27 березня, 2015

Стабилизаторы настроения — основа терапии биполярного расстройства

Биполярное расстройство — проблема, привлекающая внимание специалистов всего мира. Данная патология является одним из наиболее тяжелых заболеваний и представляет даже для опытных врачей сложную диагностическую и терапевтическую задачу.

Биполярное расстройство (БР), или так называемая маниакально-депрессивная болезнь (психоз), заключается в периодическом возникновении фазовых эмоциональных нарушений разной полярности. Последовательность маниакальных и депрессивных фаз с периодами интермиссии может быть различна, однако она имеет прогностическое значение. Сложность проблемы частично связана с тем, что часто рекуррентное депрессивное расстройство может быть нераспознанным биполярным расстройством. При БР сначала может развиться один или несколько депрессивных эпизодов и только вслед за ними появляется маниакальное или смешанное состояние. Таким образом, первоначальный депрессивный эпизод не обязательно означает наличие униполярной депрессии, особенно при указании в семейном анамнезе на БР. В свою очередь, постановка диагноза биполярного расстройства в маниакальной фазе, особенно при наличии психотической симптоматики (бред, галлюцинации), требует проведения сложной дифференциальной диагностики с другими психическими заболеваниями, например шизофренией и шизоаффективным расстройством.

На сегодняшний день в мировой психиатрической практике ведущий методологический принцип заключается в том, что биполярное расстройство является заболеванием отличным от униполярного (например, рекуррентное депрессивное расстройство) и залогом успешного его лечения, включая пред-отвращение любой из фаз, является применение препаратов — стабилизаторов настроения (тимолептиков). Что такое стабилизатор настроения? Это понятие можно сформулировать следующим образом:

средство, эффективное в отношении одного из полюсов фазового расстройства и не провоцирующее развитие противоположного;
средство, эффективное в отношении обоих полюсов фазового расстройства;
средство, эффективное в отношении обоих полюсов фазового расстройства и позволяющее предотвращать повторные фазовые состояния.

К сожалению, пока что не имеется доказательств полного соответствия этим критериям какого-либо из известных препаратов. Однако существующий спектр психотропных средств уже позволяет в основу выбора терапии положить принцип того, что применение препарата не должно провоцировать обострение противоположной фазы процесса и вести к учащению приступов.

Таким образом, стабилизатор настроения должен отвечать следующим требованиям:

быть эффективным в отношении лечения острого маниакального и депрессивного эпизодов;
предупреждать маниакальные и депрессивные состояния;
предотвращать частую смену фаз.

Ни типичные нейролептики, ни классические трициклические антидепрессанты не удовлетворяют этому требованию. Накопленный опыт показывает, что традиционные «стабилизаторы» — препараты солей лития, вальпроаты (Депакин Хроно) и карбамазепин, которые зарегистрированы во многих странах как антиманиакальные средства, должны рассматриваться как базовые препараты для моно- и комбинированной терапии БР I типа.

Выбор медикаментозных средств определяется фазой лечения. Можно выделить такие фазы терапии: активная — терапия острого состояния; продолжающаяся и поддерживающая — предотвращение обострения в процессе терапии текущего эпизода; профилактическая терапия — предупреждение последующих приступов болезни.

Основной задачей терапии острого маниакального состояния является скорейшая редукция психомоторного возбуждения, достижение стабилизации поведения и нормализации сна. Цель проводимого лечения — скорейшая транквилизация (контроль и нормализация поведения); купирование маниакальной, психотической симптоматики; дисфорических и депрессивных проявлений при смешанных состояниях, а также предотвращение последующей (альтернирующей) депрессии. На сегодняшний день для терапии острого маниакального состояния в рамках биполярного расстройства медицина располагает такими фармакологическими средствами, как стабилизаторы настроения (литий, вальпроаты, карбамазепин), антипсихотические препараты, представленные нейролептиками и атипичными антипсихотиками, и бензодиазепины.

Согласно данным опроса американских психиатров, предпочтение при лечении маниакальных состояний отдается антиконвульсантам, среди которых лидирующую позицию занимают вальпроаты (Депакин Хроно).

В 2000 году в Европе было проведено интересное исследование, демонстрирующее стереотипы назначения лекарственных средств при биполярном расстройстве. Оказалось, что, несмотря на то, что единственным официально зарегистрированным стабилизатором настроения является литий, он практически не используется в монотерапии. В 75 % случаев литий используется в составе комбинированного лечения, только 8 % пациентов его назначают в качестве монотерапии маниакального состояния, и достаточно большому проценту больных не назначается литий вообще.

При назначении базовой активной антиманиакальной терапии критериями выбора стабилизатора настроения выступают:

эффективность в отношении различных клинических вариантов болезни;
время достижения терапевтической реакции;
спектр побочного действия.

При оценке состояния больного врач в первую очередь должен определить клинический вариант мании — «чистая» мания с ведущим признаком эйфорией или «гневливая», при которой степень дисфоричности может удовлетворять критериям смешанного состояния. Терапевтическая реакция на одни и те же препараты при указанных вариантах маниакального эпизода существенно различается. Так, Депакин Хроно в одинаковой степени эффективен в отношении этих двух основных видов мании, а эффективность лития в терапии смешанного состояния не превышает такового показателя при приеме плацебо.

Во вторых, количество предшествующих эпизодов, их полярность, последовательность и, в особенности, частота также предопределяют характер терапевтической реакции. Факторами, отрицательно влияющими на эффективность применения лития, являются количество перенесенных эпизодов болезни свыше трех, последовательность в виде депрессия — мания — ремиссия, а также быстрая смена фаз (более 3-4 в год). Во всех этих случаях является предпочтительным назначение Депакина Хроно и, во вторую очередь, карбамазепина. Вероятность положительного эффекта при назначении лития ассоциируется с незначительным количеством перенесенных эпизодов и их последовательностью в виде мания — депрессия — ремиссия.

Кроме того, при выборе препарата необходимо принимать во внимание, что приблизительно 70 % больных с БР, особенно в маниакальной фазе, употребляют психоактивные вещества, а также наличие психотической (галлюцинаторно-бредовой) симптоматики. Применение лития при указанных состояниях малоэффективно. В этих случаях назначение Депакина Хроно позволяет не только купировать симптомы мании, но и снижает выраженность компульсивных стремлений больных, а также редуцирует ряд психотических симптомов.

Количество больных, имеющих положительную терапевтическую реакцию при приеме препаратов лития в среднем составляет 30-45 %, по некоторым данным, при БР I типа — до 60 %. Но говоря о времени достижения терапевтической реакции, следует отметить, что при этом эффект появляется не ранее чем на второй неделе лечения.

По результатам контролируемых испытаний, эффективность карбамазепина составляет 26-45 % от общего числа больных, а положительная терапевтическая реакция формируется к 8-15-му дню. По рассматриваемым показателям карбамазепин сопоставим с литием и значительно уступает вальпроатам, в частности Депакину Хроно. Пожалуй, не существует препаратов, включая нейролептики, которые бы вызывали более быструю реакцию, чем вальпроаты. Их использование предполагает достижение терапевтической реакции в среднем на 4-5-день. При назначении Депакина Хроно общая эффективность составляет 50-70 % и, по данным большинства исследований, в 2-3 раза выше, в сравнении с плацебо, а также в некоторых случаях была статистически значимо выше, чем эффективность лития.

При выборе стабилизатора настроения как для проведения активной терапии, так и для долгосрочного лечения, большое значение имеет спектр побочного действия препарата.

По этому признаку все три основных тимостабилизатора существенно отличаются друг от друга (табл.). Характерными побочными свойствами лития являются нейрокогнитивные нарушения и нефротоксичность, карбамазепина — снижение когнитивных функций и кожные реакции. Все это в значительной мере отрицательно сказывается на трудоспособности больных. Профиль побочного действия Депакина Хроно более благоприятный. У него в меньшей степени, чем у лития выражено негативное влияние на функцию почек, а нейрокогнитивные нарушения практически отсутствуют. При приеме вальпроатов могут отмечаться расстройства пищеварения.

Таким образом, более быстрое достижение терапевтического эффекта и высокие показатели эффективности, относительно благоприятный профиль побочного действия позволяют относить Депакин Хроно к средствам первого выбора в терапии острого маниакального состояния.

Вышеизложенные различия базовых стабилизирующих препаратов могут быть использованы в обосновании различных вариантов последовательного выбора терапии маниакального состояния при БР. Для классической мании препаратами первого выбора могут быть литий и Депакин Хроно. В случаях смешанных состояний, атипичных маний (психотическая), частой смены фаз, сопутствующих соматических заболеваний препаратом первого выбора выступает Депакин Хроно. Комбинацию этих двух препаратов можно использовать как следующую линию терапии при недостаточности терапевтической реакции. Карбамазепин предлагается считать препаратом третьей линии выбора.

Самые последние рекомендации подтверждают выбор Депакина Хроно и лития в качестве ведущих средств. В настоящее время к ним присоединились атипичные антипсихотики — оланзапин и рисперидон. При выраженной тяжести мании и наличии психомоторного возбуждения предполагается сочетание атипичного антипсихотика с одним из препаратов-стабилизаторов. Дополнительно предлагается использовать на непродолжительное время бензодиазепины.

Существует два метода назначения Депакина Хроно в лечении острого маниакального состояния. Стандартный режим предполагает, что начальная суточная доза составляет 750-1000 мг (в 2-3 приема) и постепенно увеличивается каждые несколько дней до достижения концентрации препарата в крови 50-125 мкг/мл или до адекватного соотношения эффекта и побочного действия. Более современным способом применения Депакина Хроно является его форсированное назначение, заключающееся в достижении устойчивой концентрации препарата в течение 1-2 дней, при этом суточная доза определяется из расчета 20-30 мг на 1 кг массы тела (в 2-3 приема). Такая схема применения Депакина Хроно способствует скорейшему купированию симптоматики, позволяет сократить сроки формирования ремиссии, а также обеспечивает более раннюю выписку больных из стационара.

У подавляющего большинства больных, перенесших маниакальное состояние, имеется большая вероятность возникновения повторных приступов болезни. Они часто носят асоциальный характер, могут представлять реальную угрозу для жизни больного и приводят к снижению уровня социального функционирования. В связи с этим крайне важно проведение поддерживающей и профилактической терапии.

Период в течение шести месяцев после перенесенного острого эпизода, когда сохраняется высокий риск его возврата, предполагает проведение поддерживающей терапии. В последующем терапия носит профилактический характер.

На сегодняшний день считается, что поддерживающее лечение следует начинать не с 2-3-го зарегистрированного эпизода болезни, а уже после первого приступа. При этом используемое терапевтическое средство не должно провоцировать развитие противоположной фазы заболевания или способствовать более злокачественному его течению.

Согласно последним профессиональным рекомендациям, утвержденным в США, к наиболее общим правилам назначения терапии на этом этапе относят:

стремление к монотерапии тимостабилизаторами;
следует отдавать предпочтение тому стабилизатору, с помощью которого был купирован последний по времени эпизод болезни, однако необходимо также учитывать особенности соматического состояния, предпочтения самого пациента и соотношение между перенесенными им фазами разной полярности;
в том случае, когда в активной терапии использовался антипсихотический препарат, следует пересматривать показания к его продолжению на поддерживающем этапе как в комбинированном назначении с тимостабилизаторами, так и в монотерапии (нейролептики в монотерапии при поддерживающем лечение применять не рекомендуется).

К числу наиболее применяемых препаратов в поддерживающем и профилактическом лечении больных биполярным расстройством относятся Депакин Хроно и литий. Как альтернативу в настоящее время следует рассматривать антиконвульсанты — ламотриджин и, потенциально, топирамат; атипичные антипсихотики — оланзапин и рисперидон; а также некоторые антидепрессанты (например, бупропион, пароксетин и циталопрам).

Вышеизложенная информация дает далеко не полное представление о терапии биполярного расстройства, однако наталкивает на мысль о том, что оценивать проводимое лечение врач должен не только с точки зрения степени купирования психической симптоматики, а и перспектив больного: сможет ли он работать, сохраняя при этом доболезненный уровень социального функционирования, или станет инвалидом.