27 березня, 2015
Применение современных макролидов в педиатрической практике
Международным союзом за рациональное использование антибиотиков (APUA) зарегистрировано 15 групп антибактериальных препаратов, которые включают 109 генерических наименований, имеющих более 600 торговых названий. Среди препаратов специфической направленности особое место занимают макролиды, являющиеся одними из сильнейших бактериостатических средств. Макролидные антибиотики получили название из-за наличия в молекуле макроциклического лактонного ядра, связанного с одним или несколькими углеводными остатками.
Первый антибиотик группы макролидов — эритромицин был синтезирован в 1952 году и по настоящий день широко применяется в клинической практике для лечения инфекций дыхательных путей, кожи и мягких тканей. Его использование в педиатрии ограничивается горьким вкусом, большой частотой нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, а также низкой биодоступностью и неудобной кратностью приема. Несмотря на это, макролидные антибиотики в течение нескольких десятилетий были представлены в клинике почти исключительно эритромицином (эритромицин А) и олеандомицином.
В 80-90-х годах ХХ века резко возросло внимание к макролидам, что было обусловлено значительными успехами фармацевтической промышленности. Не так давно разработаны новые макролидные антибиотики: рокситромицин, мидекамицин, диритромицин, кларитромицин и азитромицин. Эти препараты отличаются от эритромицина улучшенной фармакокинетикой, более низкой частотой побочных эффектов, высокой активностью против некоторых возбудителей и сниженной способностью взаимодействовать с другими препаратами. Создание современных макролидов совпало по времени с интенсивным изучением внутриклеточных возбудителей. Клиницисты по достоинству оценили свойство новых макролидов накапливаться внутри клетки, их активность против микоплазм, хламидий, легионелл. Наступил период «ренессанса» для препаратов этой группы, особенно в педиатрической практике, где они завоевывают популярность из-за безопасности, удобства применения, высокой эффективности, быстрого влияния на основные симптомы заболевания. Макролидные антибиотики стали препаратами выбора при лечении внебольничных инфекций верхних и нижних дыхательных путей и многих других заболеваний и серьезно конкурируют с пенициллинами и цефалоспоринами.
Рост заболеваний урогенитального тракта, передаваемых половым путем, среди лиц детородного возраста обусловлен существенным увеличением внутриутробных инфекций (ВУИ), вызываемых внутриклеточными патогенами: хламидиями, микоплазмами и другими возбудителями. Поскольку клиническая картина ВУИ в первые часы и дни после рождения ребенка имеет симптоматику, во многом сходную с таковой при гипоксическом повреждении, то диагностика их нередко вызывает определенные трудности. При осложненном течении раннего неонатального периода в большинстве случаев назначают антибактериальную терапию: полусинтетические пенициллины, аминогликозиды, цефалоспорины или их комбинации. Однако увеличение медикаментозной резистентности многих микроорганизмов к пенициллинам и цефалоспоринам, как и опасность развития осложнений, связанных с использованием аминогликозидов, особенно у недоношенных детей, диктуют необходимость индивидуального подхода к выбору антимикробной терапии с учетом этиологии и характера возбудителя, вызвавшего воспалительный процесс у матери и, следовательно, с наибольшей вероятностью являющегося причиной инфекционного процесса у ребенка. Это важно еще и потому, что отсутствие адекватной этиотропной антибиотикотерапии при внутриутробном инфицировании хламидиями ведет к формированию так называемых L-форм возбудителя, способных длительно персистировать в организме и продолжать свой цикл развития после устранения трансформирующего агента. Так, среди детей, инфицированных внутриутробно хламидиями и получавших в раннем неонатальном периоде ампициллин и/или аминогликозиды, персистенция хламидий на первом году жизни выявлена в 86,7% случаев (Е. Н. Патрушева и соавт., 1993).
В последние годы в связи с внедрением новых методов диагностики хламидийной инфекции у новорожденных появилась возможность раннего назначения этиотропной терапии, в частности современных макролидов. Их преимущество в способности проникать внутрь клетки, достигать высоких концентраций в инфицированных тканях и влиять на бактериальные рибосомы, подавляя биосинтез белков чувствительных штаммов микроорганизмов. Многие из них (азитромицин, Ровамицин, Рулид) нашли применение в педиатрической практике, но в раннем неонатальном периоде еще не использовались. И. И. Евсюкова и соавт. (1998) рекомендуют применять азитромицин () с учетом его следующих преимуществ. Во-первых, препарат характеризуется широким спектром антимикробного действия, включая не только внутриклеточные микроорганизмы (хламидии, микоплазмы), но и грамположительные (стрептококки, стафилококки и другие), грамотрицательные (кишечные палочки, энтеробактерии, клебсиеллы), анаэробные (за исключением Bacteroides spр.). Имеются сведения об эффективности препарата при лечении инфекций, вызванных сальмонеллами и синегнойной палочкой. Во-вторых, сравнение микробиологической активности азитромицина и других макролидов показало, что в отношении ряда возбудителей его минимальная подавляющая концентрация (МПК) значительно ниже.
Всасывание препарата происходит быстро, максимальная концентрация в плазме достигается через 2-4 часа. Азитромицин проникает из плазмы в ткани, причем значительная его часть поглощается полиморфноядерными лейкоцитами и макрофагами, транспортирующими и высвобождающими его в зоне бактериального воспаления. Период полувыведения составляет 68 часов, поэтому терапевтические концентрации препарата сохраняются в инфицированных тканях в течение 5-7 дней после приема последней дозы (Nahata, 1995); 50% препарата выделяется с желчью в неизмененном виде и всего 6% выводится почками.
Незначительное количество азитромицина подвергается печеночной трансформации. В связи с этим препарат не влияет на метаболизм других лекарственных средств, осуществляющийся системой цитохрома Р450 (в частности, теофиллина), что исключает необходимость коррекции дозы одновременно вводимого препарата. Связывание азитромицина с белками плазмы слабое (7-12%), что имеет немаловажное значение при его применении в раннем неонатальном периоде.
Использование азитромицина в педиатрической практике выявило еще один положительный аспект — низкая частота побочных эффектов: сыпь, тошнота, диарея (Hopkins, Williams, 1995). Кроме того, суспензия азитромицина приятна на вкус, легко дозируется и разводится до необходимой консистенции, что позволяет вводить ее через зонд при отсутствии у ребенка сосательного рефлекса. Существенное значение имеет и тот факт, что препарат вводится один раз в сутки, курс лечения всего 3-5 дней (Flcnar et al., 1996). Это позволяет продолжить его в амбулаторных условиях, например, в случае легкой или латентной формы внутриутробной хламидийной инфекции.
И. И. Евсюкова и соавт. (1998) провели клиническую оценку эффективности азитромицина у 106 новорожденных различного гестационного возраста, получавших препарат в течение 5 дней по следующей схеме: в первый день однократно в дозе 10 мг/кг, в последующие 4 дня — по 5 мг/кг. Все дети получали витамины А, С, Е, глютаминовую кислоту, интерферон, иммуноглобулины, при необходимости — симптоматическую и инфузионную терапию.
Диагноз ВУИ хламидийной этиологии поставлен 64 детям, М. hominis и Ur. urealyticum выявлены у 4, Е. coli — у 2 новорожденных. В 36 случаях этиология ВУИ не была установлена, хотя по клинической картине у 31 из них не исключалась хламидийная этиология.
Только азитромицин получали 63 ребенка, из них 35 — с 1-3-го дня жизни, при тяжелом течении заболевания антибиотикотерапию начинали с первых часов жизни. 33 детям ампициллин назначали в течение 5-7 дней, который заменили азитромицином в связи с отсутствием явного клинического эффекта [10] или после обнаружения C. trachomatis. 10 детям с тяжелой дыхательной недостаточностью, получающим оксигенотерапию с помощью искусственной вентиляции легких и/или повышенного давления на выдохе, введение азитромицина начинали со 2-3-го дня жизни в комплексе с гентамицином в течение первых 5 дней жизни.
Уже на 2-3-й день лечения азитромицином практически у всех детей (94,4%) отмечался положительный клинический эффект. Он выражался в улучшении общего состояния, прежде всего за счет нормализации функций ЦНС, прекращения срыгиваний, в прибавке массы тела, появлялся сосательный рефлекс или возрастала активность сосания. Физикальные изменения в легких исчезали к 3-4-му дню приема препарата. К этому сроку состояние всех детей оценивалось как удовлетворительное. Симптомы поражения сердечно-сосудистой системы исчезали постепенно. На 6-7-й день после начала лечения азитромицином у 10% детей выслушивался систолический шум в области сердца. Новорожденные хорошо переносили препарат, только у одного ребенка была повышенная степень выраженности токсической эритемы, что не потребовало отмены препарата. При микробиологическом обследовании 15 доношенных детей признаков дисбактериоза после окончания приема препарата у них не выявлено.
Катамнестическое изучение физического и психомоторного развития проведено у 54 детей в возрасте до года, у 16 — от 1 до 2 лет, у 9 — от 2 до 3 лет. У всех детей отмечено мезосоматическое гармоничное развитие, даже имевшие при рождении гипотрофию I и II степеней по массо-ростовым показателям к 6-му месяцу жизни соответствовали норме. 13,6% доношенных детей к этому сроку имели избыточную массу тела, но к году параметры их физического развития были нормальными. У 9 детей до года и у 4 в возрасте до 2 лет наблюдалась задержка психомоторного развития, у 5 — гипохромная анемия, у 5 — склонность к аллергическим реакциям. На первом году жизни 5 детей более трех раз перенесли ОРЗ. Что касается персистенции хламидий, то она выявлена только у 2 детей среди обследованных.
Полученные И. И. Евсюковой и соавт. (1998) данные свидетельствуют не только о высокой клинической эффективности азитромицина (Сумамеда) и отсутствии у новорожденных побочных реакций, но и о его безопасности. При хламидийной инфекции происходит элиминация возбудителя, что позволяет считать азитромицин препаратом выбора при лечении ВУИ, вызванных внутриклеточными микроорганизмами.
Н. Ф. Дорохова и соавт. (2001) изучали эффективность применения джозамицина (Вильпрафена) при фолликулярной ангине у детей. В этом исследовании 38 детей с ангиной (первая группа) получали Вильпрафен, 22 — эритромицин (вторая группа). Препараты назначали на 3-4-й день болезни при повышении температуры тела более 38°С. Микробиологическое исследование показало, что основными этиологическими факторами являются стафилококки и стрептококки. В первой группе эффект от терапии Вильпрафеном получен в течение 4-5 дней у 35 из 38 детей: на 2-й день нормализовалась температура тела и уменьшалась выраженность интоксикации, в 1-й день — число гнойных пробок на миндалинах, на 2-й день они полностью исчезли, на 3-4-й день снизился лейкоцитоз. У 3 больных положительная клиническая динамика отсутствовала, так как возбудители оказались нечувствительными к джозамицину. У 12 детей имелись сопутствующие аллергические заболевания (бронхиальная астма, атопический дерматит, аллергический ринит), но обострения их на фоне терапии не наблюдалось. Во второй группе терапия эритромицином оказалась эффективной у 12 из 22 детей, у 7 детей отмечены тошнота и боли в животе (Н. Ф. Дорохова и соавт., 2001).
Антибиотикотерапия занимает одно из ведущих мест в комплексе лечебных мероприятий при заболеваниях органов дыхания. Однако выбор антибиотика и пути его введения при различных бронхолегочных заболеваниях у детей представляют сложную задачу, несмотря на значительный арсенал антибиотиков.
До недавнего времени бензилпенициллин и полусинтетические пенициллины, вводимые парентерально на протяжении 7-10 дней, рассматривались как препараты выбора. Однако в 20-30% случаев такая терапия была недостаточно эффективной, даже при соблюдении всех требований режима введения (Beam et al., 1996).
Внедрение в повседневную клиническую практику принципа минимальной достаточности в лечении бактериальных инфекций у детей позволяет отказаться от инъекционных препаратов за счет применения высокоэффективных пероральных антибиотиков (Н. В. Белобородова, 1997).
Проблема эффективности и безопасности антибактериальной терапии, в том числе при инфекциях верхних дыхательных путей у детей, до настоящего времени не утратила своей актуальности, несмотря на все расширяющийся спектр антимикробных препаратов. Во многом это обусловлено изменениями этиологической структуры инфекционно-воспалительного процесса в слизистой оболочке респираторного тракта. Так, в работах В. К. Таточенко и соавт. (1981) отмечено абсолютное преобладание пневмококков в этиологии бронхитов и пневмоний у детей. В этиологии ангин, хронического тонзиллита и синуситов основное место отводилось стрептококкам и их сочетанию со стафилококками. Этим обосновывалась необходимость преимущественного применения в лечении заболеваний респираторного тракта антибиотиков пенициллинового ряда, а позже — цефалоспоринов (В. К. Таточенко и соавт., 1981; В. К. Таточенко, 1996).
В последние годы наряду с широко известными возбудителями, такими как b-гемолитический стрептококк группы А, пневмококк и гемофильная палочка, появились сообщения об этиологической роли внутриклеточных микроорганизмов (M. pneumoniae) и грамотрицательных кокков — Moraxella catarrhalis (В. В. Лисин, И. Е. Кореняко, 1988; Cotton et al., 1987; Freijd Anders, 1983; Ginsburg, 1987). Возросла роль так называемых внутриклеточных возбудителей — хламидий, микоплазм, а также гемофильной палочки, продуцирующей b-лактамазу, которые вызывают до 25-30% всех заболеваний.
В связи с этим особый интерес представляют данные многоцентровых исследований, проведенных в Италии. Они показали, что за последние 10 лет существенно возросла роль внутриклеточных возбудителей инфекционных заболеваний нижних отделов дыхательных путей у детей. До 1990 года C. pneumoniae практически не имела значения в этиологии заболеваний, а роль M. pneumoniae ограничивалась заболеваниями нижних дыхательных путей у детей школьного возраста. В настоящее время и C. pneumoniae, и M. pneumoniae являются непосредственными и довольно частыми (до 40% и более) причинами пневмоний, бронхитов и обструктивных синдромов у детей от 2 до 15 лет.
Г. А. Самсыгина и соавт. (1999) провели исследование роли внутриклеточных возбудителей (С. pneumoniae et trachomatis и М. pneumoniae et hominis) у 134 детей раннего возраста (от 10 дней до 4 лет) в этиологии острых бронхитов и пневмоний, которые явились показаниями для госпитализации детей. Тяжесть заболевания была обусловлена интоксикацией, дыхательной недостаточностью, а в половине случаев — развитием бронхообструктивного синдрома. Исследования основывались на определении антихламидийных и антимикоплазменных антител на 2-3-й неделе заболевания. Примерно у 15% обследованных выявлена острая хламидийная инфекция. Частота ее идентификации не зависела от возраста ребенка и колебалась от 9 до 20%.
Острая микоплазменная инфекция (М. pneumoniae et М. hominis) обнаружена в 32 и 30% случаев соответственно (причем, у части детей в ассоциации). Маркеры острой микоплазменной инфекции среди обследованных идентифицировали почти у 40% детей, причем, чем старше ребенок, тем чаще выявляли этих возбудителей (Г. А. Самсыгина и соавт., 1999). Полученные данные свидетельствуют о явном возрастании роли внутриклеточных микроорганизмов в развитии инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей у детей первых лет жизни.
Эти данные явились причиной пересмотра взглядов клиницистов на препараты первого ряда в лечении инфекций верхних дыхательных путей у детей.
В этой связи закономерен интерес клиницистов к группе новых полусинтетических макролидов, в частности, к азитромицину. Е. В. Андрющенко и соавт. (1999) провели оценку эффективности и безопасности трехдневного курса лечения азитромицином инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей у детей. Под наблюдением находилось 36 детей от 4 до 14 лет. У 10 из них диагностирован тонзиллофарингит, у 11 — средний отит и у 15 — риносинусит. Азитромицин назначали перорально в виде таблеток или суспензии из расчета 10 мг/кг массы тела в сутки 1 раз в день через 2 часа после еды в течение трех дней. Клиническая оценка состояния больных на 3-4-й день лечения показала, что у 31 ребенка лечение дало хороший результат (выздоровление), у 3 — удовлетворительный (улучшение) и у 2 — положительной динамики в течении заболевания не отмечено (1 больной — с перфоративным отитом и 1 — с риносинуситом). К 10-11-му дню лечения у большинства больных (97,3%) лечение привело к положительным результатам.
У больных с тонзиллофарингитом до начала терапии отмечались признаки выраженной интоксикации, лихорадка, ухудшение самочувствия, болезненность регионарных лимфоузлов, боль в горле, гиперемия и отечность небных миндалин, изменения воспалительного характера в гемограмме, у 8 из них — исходный незначительно повышенный уровень эозинофилов (до 6-8%). У 3 детей отмечалось нагноение фолликулов. На фоне применения азитромицина во всех случаях получен быстрый (в течение первых суток) положительный клинический эффект с нормализацией температуры тела. На 9-11-й день лечения патологических отклонений в статусе не выявлено ни у одного больного, показатели клинического анализа крови снизились до нормы, в том числе уровня эозинофилов. В данной ситуации нормализация уровня эозинофилов, возможно, могла быть отражением так называемого пробиотического эффекта макролидов, обусловленного их неантибактериальным противовоспалительным действием (Kobayashi et al., 1996; Miyatake et al., 1991).
У большинства детей со средним отитом достигнуты положительные результаты лечения азитромицином: к 3-4-му дню терапии клинические проявления заболевания купированы у 9 больных, у 1 сохранялась частичная регрессия местных проявлений заболевания, у 1 симптоматика была без существенных изменений, терапия у 2 пациентов с перфоративной формой отита и давностью заболевания более 10 дней была неэффективной.
5 пациентам проводилось бактериологическое исследование отделяемого из уха (у 3 — гнойного и у 2 — слизисто-гнойного характера). Ни в одном из случаев этиологически значимого возбудителя не выделено, но у всех пациентов по результатам нативной микроскопии предположили пневмококковую этиологию: количество грамположительных диплококков в капсулах более 10 в 10 полях зрения при наличии большого количества полинуклеаров. Полученные результаты совпадают с данными литературы, указывающими на выделение пневмококка в качестве этиологически значимого возбудителя у 41% детей с отитами (Jero, Karma, 1997). Неэффективность лечения азитромицином у 2 больных с перфоративным отитом позволяет предположить, что при длительности заболевания 10 дней и более в возникновении и поддержании патологического процесса участвует микробная ассоциация, в которой один из возбудителей может быть малочувствителен к данному препарату.
Трехдневный курс лечения азитромицином проведен у 15 больных риносинуситом, эффективность которого была достаточно высокой: выздоровление наступило у 13 больных, улучшение — у 2. Клинические результаты согласовывали с чувствительностью микробной флоры к данному препарату. При пневмококковой этиологии заболевания и выявленной высокой чувствительности этого возбудителя к азитромицину эффективность лечения во всех случаях расценивалась как клиническое выздоровление, удовлетворительный эффект отмечен у 2 больных, из секрета пазух которых выделен Н. influenzae, умеренно чувствительный к азитромицину. Переносимость препарата была хорошей, ни в одном из случаев не зарегистрировано побочных эффектов антибиотикотерапии. Отклонений в функции печени и почек, по данным биохимического исследования крови, не отмечено.
Таким образом, результаты проведенного Е. В. Андрющенко и соавт. (1999) исследования свидетельствуют о высокой клинической эффективности трехдневного курса лечения азитромицином при инфекциях верхних дыхательных путей у детей. Подтверждены хорошая переносимость и безопасность применения данного антибиотика. Прием препарата однократно в течение дня коротким курсом — простое и легко выполнимое назначение. Ни в одном из случаев режим антибиотикотерапии не нарушался, независимо от того, лечился больной в стационаре или амбулаторно. Продолжение в № 4 (65).