Антикоагулянтна терапія у пацієнтів з COVID-19 відповідно до клінічних настанов Американського товариства гематології

24.08.2022

Американське товариство гематології (American Society of Hematology – ASH) включило додатковий пункт до своїх клінічних настанов щодо застосування антикоагулянтів для профілактики тромбоутворення у пацієнтів з COVID-19. Оновлені настанови, нещодавно опубліковані в Blood Advances, включають умовну рекомендацію щодо амбулаторної антикоагулянтної профілактики пацієнтам з COVID-19, які були виписані, але не мають підозри або підтвердженого венозного тромбоемболізму (ВТЕ).

Пандемія COVID-19 справила значний вплив на здоров’я населення. Станом на 3 лютого 2022 р. у світі зареєстровано понад 385 млн випадків захворювання на COVID-19 і 5,7 млн випадків смерті були пов’язані з його наслідками [1]. За оцінками різних дослідників, від 5 до 20% інфікованих пацієнтів потребують госпіталізації, з них у 5-15% може розвинутися критичний стан, який потребує інтенсивної терапії.

Тромбоз – поширене ускладнення у госпіталізованих пацієнтів з гострим або критичним станом, пов’язаним із COVID-19. ВТЕ виявляють у 8 та 23% таких пацієнтів відповідно [5]. Водночас ці дані зіставні з такими пацієнтів, госпіталізованих із приводу інших гострих захворювань (пневмонія, інсульт і серцева недостатність), які мають підвищений ризик ВТЕ. Прогностичними факторами розвитку ВТЕ у таких хворих, що перебувають на стаціонарному лікуванні, є зниження рухливості, похилий вік, активна фаза онкологічного захворювання та наявність ВТЕ в анамнезі. 

Раніше опубліковані настанови ASH містили цілеспрямовані рекомендації щодо запобігання ВТЕ у госпіталізованих пацієнтів з COVID-19 та у стаціонарних пацієнтів, які не хворіють на COVID-19. 

У пацієнтів стаціонару, які не хворіють на COVID-19, більшість тромботичних явищ, пов’язаних із госпіталізацією, виникають після виписування; підвищений ризик ВТЕ може зберігатися щонайменше до 1 місяця після виписування. 

Для оцінювання ризику розвитку ВТЕ після госпіталізації було розроблено кілька моделей оцінки ризику (risk assessment models – RAMs) у пацієнтів без COVID-19. Однак результати рандомізованих досліджень щодо доцільності профілактики тромбоутворення після виписування в осіб без COVID-19 не показали істотної переваги у зменшенні частоти виникнення ВТЕ. Тому у настановах ASH не рекомендовано призначати антикоагулянтну профілактику після виписування пацієнтів із соматичними захворюваннями, у яких не було COVID-19, через низьку абсолютну користь і збільшення ризику розвитку кровотечі. 

Вважається, що пацієнти з COVID-19 можуть мати вищий ризик розвитку ВТЕ після виписування, ніж пацієнти без COVID-19. Однак наявні дані цього не підтверджують. Незважаючи на невизначеність, опубліковані дані щодо виникнення ВТЕ після виписування у 0,5-1,5% пацієнтів з COVID-19, що можна порівняти з базовим ризиком ВТЕ після виписування у популяції пацієнтів без COVID-19 [6-8]. Було виявлено, що кілька факторів ризику незалежно пов’язані з ВТЕ після виписування зі стаціонару після COVID-19, зокрема похилий вік, серцево-судинні захворювання, хронічні захворювання нирок і госпіталізація у відділення інтенсивної терапії. 

Хоча реєстр CORE-19 нещодавно продемонстрував зниження загального ризику розвитку ВТЕ, артеріальної тромбоемболії та смертності від усіх причин при застосуванні антикоагулянтів після виписування, з цього приводу все ще мало високоякісних проспективних та рандомізованих даних. 

Таким чином, відносні ризики та переваги тромбопрофілактики після виписування залишаються невизначеними. 

У лютому 2021 р. ASH опублікувала настанови щодо профілактики тромбозу у пацієнтів з COVID-19. Рекомендації були розроблені міждисциплінарною групою фахівців, яка також включала трьох представників від пацієнтів. Група проводила систематичні огляди фактичних даних відповідної літератури, опублікованої до березня 2021 р. Розроблення настанов підтримав Центр GRADE Університету імені Макмастера. У співпраці з експертами команда університету виконала систематичні огляди наявних доказів щодо базового ризику виникнення тромбозу у пацієнтів з COVID-19 та застосування профілактичних доз антикоагулянтів проти більш високоінтенсивної антикоагулянтної терапії у пацієнтів із гострими або критичними станами.

Для вивчення доказів і розроблення настанов використовували підхід GRADE (The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) – прозорий та розумний підхід до оцінки якості доказів (також відомий як достовірність доказів або впевненість в оцінках ефекту) та вагомості рекомендацій у галузі охорони здоров’я. 

Комісія погодилася з двома рекомендаціями в оригінальному основному документі ASH. Наголошується, що документ створювався за мінімальної доказової бази і розрахований на хворих з коронавірусною інфекцією у критичному стані або тих, які підлягають госпіталізації, наприклад, із задишкою або гіпоксією легкого та помірного ступеня. 

Пацієнти з критичними станами, пов’язаними з COVID-19, визначаються як ті, що перебувають у загрозливому для життя стані і зазвичай потрапляють у відділення інтенсивної терапії (яким потрібна гемодинамічна, вентиляційна підтримка або нирковозамісна терапія).

У оновленні рекомендацій комісія виступила проти рутинного застосування тромбопрофілактики у пацієнтів з COVID-19, які виписуються з лікарні і не мають підтвердженої або підозрюваної ВТЕ чи будь-яких інших показань для призначення антикоагулянтів.

«Це означає, що більшість пацієнтів не повинні профілактично отримувати антикоагулянти після виписування», – зазначив провідний автор, доктор медичних наук Адам Кукер з Університету Пенсильванії. – «Однак тромбопрофілактика може бути доцільна у пацієнтів, які мають високий ризик виникнення тромбозу і низький ризик кровотечі».

Дані на підтримку цієї нової рекомендації були «дуже невизначеними» для всіх розглянутих результатів, згідно з панеллю рекомендацій. У деяких дослідженнях, включених в огляд, показано, що введення антикоагулянту у профілактичній дозі після виписування може знизити смертність (відношення шансів – ВШ – 0,55; 95% довірчий інтервал – ДІ – 0,37-0,83), тобто на 1000 осіб на 5 смертей менше. Крім того, профілактичне застосування антикоагулянту після виписування може знизити ризик тромбоемболії легеневої артерії (ВШ 0,76; 95% ДІ 0,46-1,25), ВТЕ (ВШ 0,76; 95% ДІ 0,46-1,25) та повторної госпіталізації (ВШ 0,92; 95% ДІ 0,41-2,05).

У настановах експертна група зазначила, що лікарі можуть здійснювати індивідуальну оцінку ризику тромбозу та кровотечі перед прийняттям рішення щодо тромбопрофілактики після виписування. Фахівці рекомендували залучати пацієнтів до спільного прийняття рішень.

Незважаючи на нову рекомендацію, експертна група зазначила, що тромбопрофілактика після виписування може бути доречною у пацієнтів із високим ризиком розвитку тромбозу і низьким – кровотечі. Однак, як стверджують автори рекомендацій, відсутні проспективно підтверджені моделі оцінювання ризику кровотечі та тромбозу у пацієнтів з COVID-19 після виписування.

Доктор Кукер зазначив, що хоча сила наявних на цей момент доказів може бути недостатньою для їх впевненого впровадження в клінічну практику, коли будуть опубліковані високоякісні докази, комітет розгляне оновлення рекомендацій. Отже, сьогодні настанови ASH містять три ключові рекомендації щодо використання антикоагулянтів у пацієнтів із COVID-19.

Рекомендація 1. Для пацієнтів у критичному стані з COVID-19 (оновлено 7 квітня 2021 р.)

ASH пропонує використовувати профілактичні дози антикоагулянтів (на відміну від середніх і терапевтичних) для пацієнтів у критичному стані, пов’язаному з COVID-19, які не мають підтвердженої або підозрюваної ВТЕ (низька достовірність доказів). 

Індивідуальна оцінка ризику тромбозу та кровотечі у пацієнта є важливою у прийнятті рішення про інтенсивність антикоагулянтної терапії. Зараз доступні лише ті моделі оцінювання ризику у госпіталізованих пацієнтів, які не були підтверджені для пацієнтів із COVID-19. Експерти визнають, що у пацієнтів, які мають високий ризик розвитку тромбозу і низький ризик кровотечі, можна віддати перевагу вищій дозі антикоагулянту. Ця рекомендація не поширюється на пацієнтів, яким проводиться екстракорпоральна мембранна оксигенація або гемодіаліз. 

Проєкт рекомендації 2. Для пацієнтів з гострим COVID-19 (оновлено 16 грудня 2021 р.)

Пропонується використовувати антикоагулянти в терапевтичній, а не профілактичній дозі для пацієнтів із гострим станом, пов’язаним з COVID-19, у яких немає підозри або підтвердження ВТЕ чи інших показань для призначення антикоагулянтів (умовна рекомендація, заснована на доказах дуже низької достовірності).

Індивідуальна оцінка ризику розвитку тромбозу та кровотечі у пацієнта є важливою при прийнятті рішення про інтенсивність антикоагулянтної терапії. Моделі оцінювання тромботичного ризику у госпіталізованих пацієнтів були перевірені у пацієнтів з COVID-19 із помірними прогностичними показниками. Жодних моделей оцінювання ризику виникнення кровотечі у пацієнтів з COVID-19 не було підтверджено. Експерти визнають, що для пацієнтів із високим ризиком розвитку кровотечі та низьким ризиком тромбозу можна віддати перевагу профілактичній дозі антикоагулянтів.

Рекомендація 3. Для пацієнтів із COVID-19, які виписуються з лікарні (оновлено 2 листопада 2021 р.)

ASH не рекомендує використовувати антикоагулянтну тромбопрофілактику в амбулаторних пацієнтів з COVID-19, які виписуються зі стаціонару і не мають підозри чи підтвердженої ВТЕ або інших показань для призначення антикоагулянтів (умовна рекомендація, заснована на доказах низької достовірності).

Індивідуальне оцінювання ризику тромбозу та кровотечі у пацієнта та зважене прийняття рішення важливі в застосуванні тромбопрофілактики після виписування. Перевірені моделі оцінювання ризику тромбозу та кровотечі у пацієнтів із COVID-19 після виписування з лікарні недоступні. Експерти визнали, що тромбопрофілактика після виписування може бути доцільною в осіб, які мають високий ризик виникнення тромбозу і низький ризик кровотечі.

Нині не опубліковані результати рандомізованих досліджень, у яких вивчали б ефективність і безпеку тромбопрофілактики у пацієнтів з COVID-19 після виписування зі стаціонару. Однак кілька клінічних досліджень щодо цього питання ще тривають або нещодавно завершилися. Це проспективні дослідження MICHELLE (зареєстроване на https://clinicaltrial.gov як NCT04662684) і ACTIV-4c (NCT04650087), у яких вивчають використання прямих пероральних антикоагулянтів з профілактичною метою.

Комісія вирішила, що при застосуванні антикоагулянтів ризик серйозних ускладнень з кровотечею переважає потенційну користь (особливо з огляду на відносно низький початковий ризик ВТЕ після виписування), і що в цілому небажані наслідки переважають над бажаними. На підставі цих висновків експертна група пропонує не застосовувати тромбопрофілактику після виписування пацієнтів зі стаціонару. Однак експерти наголосили на важливості індивідуального рішення для кожного пацієнта на основі оцінювання ризику розвитку тромбозу та кровотечі.

Ці рекомендації базуються на систематичних оглядах наявних доказів, тобто щомісячних пошуках літератури та оновленні оцінки базового ризику тромбозу або ефектів антикоагулянтів. Якщо оцінки зміняться, міждисциплінарна група фахівців знову збереться для розгляду змін.

Література

  1. Johns Hopkins University of Medicine. Coronavirus Resource Center; 2020. https://coronavirus.jhu.edu/map.html. Accessed 3 February 2022.
  2. Cummings M.J., Baldwin M.R., Abrams D. et al. Epidemiology, clinical course, and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York City: a prospective cohort study. Lancet. 2020; 395(10239): 1763-1770.
  3. Government of Canada. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Epidemiology update. https://health-infobase.canada.ca/covid-19/epidemiological-summary-covid-19-cases.html#a7. Accessed 12 July 2021.
  4. Grasselli G., Pesenti A., Cecconi M. Critical care utilization for the COVID-19 outbreak in Lombardy, Italy: early experience and forecast during an emergency response. JAMA. 2020; 323(16): 1545-1546.
  5. Nopp S., Moik F., Jilma B., Pabinger I., Ay C. Risk of venous thromboembolism in patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Res Pract Thromb Haemost. 2020; 4(7): 1178-1191.
  6. Giannis D., Allen S.L., Tsang J. et al. Postdischarge thromboembolic outcomes and mortality of hospitalized patients with COVID-19: the CORE-19 registry. Blood. 2021; 137(20): 2838-2847.
  7. Patell R., Bogue T., Koshy A. et al. Postdischarge thrombosis and hemorrhage in patients with COVID-19. Blood. 2020; 136(11): 1342-1346.
  8. Go A.S., Reynolds K., Tabada G.H. et al. COVID-19 and risk of VTE in ethnically diverse populations. Chest. 2021; 160(4): 1459-1470.
  9. ASH Guidelines on Use of Anticoagulation in Patients with COVID-19. https://www.hematology.org/education/clinicians/guidelines-and-quality-care/clinical-practice-guidelines/venous-thromboembolism-guidelines/ash-guidelines-on-use-of-anticoagulation-in-patients-with-covid-19.
  10. American Society of Hematology living guidelines on the use of anticoagulation for thromboprophylaxis in patients with COVID-19: July 2021 update on postdischarge thromboprophylaxis. https://ashpublications.org/bloodadvances/article/6/2/664/477753/American-Society-of-Hematology-living-guidelines.
  11. American Society of Hematology 2021 guidelines on the use of anticoagulation for thromboprophylaxis in patients with COVID-19. https://ashpublications.org/bloodadvances/article/5/3/872/475154/American-Society-of-Hematology-2021-guidelines-on.

Підготувала Олена Костюк

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 3 (76) 2022 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Інфекційні захворювання

23.11.2022 Інфекційні захворювання Ефективність мефенамінової кислоти в комбінації зі стандартною терапією в лікуванні COVID-19 порівняно зі стандартною терапією: рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження

Коронавірусна хвороба (COVID‑19), спричинена коронавірусом тяжкого гострого респіраторного синдрому‑2 (SARS-CoV‑2), стала безпрецедентним викликом системі охорони громадського здоров’я та призвела до загибелі значної кількості людей у всьому світі [1]....

14.11.2022 Інфекційні захворювання Ефективність і безпека інозину пранобексу в лікуванні пацієнтів із COVID‑19

Пандемія коронавірусної хвороби (COVID‑19) спонукала до прискореного пошуку ліків і вакцин для зниження захворюваності, смертності та стримування поширення інфекції. У пошуку доступного лікування COVID‑19 було отримано позитивний досвід застосування інозину пранобексу....

10.11.2022 Онкологія та гематологія Рожевий жовтень

Протягом багатьох років у розпал осені світ забарвлюється не тільки в палітру жовтого і червоного листя, а й у рожевий колір, що символізує боротьбу проти однієї з головних хвороб наших днів – раку молочної залози (РМЗ)....

10.11.2022 Онкологія та гематологія Пам’яті Данила Фішелевича Глузмана

29 березня на 86-му році життя помер відомий лікар-онкогематолог, багаторічний завідувач відділу онкогематології Інституту експериментальної патології, онкології та радіобіології (ІЕПОР) імені Р.Є. Кавецького НАН України, видатний український учений, професор Данило Фішелевич Глузман....