через природні пологові шляхи; зареєстровано 1 оперативні пологи й 2 внутрішньочерепних крововиливи (1,3%). Серед 80 новонароджених шляхом кесаревого розтину внутрішньочерепних крововиливів не виявлено (рівень доказовості – ІІІ В).

Хоча більшість дітей від матерів – носіїв гена гемофілії можуть бути народжені через природні пологові шляхи, результат пологів передбачити неможливо, і фізіологічне (неоперативне) їх завершення не може бути гарантоване. Тому акушери, які надають допомогу жінкам – носіям гена гемофілії, повинні обговорювати з ними ризики вагітності для матері та плода, переваги й можливі ускладнення вагінальних пологів на противагу запланованому кесаревому розродженню. Варіант останнього має бути рекомендований, коли існує висока ймовірність оперативних пологів – великий плід, багатоводдя, дистрес плода (ступінь доказовості – ІІІ B). 

Для встановлення й видалення епідурального катетера та проведення спінальної анестезії необхідно підтримувати рівень факторів згортання крові VIII/IX >0,5 МО/мл.

З метою мінімізації ризику післяпологових кровотеч рекомендовано активне ведення третього періоду пологів.

Потрібно дотримуватись концентрації факторів VIII/IX >0,5 МО/мл щонайменше протягом 3 днів після неускладнених вагінальних пологів або протягом 5 днів після кесаревого розтину. Тактику ведення слід коригувати залежно від концентрації плазмових факторів згортання крові. Транексамова кислота в післяпологовому періоді призначається до припинення виділення лохій.

Лікування

Терапія включає внутрішньовенну інфузію кріопреципітату, який містить фактор Віллебранда, VIII фактор, фібриноген та інші фактори згортання крові. З початку пологів призначають профілактичне введення кріопреципітату за схемою: 0,24 дози/кг (15-25 доз), потім 0,12 дози/ кг (7-12 доз) кожні 12 год упродовж 7 діб. Після пологів застосовують десмопресин, який сприяє вивільненню фактора Віллебранда з ендотеліальних клітин, що запобігає розвитку кровотечі.

Хвороба Віллебранда є прямим показанням для вакцинації проти гепатиту В, оскільки пацієнткам часто переливають компоненти крові.

Ускладнення

Деякі періоди вагітності є особливо небезпечними: до 12 тиж (можуть ставатися мимовільні викидні) і 6-13-та доби післяпологового періоду. У третини жінок вагітність ускладнюється загрозою переривання, прееклампсією різного ступеня тяжкості. Найбільш тяжким ускладненням є передчасне відшарування нормально розташованої плаценти з масивною кровотечею.
Підвищення рівня гормонів під час вагітності має протективну дію, оскільки стимулює зростання рівня VІІІ фактора згортання крові в перші 2 міс після пологів. У породіль, які не годують грудьми, зниження рівня VІІІ фактора призводить до розвитку маткової кровотечі через 7-14 днів після пологів.

Література 

  1. Gill J.C., Castaman G., Windyga J. et al. Hemostatic efficacy, safety, and pharmacokinetics of a recombinant von Willebrand factor in severe von ­Willebrand disease. Blood. 2015;126:2038-2046.
  2. James A.H., Jamison M.G. Bleeding events and other complications during pregnancy and childbirth in women with von Willebrand disease. J Thromb Haemost. 2007;5:1165-1169.
  3. James A.H., Kouides P.A., Abdul-Kadir R. et al. Von Willebrand disease and other bleeding disorders in women: consensus on diagnosis and management from an international expert panel. Am J Obstet Gynecol. 2009;201:12.e1-12.e8.
  4. Lipe B.C., Dumas M.A., Ornstein D.L. et al. Von Willebrand disease in pregnancy. Clin North Am. 2011;25:335-358.
  5. Pavord S., Rayment R., Madan B., Cumming T., Lester W., Chalmers E., Myers B., Maybury H., Tower C., Kadir R. on behalf of the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Management of Inherited Bleeding Disorders inPregnancy. Green-top Guideline No. 71. BJOG 2017; 124:e193-e263.
  6. Reynen E., James P. Von Willebrand Disease and Pregnancy: A Review of Evidence and Expert Opinion. Semin Thromb Hemost. 2016;42:717-723.
  7. Pavord S., Rayment R., Madan B., Cumming T. et al. on behalf of the RCOG. Management of Inherited BleedingDisorders in Pregnancy. Green-top Guideline No. 71. BJOG 2017;124:e193-e263.
  8. Deol P.S., Barnes T.A., Dampier K., Pasi K.J., Oppenheimer C., Pavord S.R. The effects of folic acid supplements on coagulation status in pregnancy. British Journal of Haematology 2004; 127: 204-208.
  9. Milman N., Bergholt T., Byg K.-E. et al. Reference intervals for haematological variables during normal pregnancy and postpartum in 434 healthy Danish women. European Journal of Haematology 2007; 79: 39-46.
  10. Taylor D.J., Lind T. Red cell mass during and after normal pregnancy. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 1979; 86: 364-370.

Тематичний номер «Акушерство, Гінекологія, Репродуктологія» № 2 (38) 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Акушерство/гінекологія

28.07.2020 Акушерство/гінекологія Можливості застосування міо-інозитолу в репродуктивній медицині

Фахівці у сфері репродуктології відмічають наступні сучасні тенденції: вагітність настає в більш пізньому віці, зростає кількість жінок репродуктивного віку з надмірною масою тіла, інсулінорезистентністю, тромбофілією, які потребують проведення спеціальної прегравідарної підготовки й, за необхідності, процедури екстракорпорального запліднення. 7 квітня в режимі онлайн-конференції відбувся виступ професора кафедри акушерства та гінекології № 1 Одеського національного медичного університету, доктора медичних наук Олени Миколаївни Носенко, під час якого вона ознайомила слухачів із сучасними можливостями використання міо-інозитолу в репродуктивній медицині. Інозитол являє собою циклічний поліол, вітаміноподібну речовину, яка має 9 стереоізомерів. Добова потреба організму в інозитолі складає від 4 до 8 г. 75% добової потреби інозитолу виробляється ендогенно. Із продуктами харчування людина отримує 1‑2 г цієї речовини щоденно. ...

28.07.2020 Акушерство/гінекологія Легкі форми гіперандрогенії у жінок: можливі ризики для здоров’я та оптимальні підходи до лікування

Гіперандрогенія є поширеним ендокринним розладом у жінок репродуктивного віку та ключовим проявом синдрому полікістозу яєчників. Актуальність проблеми надлишку андрогенів пов’язана не лише з негативним впливом на жіночу фертильність, а і з високим ризиком розвитку інсулінорезистентності, цукрового діабету 2-го типу, дисліпідемії та серцево-судинних захворювань. Вчасна корекція ендокринних та метаболічних порушень, зокрема комплексами D-кіро-інозитолу, має вирішальне значення для ефективного лікування та профілактики зазначених ускладнень у пацієнток даного профілю. ...

25.07.2020 Акушерство/гінекологія Вплив ендокринних порушень на реалізацію репродуктивної функції жінки: яка допомога можлива?

Пристосовуючись до сучасного темпу життя, репродуктивна медицина дедалі більше почала зосереджуватися на питаннях впливу стресових факторів і метаболічних змін на жіноче здоров’я. Адже саме стрес, порушення нутритивного статусу й гормонального фону призводять до розвитку ендокринних захворювань, репродуктивних розладів та проліферативних процесів. Саме цій проблематиці була присвячена ІІ Міжнародна школа з гінекологічної та репродуктивної ендокринології (USGRE), що відбулася 3-4 квітня в онлайн-форматі...

25.07.2020 Акушерство/гінекологія Онкологія та гематологія Рак і вагітність

Рак у період вагітності хоча і є рідкісним випадком, та, як показали деякі епідеміологічні дослідження, його частота в останні роки зростає. Зокрема у данському реєстрі зафіксовано збільшення частки раку, пов’язаного з вагітністю, з 5,4 (n=572) до 8,3% (n=1052) протягом 30 років. Найпоширенішими пухлинами є меланома, рак шийки матки та грудної залози [1]. Підвищення захворюваності на рак у період вагітності не можна пояснити лише збільшенням материнського віку....