Тромболитическая терапия при ишемическом инсульте: опыт российских неврологов По итогам II Российского международного конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт» (17-20 сентября, г. Санкт-Петербург, Россия)

Тромболитическая терапия – единственная на сегодняшний день возможность высокоэффективной помощи при ишемическом инсульте, которая позволяет восстановить кровоток в пораженном сосуде и предотвратить необратимые изменения в ткани мозга. Однако сложность широкого внедрения этого метода заключается в том, что он требует существенного реформирования всей системы оказания помощи больным с инсультами: пересмотра подходов к скорости транспортировки, обследования и лечения пациента, реорганизации догоспитальной и стационарной помощи с отработкой четких алгоритмов и протоколов, создания, развития и расширения сети специализированных центров, переобучения и постоянного повышения квалификации персонала и т.д. Кроме того, необходимо изменение отношения к инсультам самих врачей, службы здравоохранения в целом и населения, ведь сегодня это не приговор, обрекающий большинство больных на смерть или тяжелую инвалидность. Тромболитическая терапия дает возможность стать свидетелем поистине драматического улучшения состояния пациента, когда буквально «на игле» исчезают грубейшие неврологические нарушения, и он не только выживает, но и выздоравливает, что раньше было практически невозможным. Поэтому необходимо приложить все усилия для того, чтобы тромболитическая терапия вошла в рутинную практику лечения инсультов.

В этом отношении для Украины особенно интересен опыт внедрения тромболизиса в Российской Федерации, который в отличие от нашей страны уже вышел на государственный уровень. В 2006 г. Министерством здравоохранения и социального развития РФ совместно с Департаментом здравоохранения г. Москвы и НИИ инсульта РГМУ созданы методические рекомендации по проведению тромболизиса при ишемическом инсульте. В недалеком времени в России стартует Федеральная противоинсультная программа, в которой значительное место уделено внедрению и развитию метода тромболитической терапии в структуре оказания помощи при инсультах.
О первых достижениях и сложностях внедрения метода и первоочередных задачах на ближайшее будущее российские специалисты рассказывали в рамках II Российского международного конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт», который проходил в сентябре нынешнего года в г. Санкт-Петербурге.

Руководитель отдела диагностики и терапии инсульта Российского государственного медицинского университета, кандидат медицинских наук Николай Анатольевич Шамалов прочел доклад о значении тромболитической терапии при ишемическом инсульте.
– Среди всех разновидностей медикаментозных и механических методов реканализации сосудов только системный тромболизис при помощи рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA), проводимый в первые 3 ч после начала симптомов инсульта, имеет наибольшую и самую убедительную доказательную базу и заслуженно включен в авторитетные международные рекомендации по ведению больных с ишемическим инсультом.
Фибринолитики первого поколения (стрептокиназа) при инсульте не используются, поскольку все клинические исследования, изучавшие эффективность и безопасность стрептокиназы при тромболизисе (MAST-I, 1995, MAST-E, 1996, ASK, 1996), прекращены досрочно в связи с высокой частотой геморрагической трансформации и значительной летальностью на фоне приема этого препарата. Соответственно, во всех действующих рекомендациях по ведению больных с инсультами стрептокиназа была исключена из схем тромболитической терапии.
Первым исследованием, которое открыло перспективы тромболизиса в неврологии, было исследование Американского института неврологических заболеваний и инсульта (The National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NINDS, 1995). По результатам этого исследования применение rt-PA увеличило степень функционального восстановления на 30% в группе тромболизиса по сравнению с плацебо. Результаты исследования позволили Управлению по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) одобрить этот метод, а вслед за этим тромболизис вскоре пришел и в страны Европейского Союза.
Согласно недавно опубликованному метаанализу, включившему все исследования по тромболитической терапии при инсультах, только внутривенный тромболизис при помощи rt-PA, а также интраартериальный тромболизис при помощи проурокиназы имеют наилучшую доказательную базу, все остальные тромболитики не обеспечили достаточной эффективности и безопасности.
В объединенном анализе шести наиболее крупных исследований с использованием rt-PA (Mori, 1992, NINDS, 1995, ECASS I, 1995, ECASS II, 1998, ATLANTIS B, 1999, ATLANTIS A, 2000) показано, что отношение шансов благоприятного исхода в случае применения rt-PA тем выше, чем раньше начата тромболитическая терапия. Согласно всем ныне действующим канонам тромболизис можно проводить только в пределах первых 3 ч от начала инсульта, что составляет «терапевтическое окно», хотя преимущества и польза тромболизиса сохраняются и в промежутке от 3 до 4,5 ч. Вопросу, возможно ли расширение «терапевтического окна» при инсульте до 4,5 ч, посвящено проводимое в настоящее время исследование ECASS III.

Большое значение для дальнейшего изучения перспектив тромболитической терапии имеет регистр SITS (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke).

Сегодня в него включено уже более 15 тыс. пациентов из более чем 350 центров в Европе, Азии и Австралии, и набор в регистр продолжается очень активно (более 1 тыс. больных за квартал). В настоящее время в SITS принимают участие три российских центра: НИИ инсульта РГМУ (г. Москва), Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова (г. Санкт-Петербург), Научный центр им. Н.И. Пирогова (г. Москва).

Основная задача регистра и проводимых на его базе исследований – изучение того, насколько успешно мы можем внедрить в реальную медицинскую практику доказательные подходы и воспроизвести в клинике данные, полученные в рандомизированных исследованиях.

Некоторые данные регистра уже сегодня позволяют говорить о том, что безопасность и эффективность рутинного применения тромболизиса при инсультах не хуже, а в ряде случаев и лучше, чем в клинических исследованиях. Так, по данным SITS хорошее функциональное восстановление после применения тромболизиса в реальной практике наблюдается у 54,8% больных (vs 49% в рандомизированных клинических исследованиях), а частота симптомной геморрагической трансформации – у 6% (vs 8,6% в исследованиях).
Говоря о тромболизисе, нельзя не упомянуть и экономическую составляющую проблемы. Фармакоэкономический анализ исследования NINDS дал возможность установить, что применение тромболизиса при инсульте способствует уменьшению количества койко-дней стационарного лечения (10,9 при применении rt-PA vs 12,4 – плацебо) и затрат на последующую реабилитацию (выписаны домой 48% в группе rt-PA и 36% в группе плацебо). Хотя на каждую тысячу пролеченных rt-PA затраты в острый период увеличились на 1,7 млн долларов, имело место их уменьшение на реабилитацию и уход на дому на 6,2 млн долларов.
На сегодняшний день российские врачи уже накопили некоторый опыт применения тромболитической терапии при инсультах, и количество центров, в которых она доступна, постоянно увеличивается. Тромболизис проводится с использованием тканевого активатора плазминогена (Актилизе^®) в дозе 0,9 мг/кг массы тела (максимальная доза – 90 мг), при этом 10% препарата вводится внутривенно струйно в течение первой минуты, остальная часть – внутривенно капельно в течение часа. Основными показаниями к введению препарата являются: клинический диагноз ишемического инсульта, возраст 18-80 лет, время от начала заболевания до начала тромболитической терапии не более 3 ч.
К сожалению, догоспитальный тромболизис, который успешно применяется в неотложной кардиологии при инфаркте миокарда, неврологи не могут использовать, поскольку пациенту с инсультом обязательно требуется нейровизуализация (компьютерная – КТ – или магнитно-резонансная томография – МРТ). В связи с этим предъявляются особые требования к характеру и скорости оказания медицинской помощи таким больным. Существуют правила отбора пациентов, которым может быть выполнен тромболизис, на догоспитальном этапе, а также показания и противопоказания к их госпитализации в те стационары, где проводится тромболитическая терапия. Оптимальной признана госпитализация таких больных непосредственно в отделение нейролучевой диагностики, минуя приемное отделение. Здесь пациента осматривает невролог, после чего выполняется нейровизуализация, которая должна быть доступна 24 часа в сутки, 7 дней в неделю, 365 дней в году. Большое значение имеют различные алгоритмы, формализованные шкалы, опросники и другие подходы, позволяющие точно и быстро провести необходимое обследование, ничего не упустив в суматохе, которая неизбежна в условиях жесткого дефицита времени.
Во время и после тромболизиса чрезвычайно важен мониторинг витальных функций и неврологического статуса. Существуют четкие стандарты кратности проверки тех или иных показателей. Особенно критичен уровень артериального давления, который должен хорошо контролироваться, поскольку возрастание систолического артериального давления более 180-185 мм рт. ст. при тромболизисе или после него значительно повышает риск геморрагической трансформации.

Следует отметить, что для снижения риска кровотечений и кровоизлияний тромболизис проводится только в периферическую (преимущественно кубитальную) вену, а несжимаемые вены во время и после тромболизиса пунктировать строго запрещено. Кроме того, не рекомендуется установка любых катетеров и зондов в сосуды и полости организма в течение первых суток после тромболизиса, следует избегать и внутримышечных инъекций. Разумеется, применение антикоагулянтов и антиагрегантов в течение первых суток после тромболизиса противопоказано.

Таким образом, наиболее опасными осложнениями тромболитической терапии являются кровотечения и кровоизлияния. Геморрагическая трансформация может быть асимптомной (в большинстве случаев, причем нередко даже у пациентов с положительной неврологической динамикой) или симптомной (около 10%), проявляется в виде геморрагического инфаркта или паренхиматозного кровоизлияния. Кроме того, у 2% всех пациентов возможны анафилактоидные реакции (предполагается связь с приемом ингибиторов АПФ в анамнезе). На исход инсульта и клиническую эффективность тромболитической терапии влияют: время начала терапии, клинические особенности (тромболизис менее эффективен и более опасен у больных старше 85 лет, при тяжелом инсульте, при артериальном давлении более 180/110 мм рт. ст.), нейровизуализационные характеристики (исход хуже при наличии гиподенсивной более чем трети средней мозговой артерии, выраженном масс-эффекте, синдроме гиперденсивной средней мозговой артерии), лабораторные изменения (гипергликемия ухудшает результаты лечения: при содержании глюкозы крови более 11 ммоль/л вероятность внутричерепного кровоизлияния возрастает до 25%).

Интраартериальный тромболизис может проводиться с помощью разных тромболитиков. Весомым преимуществом данного метода является более широкое «терапевтическое окно» (3-6 ч, а при окклюзии базилярной артерии описаны случаи успешной реканализации через 12 и даже 24 ч). Кроме того, интраартериальный тромболизис может использоваться у многих пациентов с противопоказаниями к системному тромболизису, например после недавнего хирургического вмешательства в анамнезе. При этом вводят меньшие дозы тромболитиков, препарат доставляется непосредственно к месту окклюзии, выше частота реканализации и ниже риск осложнений.

На сегодня имеется только одно крупное исследование по изучению интраартериального тромболизиса при инсульте – PROACT II (1999), согласно результатам которого у пациентов, получавших проурокиназу по данной методике, наблюдались лучшие результаты функционального восстановления по сравнению с группой плацебо. В метаанализе R.C. Lisboa и соавт. (2002), который объединил данные 27 исследований (852 пациента, получивших интраартериальный тромболизис, и 100 пациентов групп плацебо), показано отчетливое преимущество тромболитической терапии в отношении восстановления пациентов и уровня летальности.
В настоящее время проводится целый ряд исследований по дальнейшему изучению возможностей тромболитической терапии. Это клинические испытания различных препаратов (анкрод, десмотеплаза, эптифибатид, абсиксимаб, тенектеплаза, тирофибан и др.), их комбинаций с rt-PA и друг с другом, изучение возможностей МРТ в отборе пациентов для тромболизиса и т.д. Продолжается и работа над внедрением тромболизиса в как можно большее число центров. В России эта работа будет интенсивно осуществляться в рамках Федеральной противоинсультной программы.

Доктор медицинских наук, профессор Дина Рустемовна Хасанова (Межрегиональный клинико-диагностический центр, Казанский государственный медицинский университет, Татарстан) в качестве главы группы авторов представила собственный опыт лечения острого ишемического инсульта с применением тромболитической терапии.
– Внедрение тромболитической терапии на территории России предоставило неврологам высокотехнологичный метод лечения инсультов. Однако это только начало эры тромболизиса в терапии этой патологии в нашей стране, поэтому для успешного продолжения и получения как можно лучших результатов очень важен обмен опытом, когда даже небольшие наработки представляются чрезвычайно ценными. В связи с этим хотим поделиться не только положительными моментами нашего опыта тромболитической терапии, но и возникшими сложностями.
Тромболитическая терапия при инсультах в Межрегиональном клинико-диагностическом центре получила право на жизнь в мае 2006 г. согласно приказу МЗ Республики Татарстан и Управления здравоохранения г. Казани № 442 «О совершенствовании системы оказания медицинской помощи больным с ишемическим инсультом методом тромболитической терапии с ранней нейропротекцией и нейрореабилитацией». С этого момента в неврологическое отделение центра стали поступать больные со всех районов Казани. Критериями госпитализации были: до 6 ч от начала развития инсульта, уровень сознания – не ниже глубокого оглушения, возраст – 18-75 лет.
Всего было госпитализировано 160 человек, 70% из них составляли больные с ишемическим инсультом. Время от манифестации инсульта до поступления в стационар в среднем достигало 80 мин. После учета всех показаний и противопоказаний тромболитическую терапию применили у 12% всех госпитализированных пациентов с ишемическим инсультом.
При поступлении всем пациентам проводили клинический осмотр, лабораторные исследования, нейровизуализацию (КТ/МРТ), в ряде случаев – также дуплексное сканирование сосудов. Несмотря на полноценный объем обследований, время «от двери до иглы» составило 25-60 мин (в среднем – 45 мин). Такие сжатые сроки были достигнуты благодаря тренировкам персонала еще до начала работы в центре.
Решение о проведении системной внутривенной тромболитической терапии принималось на основании критериев Европейской инициативы по инсульту и Американской инсультной ассоциации, оптимизированных на базе НИИ инсульта РГМУ.
До начала внутривенного тромболизиса в палате интенсивной терапии больного подключали к аппаратуре для мониторирования витальных показателей. Системный внутривенный тромболизис проводился с помощью rt-PA (Актилизе^®, «Берингер Ингельхайм») в дозе 0,9 мг/кг, при этом 10% дозы вводили болюсно, оставшуюся часть – внутривенно капельно в течение 60 мин. Интраартериальный тромболизис осуществлялся в отделении рентгенхирургических методов диагностики и лечения на ангиографической установке с применением микрокатетеров и микропроводников. При этом препарат Актилизе^® вводили по специальной методике в дозе 25 мг: 1 мг болюсно перед тромбом, 1 мг по возможности болюсно в тромб, 1 мг болюсно за тромбом, оставшуюся часть дозы – селективно интраартериально капельно в течение 1 ч через инфузомат.
Всего тромболитическая терапия была проведена 23 пациентам (14 мужчинам и 9 женщинам) в возрасте от 21 до 77 лет с ишемическим инсультом. Из них системный внутривенный тромболизис получили 17 (70%). У 9 больных выполнили эндоваскулярные вмешательства: у 5 – интраартериальный селективный тромболизис, у 1 – комбинированную реокклюзию артерии (механическая тромбэктомия + медикаментозный тромболизис), у 1 – баллонную ангиопластику со стентированием без введения тромболитика, у 2 – ангиографию без введения тромболитика в связи с выявлением сосудистой мальформации и техническими трудностями проведения процедуры.
Системный внутривенный тромболизис получили 8 женщин и 9 мужчин, средний возраст – 58,8 лет. Средний балл по шкале NIHSS у этих пациентов на момент поступления стационар составил 9,8. У 14 больных был поражен каротидный бассейн, у 3 – вертебробазилярный. Из патогенетических вариантов инсульта (в соответствии с критериями TOAST) выявлены атеротромботический (10 больных), кардиоэмболический (5), лакунарный (1), иной (1). У пациентов этой группы время от первых клинических проявлений до поступления в стационар составило в среднем 105 мин, от первых клинических проявлений до начала введения препарата – в среднем 140 мин.
После проведения тромболизиса у этой группы больных отмечалась четкая положительная динамика неврологических проявлений: при поступлении – 9,8 баллов по NIHSS, через 24 ч – улучшение неврологического статуса на 4,4 балла, на пятые сутки – на 6,3 балла по сравнению с исходным. У 4 пациентов зарегистрировано полное нивелирование неврологического дефицита. Отсутствие положительной динамики в связи с реокклюзией отмечено у 2 больных.
Мы обратили внимание, что у части пациентов наблюдается своеобразная динамика неврологических проявлений: с улучшением симптоматики в процессе и к концу тромболизиса, некоторым ухудшением в течение последующего часа (без подтвержденной реокклюзии) и вновь улучшением в последующие несколько часов. При детальном изучении этого вопроса мы обнаружили, что эти больные по тем или иным причинам не получали перед тромболизисом нейропротективной терапии, которая входит в алгоритмы ведения пациентов с инсультами.
Селективный интраартериальный тромболизис получили 6 пациентов (5 мужчин, 1 женщина), средний возраст – 57 лет. Время от клинической манифестации инсульта до начала введения препарата в среднем составило 270 мин. При поступлении неврологический статус по шкале NIHSS оценивался в 16,3 балла, в первые сутки после тромболизиса он улучшился на 3,8 балла, на пятые сутки – на 6,3 балла. Полное нивелирование неврологического дефицита произошло у 1 пациента, причем хотелось бы отметить, что у этого больного с грубейшими нарушениями речи и движений буквально «на игле» нормализовалась речь и разрешился парез. Из негативных результатов следует отметить отсутствие эффекта (в связи с тандемным стенозом) у 1 пациента и нарастание симптоматики (с фатальным исходом) также у 1 пациента. Худшие результаты интраартериального тромболизиса объясняются более тяжелым течением инсульта (более низким баллом по шкале NIHSS) и большим временем от начала заболевания до проведения терапии.
Следует отметить и возникшие сложности. Тромболитическая терапия у больных, для которых уже в первые часы инсульта возможна визуализация очага при МРТ в режиме FLAIR, совпадающая с данными режима DWI, к сожалению, является прогностически неблагоприятной. У пожилых пациентов были технические трудности проведения интраартериального тромболизиса в связи с системным атеросклерозом. У больных, получивших интраартериальный тромболизис, впоследствии часто развивается цефалгический синдром (до 90%), в ряде случаев – психомоторное возбуждение (до 40%), иногда – локальный отек головного мозга (до 30%), выраженность которого зависит от величины очага и времени реканализации. При тандемности поражения имело место отсутствие эффекта от тромболизиса.
Из осложнений возникали реокклюзия (у 2 пациентов), внутримозговая гематома после системного тромболизиса (у 1 больного с лакунарным инсультом) и на фоне интраартериального тромболизиса (у 1 пациента с микротравмированием артерии при проведении процедуры), анафилактический шок (у 1 больного), наружные кровотечения из десен, порез кожи (у 2 пациентов).

Таким образом, тромболитическая терапия с использованием Актилизе^® безусловно эффективна в лечении ишемического инсульта при условии жесткого соблюдения критериев отбора. Для максимально успешного применения тромболизиса необходим не формальный, а индивидуальный подход с учетом многих аспектов: обоснований выбора метода тромболизиса, характера окклюзирующего процесса, характера очага по данным МРТ, принципов нейропротекции и т.д.

Это предполагает прежде всего высокий профессионализм специалистов, оказывающих такую высокотехнологичную помощь, поэтому, несмотря на то что тромболитическая терапия постепенно входит в стандарты оказания медицинской помощи при инсультах, очень важно, чтобы ее проведением занимались не просто дежурные врачи, а специально обученная команда. Остается немало вопросов и сложностей, однако метод реально работает в практической неврологии, он должен развиваться и совершенствоваться.

Руководитель отделения реанимации и интенсивной терапии клиники нервных болезней им. М.И. Аствацатурова Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, доктор медицинских наук, профессор Игорь Алексеевич Вознюк (г. Санкт-Петербург) представил опыт применения тромболитической терапии в «северной столице» России.
– Ишемический инсульт у жителей Санкт-Петербурга возникает с частотой приблизительно 5 новых случаев на 1 тыс. населения в год, что по официальным данным составляет приблизительно 26 тыс. случаев в год. При этом не менее 35% пациентов погибают в острый период заболевания, почти 50% – к концу первого года. Инвалидность вследствие инсульта достигает 3 на 10 тыс., а 40% из этих пациентов полностью зависят от окружающих. Почти половина всех жителей города – 2,3 млн – люди старше 40 лет, а после этого возраста с каждым десятилетием частота инсультов удваивается.
Проблема цереброваскулярных катастроф особенно актуальна для Санкт-Петербурга в связи с особенностями географического расположения и климата: частая и резкая смена погоды, высокая влажность, низкая средняя температура, особенно в зимние месяцы, малое количество сухих солнечных дней способствуют ухудшению состояния метеочувствительных больных с сердечно-сосудистой патологией, развитию у них острых нарушений мозгового кровообращения. Следует отметить, что максимальное число обращений по поводу инсультов в городе отмечается в феврале-марте – 150 человек в сутки (в среднем в сутки в течение года – 65). Кроме того, в Санкт-Петербурге есть специфическая сложность организации адекватной помощи при инсультах: в городе имеется более 20 разводных мостов, которые в ночное время затрудняют своевременную транспортировку больных в стационары.
Военно-медицинская академия стала первым учреждением Санкт-Петербурга, где при ишемическом инсульте был проведен тромболизис. В настоящее время этот метод успешно внедряется в ряде многопрофильных стационаров и специализированных учреждений города.
Мы считаем, что вопросы оказания помощи при инсультах – проблема, прежде всего организационная. Налаживание современного лечения инсультов с помощью тромболитической терапии в Санкт-Петербурге стало возможным в течение последнего года, когда была продумана и разработана четкая система организации помощи таким больным.

Получение первичной информации о пациенте – залог успеха на первом этапе оказания помощи.

Такую информацию получить зачастую очень сложно, поскольку население крайне низко осведомлено о проблеме инсультов, и обычно люди без медицинского образования не знают, какие признаки требуют немедленного обращения в службу скорой помощи. Быстрее и точнее всего первичная информация при внутрибольничных случаях инсультов. Однако наибольшая доля первичной информации поступает от родственников больных или окружающих.
Немаловажно и то, кто будет оценивать первичную информацию – обычный врач скорой помощи или специалист-невролог. В Санкт-Петербурге имеется дистанционный консультативный центр неврологов, где круглосуточно дежурит команда специалистов, которые находятся в контакте с бригадами скорой помощи и при необходимости помогают уточнить диагноз, определить показания и противопоказания для госпитализации, участвуют в регулировании потока больных с инсультом между стационарами. Кроме того, в службе скорой помощи имеются собственные неврологические бригады. Таким образом, для большинства пациентов с предполагаемым инсультом уже на первом этапе оказания помощи организовано непосредственное или дистанционное участие специалистов. После поступления и оценки первичной информации, указывающей на развитие инсульта, больные в большинстве случаев транспортируются в отделения оказания неотложной помощи неврологического профиля. В среднем госпитализируется до 65% пациентов. В 6-35% случаев предполагаемый диагноз «инсульт» не подтверждается.
Поскольку далеко не во всех стационарах города возможен постоянный доступ к МРТ, КТ, лабораторной диагностике, была создана сложная система распределения койко-мест для пациентов, подлежащих тромболитической терапии, между разными стационарами. Круглосуточное дежурство соответствующих служб организовывается в разных стационарах в разные дни, благодаря чему ежедневно в городе двух койко-мест для тромболитической терапии при инсульте.
Вероятность проведения системного тромболизиса в Санкт-Петербурге и, соответственно, потребность в соответствующих койко-местах рассчитывается с учетом следующих данных: в первый час после начала инсульта в стационар поступают в среднем 10 человек в день (для тех, кто поступил позже, с учетом всех необходимых обследований и потенциальных задержек возможность своевременного тромболизиса существенно снижена), из них критериям отбора для тромболизиса обычно соответствуют 2-3. При этом предполагается, что ожидаемое время доставки пациента, которому может быть проведен тромболизис, чаще всего вечерне-ночное – после 19 часов.

Разумеется, тромболитическая терапия при инсульте может проводиться только в специализированных отделениях, которые способны обеспечить быстрое и полноценное обследование, включая нейровизуализационные методы, мониторинг витальных функций и неврологического статуса.

Ведение пациента подразумевает четкую и слаженную работу команды, состоящей из невролога, радиолога, анестезиолога-реаниматолога и специально обученной медицинской сестры. Хотя такой команды вполне достаточно, обычно в работе принимает участие большее количество людей, значительная часть которых обучается на рабочем месте. Помимо обучения на рабочем месте, подготовка персонала включает участие в общих научно-практических совещаниях для неврологов и выездных совещаниях в рамках российских и международных научно-практических конференций/конгрессов. Кроме того, для врачей-неврологов, работающих в службе скорой помощи, ежегодно проводится курс обучения неотложной неврологии.
После доставки в центр, где может быть выполнен тромболизис, пациент в сжатые сроки обследуется с участием специалистов лучевой диагностики, по результатам обследования может быть проведена тромболитическая терапия. Многие наши неврологи освоили построение карт нейровизуализационных методик и совместно с радиологами активно участвуют в оценке состояния пациента. Нейровизуализационный контроль осуществляется также через сутки после тромболизиса, благодаря чему оценивается эффективность проведенной реканализации и возможные осложнения терапии.
От начала внедрения методики в Санкт-Петербурге проведено 16 тромболизисов. Восстановление к 15-му дню имело место у 13 пациентов, при этом у 5 был выраженный остаточный неврологический дефицит, у 7 неврологический дефицит отсутствовал или был незначительным (4 пациента после лечения возобновили трудовую деятельность). Однако у 4 больных тромболизис осложнился внутримозговыми гематомами, и есть случаи летальных исходов (в острый период – у 1 пациента и у нескольких больных – в более поздние сроки).
Хотелось бы подробнее остановиться на опыте проведения тромболизиса на кафедре неврологии Военно-медицинской академии. На сегодняшний день наши специалисты осуществили 9 тромболизисов, при этом у 5 пролеченных отмечено очень хорошее восстановление неврологических функций, в 2 случаях сформировалась внутримозговая гематома, летальный исход был у 2 пациентов (в одном из случаев пациент умер от онкологического заболевания в поздний период, а в другом – от тромбоэмболии легочной артерии на фоне системного заболевания). Время «от двери до иглы» составляет от 55 до 105 мин.
Что касается особенностей процедуры тромболизиса, выполняемой на нашей кафедре, следует отметить использование различных методик нейровизуализации (что увеличивает время обследования), контроль восстановления кровотока с помощью допплерографии по методике, предложенной Андреем Александровым (Бирмингем, США), и комбинированное применение тромболитической терапии с нейропротективными вмешательствами.
В качестве примеров с благоприятным и неблагоприятным исходами хотелось бы привести два клинических случая. Первый из них: при поступлении пациента в возрасте 71 года неврологический статус оценивался в 19 баллов по шкале NIHSS, а после тромболизиса к 3-м суткам он восстановился до 9 баллов. На фоне лечения у этого больного имели место малое нарастание объема инфаркта мозга (с 21,5 до 30,2 см³), подтвержденная МРТ и ультрасонографическим исследованием реканализация, восстановление перфузии, благодаря чему зона ишемической полутени практически полностью восстановилась. Кроме того, у пациента не было геморрагических осложнений.
В качестве негативного, но весьма поучительного для клиницистов примера необходимо привести другой клинический случай. У пациента 68 лет, несмотря на применение тромболизиса, имели место отрицательная клиническая динамика (неврологический статус по NIHSS за трое суток изменился с 22 до 23 баллов), большое нарастание объема инфаркта (с 14,5 до 55,4 см³), сохранялись «стоп-кровоток» и перфузионные расстройства (хроническая полушарная олигемия), а также возникли геморрагические осложнения (внутримозговая гематома размером 27,5 см³). Причиной таких неудовлетворительных результатов было то, что, как выяснилось, у пациента имела место давно сформировавшаяся хроническая окклюзия внутренней сонной артерии, и то, что врачи при обследовании расценивали как гипоперфузию, связанную с тромбозом, оказалось обычным коллатеральным кровотоком. Таким образом, тромболизис в данном случае не был показан, поскольку был не в силах выполнить реканализацию. Это, к сожалению, невозможно было выяснить в условиях жесткого дефицита времени в первый час после госпитализации и обнаружилось только в результате наблюдения пациента в динамике. Однако больной выжил и в настоящее время (через год после выписки из стационара) жив, частично способен к самообслуживанию, общению, самостоятельному перемещению, хотя неврологический дефект остается значительным.
Резюмируя накопленный нами опыт, следует еще раз акцентировать внимание на значении правильной организации работы. Сотрудничество всех центров Санкт-Петербурга, выполняющих тромболизис, их слаженная и четкая работа в значительной степени помогает решать проблему успешного лечения пациентов с инсультом в городе. Принципиально важно, чтобы наибольшая нагрузка ложилась на такие учреждения, как Военно-медицинская академия, медицинская академия последипломного образования, медицинский университет, которые должны оценивать вариантность эффектов тромболитической терапии с научной точки зрения и рекомендовать наиболее целесообразные в тех или иных клинических ситуациях подходы для использования в рутинной практике ведения инсультов в обычных больницах города.
Заведующий нейрососудистым отделением Национального центра патологии мозгового кровообращения Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова, кандидат медицинских наук Олег Иванович Виноградов осветил возможности расширения «терапевтического окна» при тромболитической терапии по поводу ишемического инсульта.
– Основополагающим исследованием для имплементации методики системного тромболизиса в клиническую практику лечения ишемического инсульта явилось исследование NINDS. Оно ориентировалось на «терапевтическое окно» длительностью в 3 ч от момента развития симптомов до момента начала тромболизиса. Это было рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование, включившее 624 пациента. По результатам этого исследования, несмотря на большую частоту симптомных внутримозговых кровоизлияний при тромболизисе (6,4 vs 0,6% в группе плацебо, р<0,001) и отсутствие достоверных различий по летальности (17 при тромболизисе vs 21% в группе плацебо, р=0,3), применение rt-PA в дозе 0,9 мг/кг (10% – болюсно в течение 1 мин, далее инфузия в течение 60 мин) обусловило достоверное увеличение степени функционального восстановления – на 30% в группе тромболизиса по сравнению с плацебо. Кроме того, в группе rt-PA по сравнению с плацебо отмечены значительно лучшие исходы через 6 и 12 мес, в т. ч. более высокая выживаемость больных.
Таким образом, в настоящее время системный тромболизис при ишемическом инсульте, проведенный в рамках 3-часового «терапевтического окна», признан единственным методом специфической терапии инсульта, эффективность и безопасность которого доказаны. Это подтверждает включение методики системного внутривенного тромболизиса в рекомендации Европейской инициативной группы по инсульту (EUSI 2003), руководство по лечению ишемического инсульта у взрослых Американской ассоциации сердца и Американской ассоциации инсульта (AHA/ASA 2007), клинические рекомендации Всероссийской организации неврологов (2007).
К сожалению, тромболизис выполняется не так часто, как следовало бы. По данным 1999-2001 гг., внутривенный тромболизис в те годы проводился в 0,6% случаев, интраартериальный – в 0,07%. В специализированных учреждениях эти показатели были больше, но ненамного, составляя 1,4 и 0,3% соответственно. Сейчас частота проведения тромболизиса при инсультах несколько повысилась и в специализированных учреждениях достигла в среднем 5%, однако и это – крайне низкий уровень.
Одна из наиболее существенных причин столь редкого проведения тромболизиса – узкое «терапевтическое окно», которое составляет всего лишь 3 ч от времени появления симптомов. В связи с этим многие последующие исследования были направлены на то, чтобы изучить возможность расширения «терапевтического окна» для тромболитической терапии при ишемическом инсульте.
В исследовании European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS I, 1995) рассматривалось «терапевтическое окно» длительностью от 0 до 6 ч. Авторы исследования использовали более агрессивную схему проведения тромболизиса, чем в NINDS, – Актилизе^® вводили в дозе 1,1 мг/кг. Исследование было прекращено преждевременно в связи с высокой частотой (19,8%) симптомных внутримозговых кровоизлияний.
В исследовании ECASS II (1998) рассматривался тот же временной интервал, однако использовались стандартные доза и схема введения тромболитика (0,9 мг/кг). По результатам этого исследования достоверные различия по степени функционального восстановления между группами тромболитической терапии и плацебо отсутствовали.
Исследование Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke – ATLANTIS (1999) – изучало «терапевтическое окно» длительностью 3-5 ч. Использовали обычную схему тромболитической терапии. Результаты исследования были незначительно лучше в группе тромболизиса, однако статистически значимые различия между исходами в группах тромболитической терапии и плацебо отсутствовали. Наряду с этим в группе тромболитической терапии была значимо выше частота внутримозговых геморрагических осложнений – как асимптомных (11,3 vs 4,2%), так и симптомных (6,7 vs 1,3%). Смертность больных в течение 90 дней также была выше в группе тромболизиса (10,9 vs 6,9%).
Метаанализ этих трех исследований показал, что эффективность тромболитической терапии тесно коррелирует с началом лечения: в первые 90 мин от дебюта острого неврологического дефицита ее проведение максимально благоприятно, в интервале от 90 до 180 мин эффективность тромболизиса остается на достаточно высоком уровне, но самым важным выводом этого метаанализа стало то, что вероятность благоприятного исхода сохраняется в промежутке от 3 до 4 ч, хотя и существенно снижается.
В настоящее время проводится исследование ECASS III, в котором изучают «терапевтическое окно» длительностью от 3 до 4 ч с использованием стандартной схемы проведения тромболитической терапии. Исследование продолжается и, возможно, по его завершению можно будет судить о целесообразности расширения «терапевтического окна» до 4 ч.
Возможно ли проведение системного тромболизиса у больных с ишемическим инсультом за рамками 4-часового «терапевтического окна»? Пилотное двойное слепое рандомизированное многоцентровое контролируемое исследование Echoplanar Imaging Thrombolysis Evaluation – EPITHET-Pilot – было инициировано с целью оценки безопасности и эффективности тромболитической терапии в 3-6-часовом «терапевтическом окне» у пациентов с ишемическим инсультом, у которых по данным перфузионной и диффузионной МРТ сохранена пенумбра. Оригинальная идея заключается в том, что в случае несоответствия зоны пенумбры зоне некроза реканализация окклюзированной артерии позволит восстановить нейроны в области пенумбры.
По предварительным результатам исследования уже сейчас можно сделать определенные выводы: во-первых, перфузионная МРТ достоверно идентифицирует пенумбру; во-вторых, диффузионная МРТ достоверно идентифицирует зону некроза и коррелирует с окончательными размерами инфаркта мозга и клиническими исходами; в-третьих, данные перфузионной МРТ могут быть использованы как предиктор исходов в ишемизированной ткани. Исследование подходит к завершению, после чего, возможно, будут приняты рекомендации по расширению «терапевтического окна» для проведения тромболизиса у пациентов с ишемическим инсультом до 6 ч и определены критерии для тромболитической терапии в интервале от 3 до 6 ч от развития инсульта.
Кроме того, возможно, что «терапевтическое окно» будет расширено при использовании других тромболитиков. В исследовании DIAS (Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke) выявлена весьма высокая эффективность и безопасность нового тромболитика десмотеплазы. В связи с полученными результатами инициировано исследование DIAS-2, где изучали перспективы применения десмотеплазы (в дозах 90 и 125 мкг/кг) в интервале от 3 до 9 ч после развития инсульта. Результаты этого исследования озвучены в мае нынешнего года. Согласно им по уровню клинического улучшения различий между двумя группами тромболитика и группой плацебо не было, а по уровню летальности в группе, где десмотеплазу вводили в более высокой дозе, получены крайне неблагоприятные результаты (для группы, у пациентов которой применяли десмотеплазу в дозе 90 мкг/кг, существенных отличий от плацебо не было).
Что касается интраартериального тромболизиса, то его эффективность и безопасность была доказана в исследовании Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism II – PROACT II (1999). В нем установлено, что селективное введение проурокиназы в зону окклюзии пораженной артерии у больных с ишемическим инсультом эффективно в рамках 6 ч от начала инсульта. Реканализация при использовании интраартериального тромболизиса составляла 66% против 18% спонтанной реканализации в группе плацебо. В группе тромболизиса отмечались хорошие функциональные исходы через 90 дней (40 vs 25%). Хотя частота внутримозговых геморрагий была выше в группе тромболизиса (15,4 vs 7,1%), смертность в контрольной группе почти в два раза превышала таковую в группе тромболитической терапии (42,9 vs 26,9%).
Метаанализ 27 исследований, в которых оценивалась эффективность и безопасность интраартериального тромболизиса (R.C. Lisboa et al., 2002), подтвердил, что в группе тромболитической терапии чаще по сравнению с плацебо отмечались лучшие функциональные исходы (41,5 vs 23%). И хотя частота симптомных внутримозговых кровотечений в группе тромболизиса была выше (9,5 vs 3%), смертность была больше в контрольной группе (40 vs 27,2%).
!Таким образом, «терапевтическое окно» тромболитической терапии при инсульте может быть расширено до 6 ч при использовании методики селективного интраартериального введения тромболитика непосредственно в зону окклюзии.

В заключение следует подчеркнуть, что тромболитическая терапия является высокоэффективным и безопасным методом при ишемическом инсульте. В настоящее время одним из наиболее существенных ограничений широкого применения этой методики в рутинной практике представляются узкие рамки «терапевтического окна». В связи с этим необходимы дальнейшие исследования для внедрения в практическую неврологию методик тромболизиса с расширенным «терапевтическим окном».

В заключительном слове председатель симпозиума – член-корреспондент РАМН, заведующая кафедрой фундаментальной и клинической неврологии, нейрохирургии ГОУ ВПО РГМУ, доктор медицинских наук, профессор Вероника Игоревна Скворцова – отметила, что российским неврологам в ближайшее время предстоит начать реализацию Федеральной противоинсультной программы, важным компонентом которой является внедрение новых технологий лечения ишемического инсульта. Создаваемые в рамках этой программы центры и отделения будут специально оснащены для адекватного ведения больных, подлежащих тромболитической терапии. В частности, все соответствующие отделения получат современные компьютерные томографы и ультрасонографическую аппаратуру. Данные будут регистрироваться в цифровом виде для возможности передачи информации в региональные центры.
Однако оснащение аппаратурой и обеспечение тромболитиками – далеко не единственное условие успеха программы. Необходимо четко понимать, что в проблеме спасения мозга критически важным является фактор времени, поэтому по всем протоколам обследования и лечения больных время до начала тромболизиса следует максимально сокращать. В борьбе за уменьшение времени от развития инсульта до начала работы с пациентом следует обратить особое внимание на сотудничество специалистов инсультных центров и отделений с местной службой скорой медицинской помощи, прежде всего с близлежащими подстанциями. Кроме того, большую роль играет внутренняя организация работы стационара, правильное планирование которой позволит максимально уменьшить время «от двери до иглы». В европейских клиниках научились добиваться, чтобы это время составляло всего четверть часа; подобный опыт следует перенимать и российским неврологам. В этом отношении наибольшее значение имеет обученность персонала, слаженная и точная работа всех звеньев внутригоспитальной помощи.

Подготовила Ирина Старенькая