Медикаментозное лечение эпилепсии: в поисках компромисса

10-12 мая текущего года на базе крупнейшего в Европе психиатрического стационара – психоневрологической больницы № 1 г. Киева – состоялась ХІ Международная научно-практическая конференция Украинской противоэпилептической лиги, посвященная вопросам оптимизации диагностики и лечения эпилепсии у взрослых и детей. В работе конференции приняли участие врачи-эпилептологи из разных регионов нашей страны, а также авторитетные ученые из ближнего зарубежья.
Актуальность проблемы эпилепсии как заболевания, приводящего к социальной дезадаптации и стигматизации ее жертв, растет с каждым годом. Согласно статистическим данным развитых стран частота этой патологии в популяции составляет 10-12 на 1 тыс. населения. В Украине ежегодно регистрируют от 44 до 188 случаев эпилепсии на 100 тыс. населения в год, причем это лишь вершина айсберга: многие больные даже не подозревают о своем заболевании и не получают лечения.
Последние десятилетия охарактеризовались существенным расширением диагностических возможностей с расшифровкой целого ряда эпилептических синдромов на генетическом уровне и фундаментальными исследованиями, позволившими по-новому взглянуть на феномен фармакорезистентности, регистрируемый у 30% больных. И все же, пожалуй, наибольшие успехи достигнуты в разработке, изучении эффективности и внедрении новых противоэпилептических препаратов (ПЭП). Благодаря им большинство пациентов имеют возможность оставаться полноценными членами общества, но в последнее время остро встает вопрос переносимости длительной фармакотерапии эпилепсии, соотношения медико-социальных выгод и побочных эффектов от приема АЭП.

Свое видение пути поиска компромисса между эффективностью и безопасностью противоэпилептической терапии представил один из ведущих эпилептологов России, доктор медицинских наук, профессор В.Ж. Дарбинян (кафедра нервных болезней Института повышения квалификации, г. Москва). Предлагаем вашему вниманию краткий обзор его выступления.
– Два наиболее частых вопроса, задаваемые врачу пациентами с впервые установленным диагнозом эпилепсии при назначении терапии, звучат примерно так: «Уверены ли вы, что постоянный прием препаратов улучшит мое состояние?» и «Насколько это безвредно для моего здоровья?». Сразу следует сказать, что однозначных ответов на них нет и вряд ли они будут найдены в обозримом будущем. Но баланса между пользой и вредом ПЭП у каждого конкретного больного врач должен научиться достигать и поддерживать на протяжении всего срока лечения.

Насколько важна необходимость длительной терапии, от чего мы спасаем пациента, как мотивируем к многолетнему приему препаратов?
– Следует помнить, что основным риском, которому подвергаются больные эпилепсией, является психосоциальная дезадаптация вследствие невозможности выполнения того или иного вида работ и снижения когнитивных функций. Заболевание кардинально меняет отношение человека к жизни и обществу, а также отношение общества к нему. Нужно сообщить пациенту и о повышении риска травматизации во время припадков, и о возможности развития фатальных осложнений. Внезапная смерть во время припадка наступает в 8-17% случаев, а у больных с плохим контролем заболевания – в 50% случаев. От 7 до 22% пациентов с эпилепсией совершают суицид. Этого уже достаточно для того, чтобы убедить больного в необходимости лечения. На второй чаше весов лежит эффективность ПЭП.
Мировая статистика свидетельствует, что у 75% всех больных можно достичь контроля над возникновением припадков, а при идиопатической эпилепсии и адекватном подборе препаратов этот показатель достигает 85%. Однако полный контроль, по нашим данным, возможен лишь у 42% пациентов, хороший – у 28%, а у остальных 30% результаты лечения оставляют желать лучшего. Тем не менее, польза от терапии эпилепсии в большинстве случаев достижима. По результатам специального опроса наших больных, 62% из них, которые получали адекватное лечение ПЭП в среднем на протяжении 8 лет, отметили повышение качества своей жизни, под чем следует понимать не только снижение частоты припадков, но и улучшение психосоциальной адаптации. Необходимо готовить нового пациента к тому, что начальная терапия бывает успешной лишь в 47% случаев, а оставшийся процент неудач обусловлен непереносимостью или неэффективностью первого препарата. Однако при переходе на альтернативные ПЭП достичь контроля над течением эпилепсии удается почти в половине случаев, поэтому продолжать подбор препаратов целесообразно и необходимо.
Эффективность лечения во многом зависит от адекватности диагностики. В специальных исследованиях получены удручающие результаты: лишь в 16,7% случаев врачи точно знают, что лечат эпилепсию, в остальных имеют место диагностические ошибки, обусловленные неверной классификацией и определением формы эпилепсии, а также игнорированием дифференциальной диагностики.
В любом случае врач обязан помнить ситуации, при которых назначение ПЭП не оправдано и требуется дальнейшее наблюдение больного с дифференциацией судорожного синдрома:
– реактивный характер припадков (фебрильные судороги, синдром отмены нейротропных препаратов) при уверенности в том, что они не являются смешанными (возникают не на фоне истинной эпилепсии);
– когда триггерного фактора легко избежать (синдром отмены препаратов, синдром «горячей воды», фотостимулированные припадки);
– первый в жизни пациента припадок;
– припадки у лиц, перенесших краниотомию, тяжелую черепно-мозговую травму, менингит, энцефалит (как неспецифическая реакция мозга на его острое повреждение);
– первый изолированный неспровоцированный припадок (требуется дальнейший поиск провоцирующего фактора);
– отсутствие уверенности в эпилептическом характере пароксизма (необходимо дифференцировать с судорожным синкопе и другими подобными состояниями);
– отказ пациента принимать ПЭП.
Дискутабельной остается целесообразность продления терапии ПЭП после спонтанного или фармакоиндуцированного выхода больных из острой фазы самолимитирующихся (возрастных) форм эпилепсии. Таковыми являются окципитальная парциальная эпилепсия у детей, проявления которой, как правило, исчезают в период полового созревания, доброкачественные неонатальные судороги, генерализованные миоклонические припадки у младенцев и детей, а также некоторые формы абсанс-эпилепсии. В конечном итоге даже при повторе припадков сумма ущерба для пациента будет сравнимой как при назначении ПЭП, так и при отсутствии терапии в течение нескольких лет.

Чем платит больной за эффект лечения?
– Каждый препарат имеет свои особенности фармакокинетики и фармакодинамики, но если обобщить весь накопленный опыт, то основными осложнениями длительной терапии ПЭП являются дозозависимые неврологические побочные эффекты, влияние на поведение и психику, аггравация припадков, метаболические и эндокринные эффекты, идиосинкразии, а также осложнения, обусловленные лекарственными взаимодействиями.
Выбор конкретного ПЭП для конкретного больного зависит от множества факторов:
• эффективности препарата при разных типах припадков;
• спектра побочных эффектов и лекарственных взаимодействий;
• быстроты достижения терапевтической концентрации в крови и наступления противоэпилептического эффекта;
• частоты приема;
• необходимости периодического лабораторного контроля в целях подтверждения безопасности терапии;
• личного опыта применения данного ПЭП у врача;
• стоимости и доступности препарата на рынке.

Существуют ли определяющие, главные критерии выбора ПЭП?
– Однозначного ответа на этот вопрос нет. Необходимо учитывать каждый из вышеперечисленных факторов. Спорными остаются различия в эффективности препаратов при первом назначении в случае впервые выявленной эпилепсии. Основную закономерность можно сформулировать так: при синдромах, чувствительных к лечению, будет отмечаться ответ на прием любого ПЭП, а при изначально резистентном синдроме такого эффекта не достигнуть.
Около 37% припадков у взрослых остаются не квалифицированными, при этом нет возможности прицельно назначить подходящий ПЭП. Отсюда следует закономерный вывод о целесообразности назначения препаратов с как можно более широким спектром действия на различные типы эпилептических синдромов. По крайней мере, это позволит сгладить неудачи начального лечения, обусловленные неточностями диагностики.

Какие ПЭП из имеющихся в современном арсенале отвечают требованию максимальной широты спектра действия при минимальных побочных эффектах?
– Безусловно, на первом месте стоят вальпроаты, все остальные ПЭП действуют либо крайне избирательно, либо не могут быть назначены на длительное время вследствие выраженных дозозависимых побочных эффектов. Только вальпроевая кислота обладает доказанной эффективностью по отношению к проявлениям всего эпилептического континуума: от абсансов до простых парциальных припадков, обеспечивая приемлемую переносимость длительной терапии.
Еще одним фактором риска при начальном лечении эпилепсии является феномен аггравации припадков, т. е. повышения их частоты и тяжести после назначения ПЭП. В данном контексте необходимо пояснить, что аггравация не является симуляцией припадков пациентом или побочным эффектом противосудорожных препаратов. В первую очередь аггравируют миоклония и абсансы, что может вызвать учащение генерализованных тонико-клонических припадков. В настоящее время известны ЭЭГ-маркеры аггравации, которые позволяют выявить растормаживание миоклонической и абсансной электрической активности мозга еще до клинической манифестации припадков. Аггравация тех или иных типов припадков ассоциируется с различными ПЭП, но совокупный анализ доказательной базы подтверждает, что минимальный риск аггравации любых типов припадков отмечается при назначении вальпроевой кислоты, хотя при уверенности в том, что характер припадков парциальный, рационально назначать карбамазепин, обладающий доказанным преимуществом перед вальпроатами в отношении общего профиля безопасности.
Продолжая тему соотношения безопасности и эффективности лечения, следует отметить, что оно может существенно варьировать в зависимости от выбора формы препарата. Так, в отдельных работах отмечено, что даже первоначальная терапия вальпроатом кальция (Конвульсофином) может быть более эффективной по сравнению с терапией натриевой солью вальпроевой кислоты (Г.Г. Шанько, Е.Н. Ивашина, Н.М. Чарухина, 2001).
В нашем исследовании изучалась переносимость различных препаратов вальпроевой кислоты при первичном назначении по поводу лечения эпилепсии у 170 пациентов. Непереносимость Депакина Энтерик зарегистрирована у 18% больных, Депакина Хроно – у 9%, Конвулекса – у 15%, а Конвульсофина – только у 4%. Исследование было продолжено в направлении замены непереносимой формы вальпроата на альтернативную.
В результате перехода с Депакина Энтерик на Депакин Хроно эффективность лечения составила 7%, на Конвулекс – 8%, на Конвульсофин – 27%. При замене непереносимого Конвулекса на Депакин Энтерик успех терапии отмечался в 4% случаев, на Депакин Хроно – в 7%, а на Конвульсофин – в 41% (В. Дарбинян, И. Желамбеков, 2007)
Эти результаты убеждают в том, что при наличии показаний к назначению вальпроатов и непереносимости первого назначенного лекарственного средства не следует сразу отказываться от данного класса ПЭП, во многих случаях существует альтернативный вариант замены.
Следующий вопрос – выбор дозировки ПЭП. Быстрое повышение дозы может скомпрометировать в глазах врача и пациента безопасность некоторых препаратов, требующих медленной титрации. Это касается, прежде всего, карбамазепина, ламотриджина и тиагабина. Кроме того, всегда следует помнить об индивидуальности дозировок и пользе мониторирования концентрации действующего вещества в крови пациента.

Следует ли повышать дозу препарата при хорошем контроле припадков с помощью используемой на данный момент схемы лечения?
– В рамках нашего исследования дозы ПЭП в группе пациентов были повышены исходя из того, что у 31% из них отмечался хороший контроль, но недостаточная концентрация препаратов в крови. Это не повлияло на прогноз, но возросла частота непереносимости лечения при повышении дозировки на 20-25% и достижении теоретически оптимальной терапевтической концентрации ПЭП. Отменить лекарственное средство из-за существенного нарастания побочных эффектов пришлось у 11% больных (V. Darbinyan et al., 2007).
В другом исследовании изучали последствия повышения суточной дозы ПЭП в 2 раза при недостаточном контроле симптомов. Существенное повышение эффективности терапии было достигнуто на фоне удвоения дозы карбамазепина, вальпроевой кислоты и ламотриджина.

В каких случаях при эпилепсии следует назначать политерапию?
– Прежде всего, при неэффективности рассмотренных ранее возможностей оптимизации монотерапии, а именно первичной терапии препаратами выбора широкого спектра действия, повышении их дозы до максимально переносимой, замены формы препарата или замены на альтернативные ПЭП второго ряда. Следует помнить ситуации, в которых комбинирование ПЭП является необоснованным, поскольку не улучшает контроль над припадками по сравнению с монотерапией:
– рефрактерная эпилепсия при выходе из синдрома Леннокса-Гасто (в этом случае политерапия обеспечит лишь полинепереносимость препаратов);
– прогрессирующая злокачественная височная эпилепсия, когда следует рассматривать возможность хирургического лечения;
– редкие припадки, которые существенно не беспокоят больного;
– беременность и заболевания печени, когда дополнительный ПЭП может принести больше вреда, чем еще один припадок.
К антагонистическим или неэффективным комбинациям ПЭП относятся:
– вальпроевая кислота с фенобарбиталом;
– вальпроевая кислота с фенитоином;
– карбамазепин с ламотриджином;
– карбамазепин с тиагабином;
– фенобарбитал с фенитоином.
Синергический эффект в отдельных случаях можно получить при комбинировании следующих ПЭП:
– вальпроевой кислоты с этосуксимидом при миоклонии и абсансах (при условии неэффективности предыдущей монотерапии вальпроатом и переносимости данной комбинации);
– вальпроата с карбамазепином при парциальных припадках;
– вальпроата с ламотриджином (первоначально доказана эффективность при миоклонии и абсансах, но уже получены хорошие результаты и при парциальных синдромах).
Таким образом, выбор начальной терапии при эпилепсии представляется для врача непростой задачей, а ключ к ее решению не является универсальным, поскольку необходимо учитывать множество факторов, зависящих от особенностей ПЭП и клинической ситуации.

Подготовил Дмитрий Молчанов