Персонифицированная терапия онкологических заболеваний: взгляд сквозь призму новейших достижений

В последнее десятилетие взгляды на диагностику и лечение онкологических заболеваний претерпели кардинальные изменения. Для принятия правильных клинических решений современный онколог должен располагать наиболее целостной картиной биологических особенностей конкретной опухоли. Бурное развитие молекулярной диагностики породило принципиально новый, персонифицированный подход в онкологии. Сегодня он настолько важен, что принцип «от мультидисциплинарного подхода к индивидуальной диагностике и лечению» был положен в основу концепции XIII Cъезда онкологов и радиологов Украины.

В рамках секции «Современные принципы профилактики, диагностики и лечения опухолей грудной железы» о значении молекулярного профилирования в целом, а также при метастатическом раке груди в частности рассказал известный европейский ученый, медицинский директор центров онкологической помощи Maggies, профессор Имперского колледжа по изучению рака (г. Лондон, Великобритания) Роберт Леонард. По его словам, распространенный рак грудной железы (РГЖ), как и другие опухоли на поздних стадиях, требует выбора лечения с учетом молекулярных характеристик. В основе персонифицированного подхода к лечению рака лежит выявление ряда биомаркеров в опухоли конкретного пациента. Биомаркеры (онкомаркеры) представлены определенными белками, генами или ферментами, которые можно идентифицировать различными лабораторными методами и оценить их роль в онкологическом процессе.
Лаборатория Caris (США) провела масштабные исследования, в рамках которых осуществлено молекулярное профилирование свыше 85 000 солидных опухолей при более чем 150 различных типах опухолей на предмет выявления предиктивных биомаркеров, влияющих на течение онкологического заболевания и клинические результаты; кроме того, экспертами проанализировано более 120 тыс. научных публикаций. Результатом этих изысканий стала разработка инновационного молекулярного тестирования онкологических опухолей – ​Caris Molecular Intelligence.

Сегодняшнее понимание персонифицированного подхода выходит за рамки выявления конкретной мишени для таргетной терапии. Если говорить о Caris Molecular Intelligence, речь идет об определении целого ряда биомаркеров, позволяющих предсказать чувствительность опухоли к цитостатикам, прогнозировать эффективность тех или иных комбинаций лекарственных средств, охарактеризовать конкретную опухоль – ​а в итоге подобрать максимально эффективное лечение. В конечном итоге надлежащая идентификация биомаркеров коррелирует с ответом на терапию, временем до прогрессирования заболевания и общей выживаемостью пациентов.

Профессор Р. Леонард подчеркнул: чтобы добиться максимальной точности исследования, очень важен правильный выбор лабораторных технологий. Например, при определении активности в опухолевой клетке сигнального пути mTOR изучается процесс фосфорилирования мишени рапамицина млекопитающих (mTOR). По данным K.A. David и H. Juhl (2015), при иммуногистохимической (ИГХ) оценке нарушение протокола фиксации образца приводит к изменению профиля фосфорилирования mTOR экспрессии с отрицательного при фиксации через 5 или 10 мин до положительного при фиксации образца спустя 45 или 90 мин после проведения биопсии. Это подтверждает, что методы исследования, демонстрирующие эффективность in vitro в условиях научных лабораторий, необязательно будут результативными в рутинной клинической практике. Технологии, распространенные в экспериментальной онкологии, при использовании в диагностических целях способны давать искаженные результаты и не могут быть сертифицированы для применения в клинической практике.

Лаборатория Caris использует самые современные валидированные диагностические тесты, разработанные специально для применения в лабораторных условиях и отвечающие международным стандартам (CAP, CLIA, NYS, ISO15189:2012). Кроме того, в рутинной практике лаборатории Caris предпринимаются дополнительные шаги по контролю качества исследований, например, специфичность каждого из диаг­ностических антител подтверждается методом Western blotting.
Докладчик отметил, что качество исследования с использованием только антител варьирует в довольно широком диапазоне, поэтому многие из диагностических наборов были отклонены Caris. Так, без доказанной специфичности результаты ИГХ не могут быть валидными и не подлежат интерпретации. Наглядный тому пример – ​признание неактуальности метода ИГХ в определении предиктивного биомаркера ERCC1. Как показано L. Friboulet и соавт. (2013), ИГХ-анализ с использованием имеющихся в настоящее время антител к ERCC1 не позволяет обнаружить уникальную функциональную изоформу данного фермента. Поэтому полезность ИГХ‑тестирования при принятии терапевтического решения ограниченна. В то же время точное определение биомаркера ERCC1 эффективно в предсказании ответа опухоли на препараты платины. Как показало исследование с участием 1180 пациентов, проведенное в 2015 г. D. Spetzler и соавт., подтвержденное отсутствие ERCC1 при 23 типах опухолей является положительным предиктивным маркером: назначение препаратов платины в этом случае позволяет увеличить общую выживаемость больных. В этом исследовании ERCC1-статус определял принятие клинических решений в 53% случаев.
Тест Caris Molecular Intelligence предполагает тщательный анализ образца опухоли, полученного при биопсии или в ходе операции. Результаты тестирования позволяют подобрать конкретные препараты для химиотерапии, наиболее подходящие в каждом отдельно взятом клиническом случае. Выявление статуса опухоли относительно всех онкомаркеров, включенных в диагностическую панель, формирует в своей совокупности уникальный молекулярный профиль опухоли. Относительно используемой Caris панели биомаркеров профессор Р. Леонард отметил, что для 96% из них связь с чувствительностью к лекарственным препаратам имеет уровень доказательств 1 или 2.

Сегодняшнее понимание персонифицированного подхода выходит за рамки выявления конкретной мишени для таргетной терапии. Если говорить о Caris Molecular Intelligence, речь идет об определении целого ряда биомаркеров, позволяющих предсказать чувствительность опухоли к цитостатикам, прогнозировать эффективность тех или иных комбинаций лекарственных средств, охарактеризовать конкретную опухоль – ​а в итоге подобрать максимально эффективное лечение. В конечном итоге надлежащая идентификация биомаркеров коррелирует с ответом на терапию, временем до прогрессирования заболевания и общей выживаемостью пациентов.

В уже упомянутом регистрационном исследовании D. Spetzler и соавт. использование молекулярного профилирования Caris Molecular Intelligence и дальнейшее лечение с учетом полученных результатов обеспечили преимущество в общей выживаемости у 3000 пациентов (относительный риск 0,68; р=0,0001). При этом в группе пациентов, которым проводилось молекулярное профилирование, положительный результат был достигнут при меньшем среднем количестве использованных режимов терапии. Таким образом, Caris Molecular Intelligence – ​это возможность не только подобрать каждому онкологическому больному индивидуальную максимально эффективную схему химиотерапии, но и отказаться от неэффективного лечения, тем самым снижая расходы и уменьшая токсическую нагрузку на организм пациента.

В целом ряде испытаний платформа для молекулярного профилирования Caris Molecular Intelligence, позволяющая одновременно оценить обширную панель биомаркеров, оказывалась эффективнее в принятии клинического решения, чем только секвенирование ДНК, т.е. обеспечивала клинические преимущества гораздо большему количеству пациентов. Так, из 100 онкологических больных, которым проводилось молекулярное профилирование, 74 было назначено индивидуализированное лечение, от которого в конечном итоге получили преимущество 30 пациентов. В то же время только 18 из 100 пациентов в группе сравнения было назначено лечение, основанное на результатах секвенирования ДНК; в итоге клиническое преимущество получили только 5 больных.
Профессор Р. Леонард представил опыт Имперского колледжа по изучению рака, показывающий эффективность молекулярного профилирования в выборе персонифицированной терапии при разных опухолях. В общей сложности 47 пациентам было проведено молекулярное профилирование. В эту группу вошли больные РГЖ (n=11), раком яичника (n=21), колоректальным раком (n=3), опухолями неизвестной первичной локализации (n=5) и другими видами онкологических заболеваний (n=7). Молекулярный профиль опухоли определялся с целью выбора индивидуального лечения в каждом конкретном случае. Тест Caris Molecular Intelligence использовался докладчиком у больных с метастатическим HER2-позитивным РГЖ, ER-позитивным РГЖ, а также тройным негативным РГЖ. Благодаря проведению молекулярного профилирования в 8 случаях РГЖ из 11 удалось достичь ответа на лечение, еще в 2 случаях ответ на лечение пока не оценивался и в 1 случае ​не был достигнут. Докладчик отметил, что выбрать адекватные препараты для применения в 3‑й линии терапии метастатического РГЖ без результатов молекулярного профилирования очень сложно.

Анализ данных 149 пациентов с РГЖ, включенных в регистр лаборатории Caris, показывает: у пациенток с РГЖ, получивших персонифицированное лечение исходя из результатов теста Caris Molecular Intelligence, на 48% уменьшался риск смерти. В подгруппе пациенток высокого риска с тройным негативным РГЖ риск смерти после молекулярного профилирования и соответствующего лечения снижался на 80%.

Немаловажно, что молекулярное профилирование приобретает особое значение, если речь идет о страховой медицине. По словам докладчика, этот аспект пока не особенно актуален для Украины, но может стать реальностью в ближайшем будущем.

Завершая свое выступление, профессор Р. Леонард подчеркнул, что молекулярное профилирование опухоли – ​это «будущее, которое рядом». В Украине молекулярное профилирование стало доступным благодаря компании «Амакса Украина» («Амакса Фарма»). Максимально полная информация о биологических особенностях опухоли позволяет принять максимально эффективное и обоснованное решение о лечении в тех случаях, когда стандартные подходы к терапии исчерпаны. Решение о назначении терапии должен принимать врач совместно с пациентом, информируя больного обо всех возможных опциях, доступных именно в его случае. Современным онкологам необходимо грамотно использовать этот важный и эффективный инструмент в сочетании с современными медицинскими технологиями.