27 березня, 2015

Утро – самое тяжелое время суток для больных аллергическим ринитом

Периодические изменения частоты и интенсивности симптомов ринита в зависимости от времени суток на протяжении 24 часов наблюдал Trousseau еще в 1865 году. Утреннее превалирование симптомов и ритмичность их изменений на протяжении суток позволили ему считать ринит разновидностью астмы, поражающей нос (L’asthme du nez). Все же временной характер, наблюдаемый Trousseau, не получил объективной количественной оценки. Спустя более чем сто лет Nicholson и Bogie сообщили результаты своих исследований, в которых принимали участие 246 пациентов с сенной лихорадкой, отмечая, что начало симптомов было более частым в утреннее время, чем в середине дня или ближе к ночи. Ученые провели опрос пациентов для того, чтобы определить, когда больные с сенной лихорадкой наблюдали основные симптомы. Тем не менее в этом исследовании временные изменения интенсивности симптомов не получили количественную оценку в период, когда больной просыпался. В настоящем обзоре представлены количественные результаты эпидемиологического исследования циркадных ритмов аллергического ринита.

Материалы и методы
Исследование длилось более года. В семнадцати центрах, расположенных в различных географических областях Франции, набирали пациентов под контролем аллерголога или пульмонолога, в каждом исследовательском центре работали от 5 до 15 аллергологов. Диагноз «аллергический ринит» основывался на клинических критериях, первично позитивных кожных тестах на антигены, данных лейкоцитарной формулы, иммунологических тестах (IgE) и анамнезе. Пациентов с ринитами другого происхождения, например инфекционного, в исследование не включали.
Лечащий врач информировал всех пациентов о целях и методах исследования. Если пациент хотел принимать участие, он получал папку с вопросами и информацией по ежедневной самостоятельной оценке симптомов. Врач заносил в стандартный вопросник данные клинического обследования пациента, его пол, возраст, род занятий, место проживания, вредные привычки, семейный анамнез аллергических заболеваний, длительность аллергического ринита и установленную гиперчувствительность к антигену или антигенам.
Пациенты, получавшие кортикостероиды менее чем за три недели до первой консультации, были исключены из исследования. Соответственно протоколу исследования позитивные результаты кожных тестов на антигены были получены у 765 из 1052 (73%) пациентов, вошедших в исследование. Соблюдение протокола эксперимента и некоторые другие данные были задокументированны 7 дней спустя при очередном запланированном осмотре.
В папках, которые раздавали всем участникам, находились наборы листов опроса, каждый на 24 часа, включающих семь самых распространенных симптомов аллергического ринита: чихание, заложенность носа, насморк, зуд в носу, покраснение или зуд в глазах, одышку и кашель. По очевидным причинам мы применяли в листах опроса не медицинскую терминологию, а обычную лексику. Каждый из симптомов был связан с серией из четырех горизонтально расположенных прямоугольников (5 на 25 мм). Минимум четыре раза в день в определенное время: при пробуждении, перед обедом и ужином и перед сном – пациент самостоятельно оценивал интенсивность каждого из перечисленных симптомов, используя прямоугольники в качестве визуальной шкалы. Больной записывал точное время (час и минуты) самооценки. Вертикальная черта, проведенная карандашом в границах прямоугольника, служила в качестве обозначения выраженности симптомов. Чем правее была проведена черта, тем большую выраженность симптомов она означала, и наоборот. Если же симптомов не возникало, черту заменял нуль. Количественную оценку ответов больных проводили позже путем измерения (от 0 до 25 миллиметров) расстояния между левым краем прямоугольника и карандашной чертой. Если в указанное время тесты не проводились, прямоугольники оставались пустыми. В течение дня каждый пациент проводил в среднем 3,8 теста по каждому симптому.

Результаты исследования
Описательная эпидемиология данных пациентов
Аллергия на домашнюю пыль занимала доминирующую позицию (х²; р<0,001), 53% пациентов с чувствительностью к одному или нескольким антигенам страдали аллергией на домашнюю пыль. Пыльца травы способствовала возникновению симптомов у 25% больных, в то время как 13% пациентов были чувствительны к различным видам пыльцы. У 64,2% пациентов выявлен хронический (несколько лет) аллергический ринит, у 35,8% – острый аллергический ринит, то есть наблюдались недавние или новые случаи с первым приступом за несколько недель или месяцев до начала исследования. Хотя количество пациентов в медицинских центрах колебалось, участники исследования были достаточно однородны по возрасту, полу, течению заболевания и даже по распространенности курения. Обзор вопросников показал, что все пациенты склонялись к похожим расписаниям суток: с началом дневной активности около 6-7 часов утра и окончанием ее после 8 часов вечера до полуночи. 47,5% участников были неработающими людьми, главным образом, домохозяйки, дети школьного возраста и пенсионеры, и только 0,5% – фермеры. Люди умственного труда составили 33,5% всей исследуемой популяции: менеджеры и профессиональные работники составили 11,7%, предприниматели – 3%. Наличие аллергических заболеваний в семейном анамнезе, включая родителей, дедушек и бабушек, родных братьев и сестер, было достаточно стабильным на уровне 40%, независимо от пола, возраста, курения и других факторов. Другие характеристики пациентов приведены в последующих разделах главы с описанием результатов.

Циркадная ритмичность симптомов
Вначале мы рассматривали данные всех 765 пациентов, их хронограммы и косиноры (табл. 1) показали одинаковые результаты. Статистически важные циркадные ритмы с утренним пиком в 6 часов отмечены для таких симптомов, как чихание, заложенность носа и насморк. Для других симптомов, включая зуд в носу, кашель, одышку и раздражение глаз, циркадные ритмы не определяли.

Влияния на определенные циркадные ритмы симптомов, связанные с полом и возрастом
Статистически важные циркадные ритмы мы определяли для таких симптомов, как чихание, заложенный нос и насморк, как у мужчин, так и у женщин, независимо от возрастной группы. Акрофазы этих симптомов стабильно проявлялись в утреннее время, между 5.30 и 7.30 утра. Поскольку ни один из симптомов не демонстрировал возрастных различий, мы обработали соответствующие данные для обоих полов. На рисунке проиллюстрировано удивительное сходство между хронограммами обоих полов для каждой из четырех переменных. Пиковые значения всегда имели место в 6 часов утра, хотя циркадные ритмы были статистически подтверждены только для чихания, заложенного носа и насморка (т-тест Стьюдента для разницы между пиком и минимумом с р<0,008 и вариационный анализ с р<0,005), но не для зуда в носу.

Курение
Некурящие или редко курящие (от ноля до четырех сигарет в день) составили подгруппу из 582 пациентов, курильщики (пять и более сигарет в день) сформировали меньшую подгруппу. Интересно, что чихание было более раздражающим симптомом у тех, кто не курил, заложенность носа доминировала у курильщиков (вариационный анализ р<0,005). Что касается интенсивности насморка, то здесь не отмечено никаких различий между курильщиками и некурящими (табл. 2).

Длительный и недавний анамнез аллергического ринита
Группа пациентов с новыми случаями, определенными по первому приступу аллергического ринита за несколько месяцев до начала исследования, состояла из 210 пациентов, группа с длительным (несколько лет) течением заболевания – из 376 пациентов.
Были обнаружены статистически важные циркадные ритмы для трех основных симптомов у пациентов с недавней и длительной историей аллергического ринита. Тем не менее интенсивность симптомов была более выражена у недавно диагностированных пациентов по сравнению с теми, у кого заболевание наблюдалось достаточно долго. Косинорный анализ (табл. 3) подтвердил циркадную ритмичность и статистически важные более высокие значения мезора для чихания, заложенного носа и насморка в новых случаях по сравнению с существующими случаями заболевания.

Обсуждение результатов
Выраженность утренних симптомов у многих пациентов и существование высокоамплитудных циркадных изменений у большинства пациентов нельзя игнорировать как с практической, так и с фундаментальной точки зрения.
Механизмы, лежащие в основе этой патологической ритмичности, могут быть подобны механизмам возникновения ночной астмы. Например, у пациентов с аллергической астмой несколько физиологических и патологических процессов, таких как специфические реакции на аллергены и гистамин, а также высвобождающие гистамин вещества, секрецию катехоламинов, клеточный иммунитет, были подтверждены в качестве носителей циркадных ритмов с пиковыми и минимальными временными показателями, предшествующими или совпадающими с ранним утренним обострением симптомов. Многофакторный подход, учитывающий 24-часовые изменения окружения пациента, а также его физиологию, сможет более точно представить циркадные изменения при аллергическом рините так же, как и при бронхиальной астме.
В завершение дискуссии о сезонных изменениях симптомов при аллергическом рините мы предлагаем принимать во внимание сезонные изменения количества и типа окружающих воздушных аллергенов, а также факторы, которые вовлечены в иммунный ответ, который тоже может изменяться, как и другие эндогенные сезонные ритмы.

Список литературы находится в редакции.