27 березня, 2015
Причины развития резистентной эпилепсии и основные принципы ее лечения
Если мне необходимо показать студентам пациента, которому совершенно не помогает никакое лечение, то я демонстрирую историю болезни эпилептика…
Holmes, XIX век
Эпилепсия — одно из наиболее распространенных заболеваний центральной нервной системы. В мире проживают 40-50 млн. больных эпилепсией, в Украине — около 500 тыс. Социальная значимость проблемы определяется распространенностью эпилепсии, возможностью развития у 1/3 больных при недостаточном лечении изменений личности, психики, необходимостью длительного приема антиэпилептических препаратов, необходимостью решения социально-правовых вопросов.
На современном этапе в целом прогноз эпилепсии относительно благоприятный. В 50-60% случаев 20 лет спустя после первого приступа при адекватном лечении имеет место ремиссия, около 50% из этих лиц не принимают противосудорожные препараты.
Цель лечения эпилепсии заключается в следующем: избавление от припадков, сведение до минимума побочных действий лекарственных препаратов, восстановление социального функционирования, предупреждение или устранение психических расстройств, содействие здоровому образу жизни без медикаментов и без припадков. К сожалению, желаемый результат достигается лишь у половины больных. В 20-30% случаев прекращение припадков наблюдается лишь при использовании антиэпилептических препаратов (АЭП) в дозах, вызывающих существенные побочные эффекты. И это может быть еще приемлемо в качестве платы за избавление от эпилептических припадков при выраженной задержке психомоторного развития на фоне органического поражения головного мозга, при отсутствии реальной перспективы существенного улучшения общего нервно-психического и социального статуса перспективы излечения больного. Но, более того, в 20-25% случаев медикаментозное лечение вообще неэффективно. В таких случаях приходится ограничиваться минимальной медикаментозной противоэпилептической терапией, позволяющей снизить число и степень выраженности только тяжелых припадков или предотвратить развитие эпилептического статуса.
Резистентной, или некурабельной, называют эпилепсию, при которой тяжесть и частота припадков, неврологические и психические нарушения или побочные действия АЭП не поддаются удовлетворительной коррекции и не приемлемы для больного.
В зависимости от конкретного социально-медицинского контекста степень неприемлемости терапии может быть разной при одной и той же объективной неврологической и клинической картине. В связи с этим само понятие некурабельной эпилепсии следует рассматривать как определенную ситуацию, подлежащую той или иной коррекции. Необходимо учитывать широкий диапазон переменных, определяющих это понятие, под него попадают гетерогенные синдромы, имеющие различный прогноз и требующие в каждом конкретном случае своего подхода.
В развитии резистентности эпилепсии существуют определенные возрастные зависимости, причем один пик приходится на младенчество и раннее детство, второй — на подростковый и юношеский возраст. Связано это с особенностями синаптической организации. Поэтому какой-либо препарат, неэффективный в раннем возрасте, может оказаться эффективным в более старшем. Кроме того, когнитивные дефекты, обусловленные эпилепсией, зависят от зрелости и степени формирования тех или иных систем в мозге.
Одни и те же формы заболевания в зависимости от этиологии могут иметь разный прогноз в плане эффективности медикаментозной терапии. Первостепенной задачей является тщательное обследование больного.
Формы и причины неподдающихся лечению эпилепсий можно представить следующим образом.
- Тяжелые эпилепсии младенчества и детства:
- припадки новорожденных как проявление тяжелой органической энцефалопатии (аномалии развития, пре- и перинатальные поражения, тяжелые внемозговые органные поражения, нарушения метаболизма);
- ранняя эпилептическая энцефалопатия с паттерном «вспышка-подавление»;
- синдромы Уэста и Леннокса-Гасто;
- хроническая прогредиентная epilepsia partialis continua детского возраста, энцефалит Расмуссена;
- синдром эпилептической афазии Ландау-Клеффнера.
- Резистентные симптоматические эпилепсии:
- вследствие дизонтогенетических церебральных нарушений;
- вследствие резидуально-органических нарушений с парциальными комплексными и вторично-генерализованными припадками;
- при прогрессирующих (актуальных) неврологических заболеваниях (энцефалиты, прионовые заболевания, неоплазма и др.).
- Неэпилептические припадки.
- Нерациональное лечение АЭП.
- Непереносимость АЭП, обусловленная неврологической или соматической патологией.
- Нарушения терапевтического режима, социальное и семейное неблагополучие.
Надо отметить, что основную часть некурабельных эпилепсий составляют формы, резистентные к определенному препарату, или стратегии лечения. В наиболее общем плане понятие «резистентности» следует относить к конкретному препарату или конкретной стратегии лечения. И, в этом аспекте, понятие истинной (абсолютной) «резистентности» зачастую уравнивается с понятием «неэффективности лечения» или «относительной резистентности», обусловленной рядом причин субъективного характера.
Резистентность может быть относительной, условной и абсолютной. Под относительной понимают резистентность, связанную с неудачным подбором препарата, нарушением режима лечения, воздействием неблагоприятных факторов. Нередко больной с таким диагнозом получает неоправданно массивную терапию, что обусловливает полипрагмазию, или же имеет место необоснованная замена препарата. Чем длительнее пациент получает нерациональную фармакотерапию, тем большая вероятность и степень развития у него реальной фармакорезистентности вследствие ятрогенных изменений чувствительности нейротрансмиттерных рецепторов.
Об условной резистентности говорят, когда применение двух основных препаратов первого выбора для данной формы эпилепсии в моно- или комбинированной терапии неэффективно. Условной границей некурабельности чаще всего принимают 4 и более обременительных для больного припадка в месяц. В такой ситуации адекватным является назначение новейших препаратов или дополнительной терапии.
Абсолютная резистентность предполагает неэффективность любых комбинаций препаратов, включая «новые», в максимальных дозировках (подтвержденных исследованием плазмоконцентрации). Около 30% из неподдающихся лечению эпилепсий резистентны к любым медикаментам.
Следует остановиться на наиболее часто допускаемых терапевтических ошибках, которых можно избежать. К ним относятся: неправильная оценка типа приступов (по данным британских экспертов, до 35% высококвалифицированных специалистов расходятся во мнениях при оценки типа приступа); переоценка результатов инструментального обследования без учета клинических данных и назначение АЭП в целях так называемой «профилактики эпилепсии», т.е. при отсутствии эпилептических приступов; комбинация нескольких лекарственных препаратов без предварительной оптимально дозированной монотерапии или начало лечения с препаратов второй очереди; сохранение высокой суточной дозы АЭП при отсутствии клинического эффекта; лечение низкими дозами АЭП; применение препаратов, активирующих эпилептогенез; неоправданно быстрая отмена АЭП после достижения ремиссии.
Продолжительность лечения с момента наступления ремиссии индивидуальна и составляет 2,5-4 года. Более продолжительная терапия у детей не является прогностически более благоприятной. Продолжительная противосудорожная терапия у взрослых способствует улучшению прогноза. Вопрос о скорости отмены лечения зависит от формы эпилепсии и особенностей конкретного АЭП. Очень высок риск рецидива (до 85%) при юношеской эпилепсии пробуждения с большими тонико-клоническими приступами, также при симптоматических эпилепсиях с комплексными парциальными припадками. Предиктором высокого риска являются миоклонические, тонические и атонические пароксизмы. Нельзя отменять лечение в период гормональной перестройки (пубертатный возраст).
С целью преодоления медикаментозной резистентности, в первую очередь, необходимо уточнить диагноз, т.к. приблизительно 20% больных, получающих противоэпилептическую терапию, страдают неэпилептическими припадками. Необходимо провести детальное исследование, включающее клинические, электроэнцефалографические и нейровизуализационные методы. При подтверждении эпилептического генеза приступов исследуется возможность наличия актуальной церебральной патологии (опухоль, энцефалит, генетическое заболевание, метаболические нарушения) и проводится ее дифференцированное патогенетическое лечение. Если речь идет о резистентной эпилепсии на фоне резидуальной мозговой патологии, то уточняется форма заболевания и пересматривается терапевтическая тактика.
При лекарственной непереносимости или когда препарат подобран правильно, но эффект недостаточен, а наращивание дозы по каким-либо причинам невозможно, часто дает положительный эффект переход на другую коммерческую форму препарата.
Если врач уверен, что больной страдает эпилепсией, но не может точно определить форму припадка и не имеет возможности уточнить диагноз, то лечение следует начинать с вальпроата. Препараты вальпроевой кислоты эффективны при всех типах приступов, при этом не оказывают на них провоцирующего влияния.
Механизм действия вальпроатов заключается в повышении уровня ГАМК, что обусловлено ингибированием ГАМК-трансаминазы, активацией декарбоксилирования глютаминовой кислоты, ингибированием дегидрогеназы сукцинового семиальдегида. Они активируют через ГАМК-ергическую систему постсинаптическое торможение, снижают потенциал деполяризации, блокируя вольтажчувствительные натриевые каналы, воздействуют на кальциевые Т-каналы. Натриевая и кальциевые соли вальпроевой кислоты имеют некоторые фармакокинетические различия, что обусловлено особенностями их биохимических превращений в организме.
Вальпроат кальция (Конвульсофин) всасывается быстрее и с меньшим стандартным отклонением (t max составляет 2,3±0,9, а для натриевой соли 4,2 ±4,3 часов); кривая всасывания с достижением максимальной концентрации кальциевой соли вальпроевой кислоты имеет несколько более низкое плато, но с незначительным стандартным отклонением (53,8 ±10,3 мг/мл, а для натриевой — 57,1 ±13,8 мг/мл). Фармакокинетика Конвульсофина существенно зависит от того, применяется препарат в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами. Удачна его комбинация с такими препаратами, как сукцинимиды и бензодиазепины, при этом потенцируется терапевтический эффект. Эффективна комбинация с ламотриджином или топироматом. Аспирин замедляет метаболизм вальпроатов. Одновременный их прием со снотворными, седативными средствами, нейролептиками, антидепрессантами, в том числе ингибиторами МАО, приводит к усилению действия последних, что иногда требует коррекции дозировки. Не влияет на фармакокинетику оральных контрацептивов. Конвульсофин при применении средних терапевтических дозировок хорошо переносится, побочные эффекты поддаются удовлетворительной коррекции. С целью своевременной диагностики и предотвращения побочных эффектов необходимо постепенное наращивание эффективной терапевтической дозы, а также комплексное клинико-лабораторное исследование пациентов перед назначением препарата и в процессе лечения. Более высокая терапевтическая безопасность применения Конвульсофина объясняется меньшим стандартным отклонением кинетических параметров, по сравнению с другими производными вальпроевой кислоты.
После уточнения диагноза и подбора соответствующего АЭП отсутствие контроля над припадками является показанием для дальнейшего повышения дозировок (срок достижения равновесной концентрации 5 периодов полувыведения). При отсутствии признаков интоксикации целесообразно повышать дозу до максимально переносимой. Монотерапия максимально переносимыми дозами АЭП эффективна у 40-50%, а средними дозами — менее чем у 1/3 пациентов. Замена АЭП предусматривает выбор другого препарата из той же группы, а затем препаратов резерва.
Резистентность к монотерапии является показанием для комбинации АЭП. Не следует забывать, что политерапия в результате фармакокинетического взаимодействия может приводить к снижению терапевтического эффекта и развитию симптомов острой интоксикации на один из препаратов, который ранее хорошо переносился. Кроме того, могут нарушаться механизмы действия препаратов в области рецепторов (фармакодинамическое взаимодействие), при этом уровень активных веществ в крови существенно не меняется.
Назначение препаратов, нивелирующих побочные эффекты, и нейрометаболических средств, особенно при ухудшении течения заболевания, часто позволяет без особых осложнений наращивать дозировки АЭП, а иногда и обойтись прежней дозировкой.
Дополнительная медикаментозная терапия может включать дофаминергические препараты, антиоксиданты (токоферол, витамин С, каротиноиды, унитиол), препараты метаболического действия (цитохром С, Актовегин, Солкосерил, витамины группы В, АТФ, милдронат, глиатилин, пантогам и др.), мембранопротекторы и мембраностабилизаторы (Эссенциале, Липостабил, прапараты магния и др.), блокаторы кальциевых каналов.
Как следующий этап преодоления фармакорезистентности эпилепсии можно рассматривать немедикаментозные методы лечения, среди которых психотерапия, иглорефлексотерапия, кетогенная диета, стимуляция блуждающего нерва, нейротрансплантация фетальных тканей и оперативное лечение. Далеко не всем больным эпилепсией показано хирургическое вмешательство, основными критериями отбора служат: неэффективность адекватной медикаментозной терапии и значительная социальная дезадаптация в результате эпилептических приступов; наличие операбельных структурных аномалий, идентифицированных МРТ с подтверждением, что причиной эпилептических припадков является визуализированный дефект (соответствующие эпилептические паттерны на ЭЭГ, совпадающие по локализации с морфологическими изменениями); отсутствие значительных психических и неврологических нарушений, не связанных с приступами; низкий риск развития неврологического дефицита после операции и возраст до 45 лет.
Надо сказать, что эффективность оперативного лечения составляет от 70-80 до 30-50% и зависит от характера морфологического дефекта и его локализации.
К сожалению, и в настоящее время лечение эпилепсии остается достаточно сложной проблемой. Врачи имеют широкий выбор препаратов и методов для лечения эпилепсии, достаточно успешно борются с припадками. Однако никакие из инноваций последнего столетия не достигли окончательной цели — излечения эпилепсии как болезни. Только долгосрочная комплексная лечебная программа с учетом не только медицинских, но и социально-правовых аспектов эпилепсии может быть перспективной.